Нейроонкологія: від анатомії пухлини до молекулярної мішені

Вступ до блоку «Нейроонкологія»

Ще донедавна тактику лікування гліом визначала майже виключно гістологічна картина пухлини під мік­роскопом. Секція «Нейроонкологія» цьогорічного конгресу Європейської академії неврології (European Academy of Neurology — EAN), яку очолили професор Ріккардо Соффієтті (Riccardo Soffietti), Турин, Італія, та докторка Анна Луїза Ді Стефано (Anna Luisa Di Stefano), Ліворно, Італія, зафіксувала завершення цієї епохи. Сьогодні онконевролог оцінює пухлину крізь призму її молекулярного ландшафту та метаболічного мікрооточення. Секцію пронизали 2 наскрізні сюжети: мутація ізоцитратдегідрогенази (IDH) як водночас драйвер, мішень і біомаркер хвороби, а також контроль епілептичних нападів як сурогатний показник відповіді пухлини.

Молекула важливіша за мікроскоп

Історичний огляд професора Р. Соффієтті нагадав, чому нейроонкологія так довго залишалася на досить скромних позиціях. Рання променева терапія гліом низького ступеня подовжувала час до прогресування (p=0,02), але не впливала на загальну виживаність (p=0,49) і через 8–10 років спричиняла стійке когнітивне зниження [1]. Прорив зумовив протокол RTOG 9802: додавання хімієтерапії до опромінення підвищило 10-річну виживаність без прогресування з 21 до 51% і подвоїло медіану загальної виживаності — з 7,8 до 13,3 року (p=0,003) [2]. Але справжню революцію здійснила молекулярна класифікація. Якщо у 2007 р. гістологічний підхід розрізняв лише 11 видів гліальних пухлин, то класифікація Всесвітньої організації охорони здоров’я 2021 р. виділяє вже 37 нозологічних одиниць, а генетичний маркер має пріоритет над мікроскопіє­ю [3]. Найпоказовіша праця D.J. Brat: гліоми низького ступеня з диким типом IDH за перебігом майже не відрізняються від первинних гліобластом [4].

Одна мутація, два обличчя хвороби

Центральною фігурою секції став єдиний онкометаболіт. У здоровій клітині фермент IDH перетворює ізоцитрат на альфа-кетоглутарат; мутантна форма (mIDH) натомість накопичує 2-гідроксиглутарат (2-HG).

Саме ця молекула пояснює дві різні клінічні проблеми. З одного боку, 2-HG запускає онкогенез: гіперметилювання ДНК і гістонів, блок дозрівання клітин, активацію сигнального шляху PI3K/mTOR та формування імуносуп­ресивного мікрооточення. З іншого боку, як показав доктор Франческо Бруно (Francesco Bruno), за просторовою конфігурацією 2-HG є структурним аналогом глутамату. Секретуючись у міжклітинний простір, він активує NMDA-рецептори сусідніх нейронів і провокує епілептиформні розряди. Тому пухлиноасоційована епілепсія розвивається у 80–90% пацієнтів з IDH-мутантними гліомами, а стандартні протисудомні препарати часто безсилі проти метаболічного тиску 2-HG [10].

Ворасиденіб: коли контроль судом лікує пухлину

Це розуміння перетворило mIDH із прогностичного маркера на терапевтичну мішень. Ворасиденіб — перший пероральний інгібітор мутантної IDH1/2, що проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і знижує рівень 2-HG на 91–93%. У дослідженні III фази INDIGO (340 пацієнтів з гліо­мою grade 2 після хірургічного втручання) він збільшив медіану виживаності без прогресування з 11,1 до 27,7 міс та знизив ризик прогресування на 65% (HR=0,35) [5]. Водночас препарат знизив частоту нападів на 64%, а в підгрупі олігодендрогліом — на 86% [6]. Це ілюструє ключову тезу секції: контроль судом є не симптоматичною метою, а сурогатним маркером відповіді пухлини. Повна свобода від нападів у перші 6 міс виявилася незалежним предик­тором довшої виживаності (p=0,034) [7], а в італійській когорті VORA-MAP-01-ITA зниження плазмового 2-HG та припинення судом випереджали радіологічну відповідь на магнітно-резонансній томографії (МРТ). Іншими словами, ніч без нападу може повідомити про рег­рес пухлини раніше за томограф.

Зруйновані догми: «чистий» ліквор не виключає метастазів

Другий блок секції, представлений доктором Едоард­о Пронелло (Edoardo Pronello), зруйнував усталене клінічне кліше. 32-річна когорта Туринського університету (126 пацієнтів) довела, що негативна цитологія ліквору не виключає лептоменінгеальних метастазів: при підтвердженому на МРТ ураженні оболонок атипові клітини були відсутні у 84,6% хворих на гліобластому та 61,1% — на медулобластому [9]. Понад те, класифікація EANO-ESMO (2023), створена для метастазів системного раку, виявилася неспроможною прогнозувати виживаність при первинних пухлинах головного мозку (HR 0,98; p=0,964) [8]. Долю пацієнта визначають гістологічний тип, індекс Карновського та наявність системного лікування, а не наявність клітин у лікворі. Отже, детермінантним методом діагностики лептоменінгеального поширення є нейровізуалізація, а не сама лише люмбальна пункція.

Український контекст

Для вітчизняної спільноти ці висновки означають подвійний виклик. Бракує інфраструктури: немає національних онконеврологічних реєстрів, а доступ до молекулярного профілювання в регіонах обмежений, через що пацієнти з первинними гліомами нерідко помирають від дифузного лікворного поширення, яке посмертно розцінюють як «набряк головного мозку». Водночас ряд таргетних препаратів досі малодоступний через тривалу реєстрацію та високу вартість. Матеріали EAN 2026 окреслюють напрям руху: інтегрований діагноз, що поєднує точну хірургію, обов’язкове молекулярне профілювання та неінвазивний метаболічний моніторинг, здатний перетворити гліому з вироку на кероване хронічне захворювання.

Список використаної літератури

• 1. van den Bent M.J., Afra D., de Witte O. et al. (2005) Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet, 366(9490): 985–990. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67070-5.
• 2. Buckner J.C., Shaw E.G., Pugh S.L. et al. (2016) Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. New England Journal of Medicine, 374(14): 1344–1355. DOI: 10.1056/NEJMoa1500925.
• 3. Louis D.N., Perry A., Wesseling P. et al. (2021) The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro-Oncology, 23(8): 1231–1251. DOI: 10.1093/neuonc/noab106.
• 4. Cancer Genome Atlas Research Network; Brat D.J., Verhaak R.G. et al. (2015) Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. New England Journal of Medicine, 372(26): 2481–2498. DOI: 10.1056/NEJMoa1402121.
• 5. Mellinghoff I.K., van den Bent M.J., Blumenthal D.T. et al. (2023) Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. New England Journal of Medicine, 389(7): 589–601. DOI: 10.1056/NEJMoa2304194.
• 6. Cloughesy T.F., van den Bent M.J., Touat M. et al. (2025) Vorasidenib in IDH1-mutant or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO): secondary and exploratory endpoints from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology, 26(12): 1665–1675. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00472-3.
• 7. Bruno F., Pellerino A., Conti Nibali M. et al. (2024) Association of Clinical, Tumor, and Treatment Characteristics With Seizure Control in Patients With IDH1/2-Mutant Lower-Grade Glioma. Neurology, 102(10): e209352. DOI: 10.1212/WNL.0000000000209352.
• 8. Le Rhun E., Weller M., van den Bent M. et al. (2023) Leptomeningeal metastasis from solid tumours: EANO-ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open, 8(5): 101624. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101624.
• 9. Pronello E. (2026) Leptomeningeal metastases from primary brain tumors: Still a neglected complication. 12th Congress of the European Academy of Neurology, Geneva, Switzerland.
• 10. Bruno F. (2026) IDH-mutant gliomas treated with vorasidenib: Early seizure control correlates with [18F]-DOPA PET response and D-2-hydroxyglutarate plasma reduction. 12th Congress of the European Academy of Neurology, Geneva, Switzerland.