Гипертоническая энцефалопатия. Возможности применения Кавинтона

Артериальная гипертония (АГ) — наиболее частое заболевание сердечно-сосудистой системы, распространенность которого в России среди взрослого населения составляет почти 40%, при этом в старших возрастных группах она достигает 80%. Наиболее частыми органами-мишенями при АГ служат почки, сердце, головной мозг. Поражение головного мозга при АГ включает целый комплекс нарушений, таких как извитость сонных и позвоночных артерий, стеноз сонных артерий, увеличение толщины комплекса интима– медиа, дисфункция […]

ГЭ представляет собой медленно прогрессирующее поражение головного мозга, обусловленное хроническим нарушением кровоснабжения, связанным с длительно существующей неконтролируемой АГ. Присоединение атеросклероза сосудов мозга ухудшает его кровоснабжение и приводит к значительному усугублению тяжести болезни [2, 3].

Морфологический субстрат ГЭ характеризуется мелкоочаговыми и диффузными изменениями белого вещества мозга. При ГЭ обнаруживаются изменения артерий мозга на всем их протяжении по типу деструктивных процессов: плазмо- и геморрагии, а также некрозов с истончением стенки интрацеребральных сосудов. Все это создает предпосылки для развития микроаневризм и геморрагических инсультов. Происходят репаративные и адаптивные процессы, развивается гипертрофия мышечной оболочки экстрацеребральных сосудов с появлением «гипертонических стенозов» и последующей облитерацией просвета. Перекалибровка артерий приводит к редукции мозгового кровотока в корковых отделах, ишемии мозговой ткани и развитию ишемических инсультов [4]. Нарушаются структурно- функциональные свойства эритроцитов и тромбоцитов: ухудшается их способность к деформации, повышается гематокрит, увеличивается вязкость крови, что в свою очередь приводит к нарушению микроциркуляции. Патоморфологические, а также единичные клинические исследования венозной системы головного мозга при АГ свидетельствуют о выраженных нарушениях, вплоть до облитерации венозных синусов мозга. Возникают изменения сосудистой стенки с повышением ее проницаемости, перивентрикулярным отеком, вторичным сдавлением венул, замедлением венозного оттока [3, 5–7].

Некоторые авторы, кроме органического поражения экстра- и интракраниальных сосудов и структур головного мозга, выделяют еще один патогенетический вариант развития хронической формы недостаточности мозгового кровообращения. Этот так называемый стрессогенный вариант развития цереброваскулярной недостаточности опосредован главным образом истощением энергетического обмена и ухудшением мозгового кровообращения в результате перенапряжения церебральных систем на фоне длительного воздействия на них активирующих безусловно- и условно- рефлекторных стимулов [8, 9].

При неконтролируемой АГ происходит нарастание патологических очагов в белом веществе, нарушаются интеллектуально- мнестические функции и, в итоге, развивается сосудистая деменция.

Ведущую роль в формировании когнитивной недостаточности при сосудистых поражениях играет поражение глубинных отделов белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, что приводит к нарушению связи лобных долей и подкорковых структур (феномен разобщения). Основным патогенетическим фактором развития этого феномена является АГ, которая приводит к изменениям сосудистой стенки (липогиалиноз), преимущественно в сосудах микроциркуляторного русла. Вследствие этого развивается артериолосклероз, что обусловливает изменение физиологической реактивности сосудов. В таких условиях снижение артериального давления (АД) в результате сердечной недостаточности или вследствие неадекватной антигипертензивной терапии, а также при суточных колебаниях АД приводит к гипоперфузии глубинных структур головного мозга. Маркером хронической ишемии в них является разрежение перивентрикулярного или субкортикального белого вещества — лейкоареоз («свечение белого вещества»), которое визуализируется на Т2- взвешенных изображениях, полученных при магнитно-резонансной томографии головного мозга. Морфологически эти зоны представляют собой зону демиелинизации, глиоз и расширение периваскулярных пространств.

При хронической гипоперфузии мозга характерны низкое перфузионное давление, замедление церебрального кровотока, уменьшение содержания кислорода и глюкозы, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактатацидоз и гиперосмолярность [10, 11]. Появляющийся недостаток кислорода мозговая ткань пытается восполнить за счет усиления поглощения кислорода из крови. Деформируемость эритроцитов уменьшается, усиливается склонность к тромбозу. Гиперосмолярность и лактатацидоз приводят к дальнейшему уменьшению перфузии, развивается капиллярный стаз. Ниже определенного значения кровотока механизмы компенсации истощаются, энергетическое обеспечение головного мозга становится недостаточным, в результате чего развиваются вначале функциональные расстройства мозговой ткани, а затем наступает необратимое морфологическое поражение. Улучшение мозгового кровообращения, увеличение притока кислорода путем уменьшения гипоксии и оптимизации метаболизма уменьшает степень нарушения функций и содействует сохранению мозговой ткани.

По распространенности сосудистая деменция занимает второе место среди всех видов деменции (от 10 до 39% всех случаев) после болезни Альцгеймера. В России сосудистая деменция очень распространена. Это связано как с высокой частотой развития инсультов, так и с крайне низкой эффективностью лечения АГ и атеросклероза — основных заболеваний, приводящих к ее развитию. Кроме того, к развитию и нарастанию тяжести сосудистой деменции у пожилых больных с АГ приводит избыточное (как по степени, так и по темпам) снижение АД, в том числе ятрогенное, т.е. на фоне применения антигипертензивных препаратов [12].

«Подкорковая» (сосудистая) деменция характеризуется прежде всего увеличением времени, которое затрачивает больной на выполнение заданий, отмечаются снижение концентрации внимания, быстрая истощаемость, нарушение памяти (особенно на текущие события) эмоциональные и поведенческие расстройства. Снижение памяти — один из главных симптомов «подкорковых» деменций. Мнестические расстройства, как правило, выражены меньше, чем при деменции, развивающейся при болезни Альцгеймера. Нарушения памяти проявляются, главным образом, при обучении: затруднено запоминание слов, визуальной информации, приобретение новых двигательных навыков. Внешняя стимуляция в виде помощи при заучивании, установление смысловых связей при обработке информации, повторные предъявления материала увеличивают продуктивность запоминания [12, 13].

Для пациентов с сосудистой деменцией характерны замедление всех психических процессов, сужение круга интересов. На поздних стадиях могут развиваться нарушения абстрактного мышления и суждений. Как правило, не развиваются очаговые нарушения высших корковых функций (афазия, аграфия, алексия, апраксия, акалькулия).

Наряду с когнитивными расстройствами для большинства больных типичны наличие астенического фона, замедленность, ригидность психических процессов и их лабильность (слабодушие, насильственный плач). Клинической картине когнитивных нарушений при ГЭ присущи длительные периоды стабилизации, и поэтому степень ее выраженности нередко колеблется весьма значительно. При этом очень большое значение имеют колебания в состоянии регионального мозгового кровотока [14, 15].

Сложность патогенетического каскада ГЭ обусловливает необходимость особого подхода к терапии, который должен учитывать несколько направлений: адекватное лечение АГ; воздействие на факторы, усугубляющие течение ГЭ (гиперхолестеринемию, повышенную агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, сахарный диабет, мерцательную аритмию, курение, алкоголь и др.); улучшение кровоснабжения мозга; улучшение метаболизма нервных клеток, находящихся в условиях ишемии и гипоксии.

Следует подчеркнуть, что без эффективного постоянного контроля АГ две последние задачи трудно решаемы, даже при условии лечения вазоактивными препаратами, относящимися к средствам симптоматической терапии. Адекватная антигипертензивная терапия подразумевает следующее:

эффективный контроль АГ, включая «мягкую» форму. При этом необходимо добиваться уменьшения утреннего подъема АД, который происходит за 1 ч до пробуждения и сохраняется в течение 4–5 ч после него. Терапевтический эффект ранее принятых препаратов к этому времени ослабевает;

лечение должно быть постоянным, а не только в период ухудшения самочувствия;
при лечении не допускаются резкие перепады АД. Для этого целесообразно использовать антигипертензивные препараты (АГП) пролонгированного действия;
проводить борьбу с гипертоническими кризами: выяснить их причины, подобрать профилактическое лечение, адекватно их купировать для того, чтобы не допустить чрезмерного снижения АД.

Улучшение кровоснабжения жизненно важных органов у больных АГ — одна из важнейших задач лечения. В настоящее время имеются противоречивые данные о влиянии различных групп и отдельных АГП на мозговую гемодинамику. Реакция сосудов мозга на АГП зависит от их исходного состояния, которое у больных ГЭ варьирует в широком диапазоне. Например, сосуды мозга могут становиться ареактивными или реагировать на вазодилататорные препараты вазоконстрикцией (парадоксальная реакция) [16]. Короткие курсы лечения (2–4 нед), чрезмерный и быстро достигнутый гипотензивный эффект могут ухудшать мозговую гемодинамику, так как измененная ауторегуляция мозгового кровотока не может компенсировать уменьшение перфузии мозга в этих условиях.

Лечение ГЭ проводят препаратами, обладающими вазоактивными, нейропротективными и метаболическими свойствами. Чрезвычайно важно, что данная терапия направлена на коррекцию локальных патофизиологических звеньев — нарушений тонуса мозговых артерий и вен, метаболических процессов в мозге, реологических свойств крови и микроциркуляции [17–20]. Клинический эффект этих препаратов обычно достигается постепенно (в течение 3–4 нед), в связи с чем средняя длительность их применения составляет 2–3 мес. Рекомендуются повторные курсы лечения. Продолжительность курса лечения и выбор препарата определяются врачом индивидуально. Вследствие снижения тонуса мозговых вен и нарушений венозного оттока в клинической симптоматике ГЭ с успехом применяют венотоники. В связи с тем, что особую роль в клинической и морфологической картине играет свободнорадикальное окисление, используются препараты, которые дают нейрометаболические эффекты, улучшающие выживаемость нейронов в условиях хронической гипоксии. Некоторые из этих препаратов обладают антиоксидантными свойствами. Одним из наиболее известных, детально изученных лекарственных препаратов в этой области является этилаповинкаминат (Кавинтон, «Химический завод Гедеон Рихтер») [21].

В течение последних лет был проведен целый ряд исследований, посвященных оценке эффективности Кавинтона у больных как с острыми, так и с хроническими расстройствами кровообращения [22–26]. Она объясняется полимодальным механизмом действия препарата. Терапевтическое действие Кавинтона во многом связано с его способностью увеличивать мозговой кровоток и снабжение мозговой ткани кислородом.

Препарат препятствует поглощению вазодилататора аденозина эритроцитами и таким образом увеличивает его содержание в крови. Ингибируя фосфодиэстеразу, Кавинтон повышает концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в гладкой мускулатуре, причем по степени выраженности данного эффекта значительно превосходит все вазодилататоры [27–29].

Нормализующее действие Кавинтон оказывает на мозговые сосуды как с повышенным, так и с пониженным тонусом, препятствуя, в частности, неадекватным сосудистым реакциям. Препарат восстанавливает способность к ауторегуляции мозгового кровообращения, предотвращает развитие вазоконстрикторных изменений, обусловливающих феномен «no-reflow» в раннем постишемическом периоде, что имеет исключительное значение при лечении пациентов с ГЭ [30–32].

Сочетание выраженного снижения сопротивления артерий мозга и практически стабильного уровня системного АД позволяет расценивать вазодилатирующий эффект Кавинтона как избирательный в отношении мозговых артерий. У пациентов со стабильно повышенным системным АД применение Кавинтона сопровождается умеренным гипотензивным эффектом (АД снижается на 30/10–15 мм рт. ст.). В то же время внутривенное введение препарата у пациентов с исходно нормальным или даже низким АД сопровождается очень умеренным его повышением (не более чем на 20/10 мм рт. ст.). Кавинтон способен улучшать реологические свойства крови, восстанавливая оптимальный уровень микроциркуляции [33–35]. Данный эффект, в первую очередь, обусловлен появлением активности факторов, стимулирующих агрегацию тромбоцитов. Кроме того, важную роль в реализации антиагрегантного эффекта оказывает увеличение в плазме крови концентрации аденозина. Наряду с угнетением агрегации тромбоцитов Кавинтон положительным образом воздействует на функцию эритроцитов, достоверно повышая их способность к деформируемости, облегчая тем самым их прохождение через микроциркуляторное русло и активизируя способность к газообмену [36–38]. Установлена способность препарата улучшать энергообеспечение головного мозга в условиях ишемии за счет повышения утилизации глюкозы. Считается, что основным механизмом при этом является увеличение доставки глюкозы через гематоэнцефалический барьер. В недавно проведенных исследованиях подтверждается способность Кавинтона оказывать нейропротекторный эффект за счет уменьшения повреждающего действия аминацинергических нейротрансмиттеров, в первую очередь аспартата и глутамата. В настоящее время также доказан антиоксидантный эффект Кавинтона [39].

Учитывая, что в основе хронических форм цереброваскулярной патологии лежат атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы и снижение мозгового кровотока, представляется целесообразным применять оценку показателей церебральной гемодинамики для объективизации контроля эффективности применения Кавинтона. Его назначение способствует снижению сопротивления сосудов мозга, увеличению диаметра артериол и количества функционирующих капилляров, что было подтверждено методом конъюнктивальной биомикроскопии [40–42].

Экспериментальные исследования демонстрировали значительный нейропротективный эффект Кавинтона [43–47]. При моделировании острой ишемии, когда применялся Кавинтон, зона инфаркта уменьшалась на 25–50%. В условиях гипоксии и аноксии снижается содержание АТФ в клетках, вследствие чего нарушается Nа+/К+- насосная функция клеточных мембран, увеличивается количество внеклеточного К+ и внутриклеточного Na+. В деполяризации клеток большое значение имеют приток Na+, происходящий через зависимые от потенциала натриевые каналы, а также высвобождение возбуждающих аминокислот, нарушение зависимого от натрия обратного притока глутамата в клетки [48]. Активация зависимых от потенциала натриевых и кальциевых каналов играет решающую роль в остром и хроническом повреждении клеток [49–51].

В отличие от поражения клеток серого вещества при их чрезмерном возбуждении (эксайтоксический механизм), в аноксически- ишемическом поражении белого вещества основную роль играет другой механизм патологических изменений [52–54]. Белое вещество состоит в основном из миелиновых аксонов, астро-, олиго- и микроглии, а также сосудистых элементов, но не содержит синапсов, пре- и постсинаптических окончаний. Степень аноксического поражения белого вещества зависит в первую очередь от количества вне- и внутриклеточного Са2+ [55–57]. Усиленный приток Са2+ в миелиновые аксоны в результате увеличения количества внутриаксонального Са2+ приводит к тяжелому поражению аксонального цитоскелета [58–65]. Зависимые от потенциала кальциевые каналы и регулируемые возбуждающими аминокислотами кальциевые каналы не играют особой роли в нарастании притока Са2+ в миелиновые аксоны [63]. Для поддержания гомеостаза Са2+ в белом веществе отток Са2+ обеспечивается Nа+/Са2+- обменным трансмембранным белком, который в нормальных условиях производит замену внутриаксонального- внутриклеточного Са2+ на Na+, сохраняя низкий уровень внутриклеточного Са2+ [58, 59, 61, 64].

Снижение уровня АТФ при ишемии приводит к уменьшению трансмембранного потенциала. По зависимым от потенциала натриевым каналам, которые по этой причине остаются открытыми, приток Na+ происходит постоянно, внутриклеточная концентрация Na+ повышается, что еще в большей степени усиливает деполяризацию мембраны. При деполяризации мембраны обменный механизм Na+/Ca2+ начинает функционировать в обратном порядке, возросший объем внутриклеточного Na+ меняется на Са2+, что содействует притоку Са2+ и тем самым приводит к увеличению его концентрации [60]. Считается, что в аноксическом поражении белого вещества этот механизм играет решающую роль. Кавинтон в зависимости от дозы тормозит функционирование зависимых от потенциала натриевых каналов [63, 64], препятствуя притоку Na+, происходящему под воздействием деполяризации. Блокирование натриевых каналов в свете перечисленного может быть чрезвычайно важным компонентом нейропротективного эффекта Кавинтона. Исследователи констатировали, что Кавинтон препятствует притоку Са2+ в клетки через зависимые от потенциала и контролируемые глутаматными (NMDA-) рецепторами кальциевые каналы [29]. При ишемии мозга активизируются аутопротективные механизмы, которые, в отличие от действия возбуждающих аминокислот, дают ограниченный эффект, но они чрезвычайно важны. В том числе очень существенную роль играет аденозин. Если степень ишемии мозга достигает определенного уровня, количество аденозина в ишемической зоне во внеклеточном пространстве возрастает на порядки. Аденозин в сером веществе, связываясь с пресинаптическими аденозиновыми рецепторами нейронов, препятствует высвобождению возбуждающих аминокислот и как следствие — образованию NO — оксида азота, а стимулируя постсинаптический рецептор аденозина, уменьшает приток Са2+, опосредованный глутаматным рецептором [66].

Дисфункции клеток глии отводится все большая роль в исходе ишемии мозга, в патофизиологии и патоморфологии деменции как сосудистой, так и дегенеративной этиологии [67–69]. У животных индуцированная хроническая гипоперфузия вызывала в белом веществе вначале активацию микроглии, затем — астроглиоз, после чего развивалось поражение белого вещества [68]. Активированная микроглия вырабатывает нейротоксины: протеазы, NO, свободные радикалы кислорода, цитокины (α-ФНО, β1- интерферон). Цитокины, образующиеся в результате ишемии, нейродегенеративного процесса и активации микроглии, индуцируют пролиферацию астроцитов. Дифференцированные зрелые астроциты в норме существенно поддерживают внеклеточный ионный и нейротрансмиттерный гомеостаз. При ишемии астроциты утрачивают различия и активируются. Реактивные астроциты вырабатывают меньше факторов роста нервных клеток (NGF) и в меньшей степени способны поддерживать внеклеточный гомеостаз (как ионный, так и нейротрансмиттерный). Дисфункция астроглии способствует тому, что синаптическая стимуляция глутамата приводит к его токсическому уровню, вызывающему рост концентрации внутриклеточного Са2+ и апоптоз нейронов. Выработанные глиальными клетками свободные радикалы, образованные микроглией протеазы и снижение концентрации α-ФНО и NGF приводят к гибели клетки.

Аденозин регулирует степень дифференцировки астроглии, а также степень активации и пролиферации глии посредством контроля соотношения молекулярных сигналов, зависящих от Са2+ и от цАМФ [62]. Если концентрация аденозина низкая, то преобладает серия сигналов, зависящих от Са2+; если возрастает количество внеклеточного аденозина, то усиливаются сигналы, зависящие от цАМФ, в ущерб сигналам, зависящим от Са2+. При ишемии аденозин вырабатывается в большом количестве в результате быстрого распада АТФ и его содержание может возрасти даже в 100 раз. Под воздействием аденозина увеличивается количество внутриклеточного цАМФ, что стимулирует активированные глиальные клетки к дифференцировке и вследствие этого к уменьшению выработки свободных радикалов. Это способствует восстановлению нормальной ионной среды [10]. Исходя из этого прямое или опосредованное увеличение количества аденозина имеет нейропротективный эффект. Введение агонистов аденозина в тканевую культуру сопровождалось значительным снижением степени пролиферации микроглии и образованием макрофагов, а также существенным уменьшением выработки активированной микроглией свободных радикалов и цитокинов [62, 67].

Кавинтон препятствует поступлению аденозина в эритроциты и синаптосомы, тем самым проявляя эффект непрямого агониста аденозина [54, 68]. Исследования, проведенные на клеточной культуре, подтвердили, что в условиях гипоксии Кавинтон усиливает в значительной степени нейропротективный эффект аденозина [33]. Исходя из этого можно предположить, что клинически значимый нейропротективный эффект Кавинтона связан с его влиянием на метаболизм аденозина.

Кавинтон применяется в практической медицине с 1978 г., в первую очередь, для лечения острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности. Результаты клинических исследований показали, что применение этого препарата является эффективным средством лечения больных, страдающих острой и хронической дисфункцией мозга сосудистого генеза [13, 69, 70, 73]. Плацебоконтролируемые исследования позволили выявить достоверное улучшение когнитивных функций, речи и поведения, уменьшение апатии и двигательных расстройств. Курсовая терапия Кавинтоном улучшает общее клиническое состояние больных, их умственную и физическую работоспособность. Улучшение когнитивных функций при лечении Кавинтоном вызвано его корригирующим действием на различные звенья хронической гипоперфузии головного мозга. Кавинтон как в лабораторном эксперименте, так и в клинических исследованиях усиливает долговременную активацию. По данным экспериментальных исследований Кавинтон в слабой концентрации [10–7, 10–6 М] почти в 3 раза повышает длительную потенциацию (LTP) в гиппокампе [27]. Потенцирующее действие Кавинтона на LTP подтверждено также и в клинике: снизившееся при патологии среднего уха LTP восстановилось в результате 6- дневного приема Кавинтона [44].

Отмечено достоверное улучшение кратковременной памяти у здоровых добровольцев после приема внутрь Кавинтона в дозе 40 мг/сут [12, 67]. Кавинтон уменьшает или нормализует различные по происхождению расстройства обучения, а также снижение памяти, вследствие чего он относится к группе так называемых когнитивных усилителей (ноотропов) [21]. Рекомендуется назначение препарата для улучшения когнитивных функций, в первую очередь, в случае нарушений памяти у людей пожилого возраста.

ГЭ является неизбежным осложнением АГ (в отсутствие лечения) и тяжелым заболеванием, приводящим к различным неврологическим, психоэмоциональным и когнитивным нарушениям, вследствие чего больные теряют трудоспособность, социальную адаптацию, становятся зависимыми от окружающих. Своевременно начатое лечение АГ, основанное на современных принципах, может способствовать профилактике развития ГЭ или замедлять темп ее усугубления. Наибольшую пользу можно ожидать от лечения, способного корригировать патобиохимические и патофизиологические изменения, которые вызваны хронической гипоперфузией головного мозга. Кавинтон (этилаповинкаминат) действует на различные звенья патологического процесса при хронической гипоперфузии мозга различной этиологии. Это и объясняет клиническую его эффективность при ГЭ.

Статья, опубликованная в журнале «Терапевтический архив» (2008, № 12, с. 73–78), предоставлена представительством компании «Рихтер Гедеон» в Украине.

За дополнительной информацией обращайтесь в представительство компании «Рихтер Гедеон» в Украине по адресу:
01054, Киев, ул. Тургеневская, 17Б
Тел.: (044) 492–99–11, 492–99–19
Факс: (044) 492–99–10
E-mail: [email protected]
http://www.richter.com.ua

Ссылки

1. Суслина З.А., Танашян М.М. и др. Кавинтон в лечении больных с острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга. Фарматека 2004; 14: 99–104.
2. Ощепкова Е.В. Гипертоническая энцефалопатия: возможности профилактики. Справочник поликлин. врача 2003; 3: 1–4.
3. Карлов А.В. Применение препарата Кавинтон Форте у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Рус. мед. журн. 12(10): 626–628.
4. Backhauss С., Karkoutly С., Welsch M. et al. A mouse model of focal cerebral ischemia for screening neuroprotective drug effects. J. Pharmacol. Toxicol. Meth. 1992; 27: 27–32.
5. Balestreri R., Fontana L, Astengo F. A double-blind placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of vinpocetine in the treatment of patients with chronic vascular senile cerebral dysfunction. J. Am. Geriatr. Soc. 1987; 35: 425–430.
6. Bhardwaj A., Northington F.J., Koehler R.С. et al. Adenosine modulates N-methyl-D-aspartate stimulated hippocampal nitric oxide production in vivo. Stroke 1995; 26: 1627–1633.
7. Blaha L., Erzigkeit H., Adamczyk A. et al. Clinical evidence of the effectiveness of vinpocetine in the treatment of organic psychosyndrome. Hum. Psych. 1989; 4: 103–111.
8. Blaustein M.P., Goldman W.F., Fontana G. et al. Physiological roles of the sodium-calcium exchanger in nerve and muscle. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1991; 639: 254–274.
9. Bliss T.V., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 1993; 361: 31–39.
10. Brodie C., Blumberg P.M., Jacobson K.A. Activation of the A2a adenosine receptor inhibits nitric oxide production in glial cells. FEES Lett. 1998; 429: 139–142.
11. Choi D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: relationship to specific channel types and role in ischemic damage. Trends Neurosci. 1988; 11: 465–469.
12. Coleston D.M., Hindmarch I. Possible memory-enhancing properties of vinpocetine. Drug Dev. Res. 1988; 44: 191–193.
13. Csanda E., Harcos P., Bdcsy Zs. et al. Ten years of experience with Cavinton. Drug Dev. Res. 1988; 14: 185–187.
14. Ebi O. Open-labeled phase III clinical trials with vinpocetine in Japan. Ther. Hung. 1985; 33: 41–49.
15. Erdo S.L., Molndr P., Bence J.Z. et al. Vincamine and vincanol are potent blockers of voltage-gated Na+ channels. Eur. J. Pharmacol. 1996; 314: 69–73.
16. Erdo S.L., Cai N.S., Wolff J.R. et al. Vinpocetin protects against excitotoxic cell death in primary cultures of rat cerebral cortex. Eur. J. Pharmacol. 1990; 187: 551–553.
17. Fenzl E., Apecechea M., Schaltenbrand R. et al. Long-term study concerning tolerance and efficacy of vinpocetine in elderly patients suffering from a mild to moderate organic psychosyndrome. In: Senile Dementias: Early Detection. Szerk.: Bes A. et al.: John Libbey Eurotext; 1986. 580–585.
18. Fern R., Ransom B.R., Stys P.К. et al. Pharmacological protection of CNS white matter during anoxia: actions of phenytoin, carbamazepine and diazepam. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 256: 1549–1555.
19. Fredholm B.B., Lindgren E., Lindstrom N. et al. The effect of some drugs with purported antianoxic effects on veratridine-induced purine release from isolated rat hypothalamic synaptosomes. Acta Pharmacol. (Kbh.) 1983; 53: 236–244.
20. George A.E., de Leоn M.J., Kalnin A. et al. Leukoencephalopathy in normal and pathologic aging: 2. MRI of brain lucencies. A.J.N.R. 1986; 7: 567–570.
21. Groo D., Pdlosi E., Szporny L. Effect of vinpocetine in memory disturbances induced by different damaging agents. In: Pharmacology of cerebral ischemia. Szerk.: Krieglstein: J.J. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Hmbh. 1989.
22. Hachinski V.C., Potter P., Merskey H. Leuko-araiosis. Arch. Neurol. 1987; 44: 21–23.
23. Hagiwara M., Endo T., Hidaka H. Effects of vinpocetine on cyclic nucleotide metabolism in vascular smooth muscle. Biochem. Pharmacol. 1984; 33: 453–457.
24. Hayakawa M. Comparative efficacy of vinpocetine, pentoxifylline and nicergoline on red blood cell deformability. Arzneimittelforschung 1992; 42: 108–110.
25. Hayakawa M. Effect of vinpocetine on red blood cell deformability in stroke patients. Arzneimittelforschung 1992; 42: 425–427.
26. Hindmarch L., Fuchs H.H., Erzigkeit H. Efficacy and tolerance of vinpocetine in ambulant patients suffering from mild to moderate organic psychosyndromes. Int. Clin. Psych. 1991; 6: 31–43.
27. Ishihara K., Katsuki H., Sugimura M. et al. Idebenone and vinpocetine augment long-term potentiation in hippocampal slices in the guinea pig. Neuropharm. 1989; 28: 569–573.
28. Jong G.I., De Vos R.A., Steur E.N. et al. Cerebrovascular hypoperfusion: a risk factor for Alzheimer’s disease? Animal model and postmortem human studies. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997; 826: 56–74.
29. Kakihana M., Suno M., Shibota M. et al. Protective effects of vinpocetine on experimental brain ischemia. Folia Pharmacol. Jpn. 1982; 80: 225–229.
30. Kaneko S., Sugimura M., Inoue T. et al. Effects of several cerebroprotective drugs on NMDA channel function: evaluation using Xenopus oocytes and [3H]MK-801 binding. Eur. J. Pharmacol. 1991; 207: 119–128.
31. King G.A. Protective effects of vinpocetine and structurally related drugs on the lethal consequences of hypoxia in mice. Arch. Int. Pharmacodyn. 1987; 286: 299–307.
32. Kiss B., Kdr-pdti E. Vinpocetin hatasai, hatasmechanizmusa. Acta Pharm. Hung. 1996; 66: 213–224.
33. Kovdcs L.A. Cavinton hatas-mechanizniusarol. 1988; RGD: 37444/4.
34. Krieglstein J., Rischke R. Vinpocetine increases the neuroprotective effect of adenosine in vitro. Eur. J. Pharmacol. 1991; 205: 7–10.
35. Kuzuya F. Effects of vinpocetine on platelet aggregability and erythrocyte deformability. Geriatr. Med. 1982; 20: 151–156.
36. Lakics V., Sebestyen M.G., Erdo S.L. Vinpocetine is a highly potent neuroprotectant against veratridine-induced cell death in primary cultures of rat cerebral cortex. Neurosci. Lett. 1995; 185: 127–130.
37. Lauter H. «Psychologic des 20 Jahr-hunderts» Vol X., Psychiatric. Szerk.: Peters, U. H. Kindler 1980; 637–663.
38. Lebedeva N.V., Lobkova T.N., Ionova V.G. et al. Status of microcirculation and rheological properties of blood in patients with cerebral circulatory disorders. Klin. Med. (Mosk.) 1990; 68: 31–33.
39. Lechner H., Schmidt R. The management of chronic cerebral ischemia. In Advances in Neurology. Chopra J.S, Jagannathan K., Sawhney I.M. International Congress Series 883, Proceedings of the XIVth World Congress of Neurology, New Delhi, India, October 22–27, Excerpta Medica, Elsevier Science Publishers B.V. 1989; p. 145–172.
40. Leigh P.N., Meldrum B.S. Excitotoxicity in ALS. Neurol. 1996; 47 (Suppl. 4): S221–S227.
41. Lindgren S.H., Andersson T.L., Vinge E. et al. Effects of isozyme-selective phosphodiesterase inhibitors on rat aorta and human platelets: smooth muscle tone, platelet aggregation and cAMP levels. Act. Physiol. Scand. 1998; 140: 209–219.
42. Madison D.V., Malenka R.C., Nicoll R.A. Mechanisms underlying long-term potentiation of synaptic transmission. Ann. Rev. Neurosci. 1991; 14: 379–397.
43. Manconi E., Binaghi F., Pitzus F. A double-blind clinical trial of vinpocetine in the treatment of cerebral insufficiency of vascular and degenerative origin. Curr. Ther. Res. 1986; 40: 702–709.
44. Molnar P., Erdo S.L. Vinpocetine is as potent as phenytoin to block voltage-gated Na+ channels in rat cortical neurons. Eur. J. Pharmacol. 1995; 273: 303–306.
45. Molnar P., Gadl L., Horvdth С. The impairment of long-term potentiation in rats with medial septal lesion and its restoration by cognition enhancers. Neurobiol. 1994; 2: 255–266.
46. Miyazaki M. The effect of a cerebral vasodilator, vinpocetine, on cerebral vascular resistance evaluated by the Doppler ultrasonic technique in patients with cerebrovascular diseases. Angiol. 1995; 46: 53–58.
47. Nagy Z., Bonoczk P., Pdnczel G. et al. Cavinton review. Praxis 1996; 5: 1–6.
48. Nagy Z., Varga P., Kovdcs L. et al. Cavinton metaanalizis. Praxis 1998; 7: 63–68.
49. Ohta H., Nishikawa H., Kimura H. et al. Chronic cerebral hypoperfusion by permanent internal carotid ligation produces learning impairment without brain damage in rats. Neurosci. 1997; 79: 1039–1050.
50. Oldh A.V., Balla G., Balla J. et al. An in vitro study of the hydroxyl scavenger effect of Cavinton. Act. Pediatr. Hung 1990; 30: 309–316.
51. Osawa M., Maruyama S. Effects of TCV-3B (Vinpocetine) on blood viscosity in ischemic cerebrovascular diseases. Ther. Hung. 1985; 33: 7–12.
52. Otomo E., Atarashi J., Araki G. et al. Comparison of vinpocetine with ifenprodil tartarate and dihydroergotoxine mesylate treatment and results of long-term treatment with vinpocetine. Curr. Ther. Res. 1985; 37: 811–821.
53. Peruzza M., De Jacobis M. A. double-blind placebo controlled evaluation of the efficacy and safety of vinpocetine in the treatment of patients with chronic vascular or degenerative senile cerebral dysfunction. Adv. Ther. 1986; 3: 201–209.
54. Rosdy B., Baldzs M., Szporny L. Biochemical effects of ethylapovincaminate. Arzneim-Forsch. (Drug Res.) 1976; 26: 1923–1926.
55. Rudolphi К.A., Schubert P. Modulation of neuronal and glial cell function by adenosine and neuroprotection in vascular dementia. Behav. Brain. Res. 1997; 83: 123–128.
56. Russell R.W., Page N.G. Critical perfusion of brain and retina. Brain 1983; 106: 419–434.
57. Sauer D., Rischke R., Beck T. et al. Vinpocetine prevents ischemic cell damage in rat hippocampus. Life Sci. 1988; 43: 1733–1739.
58. Schmid-Schonbein H., Grebe R., Teitel P. et al. Restoration of microsieve filterability of human red cells after exposure to hyperosmolarity and lactacidosis: effect of vinpocetine. Drug. Dev. Res. 1988; 14: 205–211.
59. Sekhon L.H., Morgan M.K., Spence I. et al. Chronic cerebral hypoperfusion and impaired neuronal function in rats. Stroke 1994; 25: 1022–1027.
60. Sekhon L.H., Morgan M.K., Spence I. et al. Chronic cerebral hypoperfusion: pathological and behavioral consequences. Neurosurg. 1997; 40: 548–556.
61. Sekhon L.H., Spence I., Morgan M.К. et al. Chronic cerebral hypoperfusion inhibits calcium-induced long-term potentiation in rats. Stroke 1997; 28: 1043–1048.
62. Schubert P., Ogata T., Marchini C. et al. Protective mechanisms of adenosine in neurons and glial cells. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997; 825: 1–10.
63. Stys P.K., Ransom B.R., Waxman S.G. Effects of polyvalent cations and dihydropyridine calcium channel blockers on recovery of CNS white matter from anoxia. Neurosci. 1990; 115: 293–299.
64. Stys P.K., Ransom B.R., Waxman S.G. et al. Role of extracellular calcium in anoxic injury of mammalian central white matter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990; 87: 4212–4216.
65. Stys P.K., Waxman S.G., Ransom B.R. Na+-Ca2+ exchanger mediates Ca2+ influx during anoxia in mammalian central nervous system white matter. Ann. Neurol. 1991; 30: 375–380.
66. Stys P.K., Waxman S.G., Ransom B.R. Ionic mechanisms of anoxic injury in mammalian CNS white matter: role of Na+ channels and Na+-Ca+ exchanger. J. Neurosci. 1992; 12: 430–439.
67. Subhan Z., Hindmarch L. Psychopharmacological effects of vinpocetine in normal healthy volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1985; 28: 567–571.
68. Szakdll Sz., Boros L, Balkay L. et al. Cerebral effects of a single dose of intravenous vinpocetine in chronic stroke patients: a PET study. J. Neuroimaging 1998; 8: 197–204.
69. Szobor A., Klein M. Ethyl apovincaminate therapy in neurovascular diseases. Arzneim-Forsch. (Drug. Res.) 1976; 26: 1984–1989.
70. Tamaki N., Kusunoki T., Matsumoto S. Effect of vinpocetine on cerebral blood flow in patients with cerebrovascular disorders. Adv. Ther. 1985; 2: 53–59.
71. Tohgi H., Sasaki K., Chiba K. et al. Effect of vinpocetine on oxygen release of hemoglobin and erythrocyte organic polyphosphate concentrations in patients with vascular dementia of the Binswanger type. Arzneimittelforschung 1990; 40: 640–643.
72. Wakita H., Tomimoto H., Akiguchi L. et al. Glial activation and white matter changes in the rat brain induced by chronic cerebral hypoperfusion: an immunohistochemical study. Acta Neuropath. 1994; 87: 484–492.
73. Waxman S.G., Black A., Stys P.К. et al. Ultrastructural concomitants of anoxic injury and early post-anoxic recovery in rat optic nerve. Brain Res. 1992; 574: 105–119.