Тонкий ендометрій як бар’єр для імплантації та тригер акушерських ризиків: можливості локальної ензимотерапії в програмах допоміжних репродуктивних технологій

Вступ

Попри значний прогрес допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), включаючи культивування бластоцист, системи time-lapse та преімплантаційне генетичне тестування (PGT-A), ефективність лікування безпліддя значною мірою залежить від рецептивності ендометрія в період «вікна імплантації» [1]. Незважаючи на вдосконалення ембріологічних методик, імплантація залишається одним із найменш прогнозованих етапів репродукції людини, а оптимізація ендометріального мікрооточення — одним із ключових напрямів сучасної репродуктивної медицини [2–4].

Особливе місце серед маткових факторів безпліддя посідає синдром тонкого (гіпопластичного) ендометрія, який асоціюється зі зниженням частоти імплантації, клінічної вагітності та живонародження [1, 5]. Недостатня проліферація функціонального шару супроводжується порушенням рецептивності та десинхронізацією між розвитком ембріона і станом ендометрія [6, 7].

Сучасні дані дозволяють сформулювати три ключові положення щодо клінічного значення гіпоплазії ендомет­рія:

• діагностична верифікація. Найбільш поширеним ульт­развуковим критерієм є товщина ендометрія менше 7–8 мм у період імплантаційного вікна, хоча цей показник не є самостійним предиктором успіху [7–9];
• терапевтична рефрактерність. Формування тонкого ендометрія пов’язане з порушенням мікроциркуляції, хронічним запаленням і фіброзною трансформацією тканин, особливо після внутрішньоматкових втручань [10–12];
• комплексна оцінка. Прогностичне значення мають не лише товщина М-ехо, а й архітектоніка ендометрія та показники локальної гемодинаміки [6, 13].

Нині тонкий ендометрій розглядають не лише як фактор невдач імплантації, але й як предиктор несприятливого акушерського прогнозу. Порушення децидуалізації та плацентації асоціюються з підвищеним ризиком пре­еклампсії, затримки внутрішньоутробного розвитку плода, ранніх репродуктивних втрат і Placenta Accreta Spectrum [7, 11].

Найбільші труднощі становлять рефрактерні форми патології, зумовлені хронічним ендометритом, фіброзом або ушкодженням базального шару ендометрія, які характеризуються низькою ефективністю стандартної естрогенної терапії [11]. Це обґрунтовує пошук патогенетично спрямованих методів відновлення ендометрія. Одним із перспективних підходів є ензимотерапія комбінацією дістрепт-ферментів Н46А стрептокінази та стрептодорнази, спрямована на зменшення вираженості фіброзу, усунення запалення та покращення тканинної перфузії [14].

Мета огляду — узагальнити сучасні дані щодо патогенезу тонкого ендометрія, його впливу на репродуктивні та акушерські результати, а також обґрунтувати застосування локальної ензимотерапії у програмах преконцепційної підготовки перед ембріотрансфером.

Міжнародні консенсусні критерії діагностики тонкого ендометрія

Універсального визначення тонкого ендометрія не існує. Більшість професійних товариств рекомендують оцінювати не лише товщину, а й морфофункціональний стан ендометрія [9, 13]. Водночас великі когортні дослідження та метааналізи показали, що товщина ендометрія <7 мм у період імплантації асоціюється зі зниженням частоти клінічної вагітності та живонародження, тоді як показники >8 мм є найбільш сприятливими для реалізації репродуктивного потенціалу [7, 9].

Сучасна діагностика ґрунтується на комплексній оцінці товщини, ехоструктури та перфузії ендометрія. Методом 1-ї лінії залишається трансвагінальне ультразвукове дослідження (УЗД), яке дозволяє оцінити М-ехо, структуру слизової оболонки та її васкуляризацію [13]. Найбільш сприятливим маркером рецептивності вважається тришаровий (triple-line) патерн, що відображає адекватну проліферативну трансформацію ендометрія [6]. Втрата тришаровості, підвищення ехогенності та зменшення товщини функціонального шару пов’язані зі зниженням імплантаційного потенціалу.

Важливе прогностичне значення має кольорова та енергетична допплерометрія. Зниження підендометріального кровотоку, недостатнє проникнення судин у внутрішні шари ендометрія та підвищення індексів опору (RI, PI) розглядаються як ознаки ішемії, порушеного ангіо­генезу та фіброзного ремоделювання строми [12]. Тому сучасні рекомендації наголошують на комплексній оцінці морфологічних і гемодинамічних параметрів, хоча товщина М-ехо залишається найбільш вивченим клінічним маркером [7].

Результати FET-циклів свідчать про поступове зниження частоти клінічної вагітності та живонародження зі зменшенням товщини ендометрія (табл. 1). Лінійний тренд був статистично значущим для клінічної вагітності (р=0,02) та живонародження (р=0,009), але не для репродуктивних втрат (р=0,78).

Таблиця 1. Результати FET (бластоцисти 5–6 діб) залежно від товщини ендометрія

Для ухвалення рішення щодо перенесення ембріона оцінюють товщину ендометрія, його тришаровість, підендометріальну перфузію та судинні індекси [3, 6, 9, 12, 13]. Найбільш сприятливими вважаються показники 8–14 мм із чітким triple-line патерном та адекватною васкуляризацією, тоді як товщина <6 мм асоціюється з високим ризиком невдачі імплантації (табл. 2).

Таблиця 2. Ультразвукові критерії ендометрія та їх значення у ДРТ

Сучасний алгоритм діагностики

Діагностика тонкого ендометрія включає поетапне застосування методів візуалізації, гістероскопії та морфологічної верифікації [11, 13].

Першим етапом є експертне трансвагінальне УЗД з оцінкою товщини, структури ендометрія та маткового кровотоку. За наявності стійкого зменшення товщини або підозри на внутрішньоматкову патологію показана гістероскопія — золотий стандарт оцінки порожнини матки [10]. Метод дозволяє виявити й одночасно усунути синехії, поліпи, залишкові запальні зміни та інші структурні чинники, що порушують рецептивність.

Для морфологічного дослідження рекомендована пайпель-біопсія ендометрія, яка забезпечує достатній обсяг матеріалу за мінімальної травматизації тканин [13].

Патоморфологічна та імуногістохімічна оцінка

Морфологічне дослідження необхідне для виключення хронічного ендометриту, гіперпластичних процесів і передракових змін, що можуть імітувати рефрактерний тонкий ендометрій [11]. Особливе значення має диференціація доброякісної гіперплазії та ендометріальної інтраепітеліальної неоплазії, яка потребує іншої лікувальної тактики [15].

Імуногістохімічний аналіз дозволяє оцінити функціональний стан ендометрія за маркерами проліферації (Ki-67), апоптозу (p53, Bcl-2) та рецепторами естрогену (ER) і прогестерону (PR), що визначають чутливість до гормональної терапії та можливі механізми терапевтичної резистентності [3, 11].

Молекулярна оцінка рецептивності ендометрія

Сучасний підхід передбачає аналіз молекулярного профілю ендометрія. Традиційне гістологічне датування за Noyes характеризується обмеженою відтворюваністю та значною міжспостерігальною варіабельністю [16].

Транскриптомні платформи ERA (Endometrial Receptivity Analysis) та ER Map можуть бути використані для дослідження індивідуальних особливостей рецептивності ендометрія, однак їх клінічна користь щодо підвищення частоти живонародження залишається дискусійною. У пацієнток із тонким ендометрієм часто виявляють зміщення профілю до пре-рецептивного стану, що може пояснювати невдачі імплантації навіть при прийнятній морфологічній товщині ендометрія [17].

Сучасна діагностична стратегія базується на поєднанні ультразвукових, гемодинамічних, гістологічних, імуногістохімічних і молекулярних критеріїв. Такий підхід забезпечує комплексну оцінку структурної й функціональної готовності ендометрія до імплантації та відповідає принципам персоналізованої репродуктивної медицини [4].

Патологія глибокої плацентації та віддалені акушерські ризики при тонкому ендометрії

За сучасними даними, тонкий ендометрій є не лише фактором невдач імплантації, а й предиктором порушень плацентації та перебігу вагітності [7, 11]. Його недостатня товщина та функціональна неповноцінність негативно впливають на децидуалізацію, інвазію трофобласта й формування матково-плацентарного кровотоку.

Концепція «патології глибокої плацентації» передбачає, що якість ендометрія на етапі імплантації визначає ефективність ремоделювання спіральних артерій і подальший розвиток плаценти [18]. У нормі екстравільозний трофобласт інвазує decidua basalis і поверхневий міомет­рій, трансформуючи спіральні артерії в судини низького опору з високою ємністю, що забезпечує адекватну плацентарну перфузію [19, 20].

При тонкому / гіпопластичному ендометрії цей процес порушується: фіброз строми, гіповаскуляризація, хронічне запалення та дефіцит функціонального шару обмежу­ють інвазію трофобласта, що призводить до неповного ремоделювання спіральних артерій, підвищеного судинного опору та хронічної плацентарної гіпоперфузії [12, 20].

Додатково значуще стоншення ендометрія змінює локальний кисневий градієнт: наближення ембріона до базального судинного русла підвищує оксидативний стрес, активує апоптоз і порушує формування плацентарного комплексу [1]. Вади ранньої плацентації розглядаються як спільна патогенетична основа «великих акушерських синдромів» [18]. Когортні дослідження підтверджують підвищення частоти як ранніх втрат, так і пізніх акушерських ускладнень при вагітностях на тлі тонкого ендометрія [7, 20].

Основні акушерські та перинатальні наслідки тонкого ендометрія

Ранні репродуктивні втрати. Зменшення товщини ендометрія асоціюється зі зниженням частоти прогресуючої вагітності та підвищенням ризику мимовільного викидня після програм ДРТ (рис. 1). Найвищі показники втрат (до 26,7%) відзначають у пацієнток із рефрактерним тонким ендометрієм і внутрішньоматковими синехіями [7, 21].

Рисунок 1. Частота мимовільних викиднів на ранніх строках вагітності залежно від пікової товщини ендометрія в циклах ДРТ (адаптовано за даними Yuan et al., 2016 та Liu et al., 2018)

Прееклампсія та гестаційна гіпертензія. Неповне ремоделювання спіральних артерій призводить до плацентарної ішемії, надмірної продукції антиангіогенних факторів і системної ендотеліальної дисфункції — ключових ланок патогенезу прееклампсії [19, 20].

Затримка внутрішньоутробного розвитку плода (ЗВУР). Хронічна плацентарна недостатність і обмеження матково-плацентарного кровотоку зумовлюють дефіцит кисню та поживних речовин, що проявляється ЗВУР або народженням дітей малого гестаційного віку [7, 20].

Передчасні пологи та несприятливі перинатальні наслідки. Порушення функції плаценти асоціюється зі зростанням ризику передчасного розродження, низької маси тіла новонародженого та неонатальних ускладнень [20].

Тонкий ендометрій та ризик Placenta Accreta Spectrum

Особливий клінічний інтерес останніми роками викликає взаємозв’язок між тонким ендометрієм та патологічним прикріпленням плаценти. Placenta Accreta Spectrum (PAS) являє собою групу порушень, за яких ворсини хоріона аномально інвазують міометрій через відсутність або функціональну неспроможність децидуального шару [10, 22].

Дефіцит decidua basalis, що виникає внаслідок внутрішньоматкових втручань, хронічного ендометриту, фіброзу чи вираженої гіпоплазії ендометрія, створює умови для надмірної інвазії трофобласта [11]. Ризик PAS особливо зростає у пацієнток після програм ДРТ та за товщини ендометрія <7 мм на момент перенесення ембріона [22]. Узагальнену патогенетичну карту ключових акушерських ускладнень, що безпосередньо ініціюються субоптимальним станом та неповноцінною архітектонікою слизової оболонки матки на етапі плацентації, представлено в табл. 3 [3, 6, 9, 12, 13, 20, 22, 23].

Таблиця 3. Основні акушерські наслідки тонкого ендометрія

Тонкий ендометрій слід розглядати не лише як локальний фактор зниження частоти імплантації, але і як системний предиктор несприятливого акушерського прогнозу. Сучасна стратегія ведення пацієнток у програмах ДРТ повинна бути спрямована не тільки на досягнення мінімально прийнятної товщини ендометрія, а й на повноцінне відновлення його судинної, стромальної та децидуальної функції ще на етапі прегравідарної підготовки [4].

Етіологічні чинники та патогенез гіпоплазії ендометрія

Тонкий (гіпопластичний) ендометрій є мультифакторним синдромом, що виникає внаслідок порушення ендокринних, судинних, імунних і регенераторних механізмів. Незалежно від етіології, кінцевими наслідками є зниження проліферативного потенціалу, порушення ангіогенезу, розвиток стромального фіброзу та втрата рецептивності ендометрія, що негативно впливає на імплантацію та перебіг вагітності [12, 13].

Основними етіологічними групами є ендокринно-рецепторні порушення [1, 3, 17], хронічний ендометрит [11] та ятрогенні ушкодження ендометрія [10, 12, 13] (табл. 4).

Таблиця 4. Етіологія та патогенез тонкого ендометрія

Ендокринні та рецепторні механізми

Проліферація ендометрія є естрогензалежним процесом, який реалізується через рецептори ERα та ERβ. Абсолютна або відносна естрогенна недостатність порушує проліферацію клітин, ангіогенез і секреторну трансформацію ендометрія [13]. Найчастішими причинами є ановуляторні цикли, СПКЯ, гіперпролактинемія та передчасна недостатність яєчників [1, 3].

У частини пацієнток рівень естрадіолу залишається нормальним, проте відмічається рецепторна резистентність, пов’язана з тривалим застосуванням антиестрогенів або хронічним запаленням, що змінює експресію стероїдних рецепторів та внутрішньоклітинну сигналізацію [11, 13].

Важливим чинником є репродуктивне старіння. Після 35 років зменшується кількість і знижується функціональна активність ендометріальних стовбурових клітин, що супроводжується погіршенням регенерації, ангіогенезу та відповіді на гормональну стимуляцію [12, 24]. Їх активність залежить від циклічних гормональних змін: естрогени стимулюють проліферацію та відновлення функціонального шару, тоді як прогестерон забезпечує диференціацію клітин і формування рецептивного ендометрія [25].

Регенерація ендометрія є координованим процесом за участю стовбурових клітин, гормонів та імунних клітин. У проліферативній фазі відбувається відновлення функціо­нального шару після менструації, у секреторній — його структурно-функціональна трансформація. Паралельно здійснюються ремоделювання позаклітинного матриксу, неоваскуляризація та регуляція локальної імунної відповіді, необхідні для підтримання рецептивності (рис. 2) [24].

Рисунок 2. Динамічні зміни в тканині ендометрія протягом менструального циклу та її складових клітин

Примітки: ММП— матриксні металопротеїнази.

Хронічний ендометрит як причина порушення рецептивності

Хронічний ендометрит (ХЕ) розглядається як самостійний фактор порушення імплантації та повторних невдач ДРТ. Він характеризується персистуючою лімфоплазмоцитарною інфільтрацією строми, а його морфологічним маркером є CD138-позитивні плазматичні клітини [11].

Тривала продукція фактора некрозу пухлини (ФНП)-α, інтерлейкіну (IL)-1β та IL-6 пригнічує експресію фактора росту ендотелію судин (VEGF) та інших факторів росту, порушуючи ангіогенез і децидуалізацію [11, 13]. У результаті формується несприятливе мікрооточення для імплантації, а рецептивність ендометрія знижується навіть за достатньої його товщини.

Ятрогенні ушкодження та синдром Ашермана

Однією з провідних причин тяжкої гіпоплазії є механічне ушкодження базального шару ендометрія після кюретажів, інструментальних абортів, евакуації завмерлої вагітності чи гістероскопічних операцій. Руйнування базального шару, який містить клітини-попередники, порушує фізіологічну регенерацію та зумовлює формування внутрішньоматкових синехій і синдрому Ашермана [10].

Ця патологія асоціюється зі значним зниженням фертильності, повторними невдачами імплантації та високим ризиком акушерських ускладнень. Золотим стандартом діагностики та лікування внутрішньоматкових синехій залишається гістероскопія [10].

Стромальний фіброз як кінцева патогенетична ланка

Незалежно від причини, більшість патогенетичних механізмів сходяться до формування стромального фіб­розу — ключової ланки рефрактерного тонкого ендомет­рія. Фіброз характеризується накопиченням колагену та компонентів позаклітинного матриксу, що призводить до структурної перебудови тканини, втрати еластичності та функціональної активності. Одночасно виникають компресія мікросудин, локальна ішемія та хронічна гіпоксія [12].

Крім гемодинамічних порушень, фіброз обмежує проникнення гормонів, факторів росту та лікарських засобів до клітин-мішеней. Саме цим пояснюється низька ефективність високодозової естрогенної терапії у частини пацієнток із рефрактерним тонким ендометрієм навіть за збереженого рецепторного статусу [14].

Таким чином, сучасна модель патогенезу рефрактерного тонкого ендометрія репрезентує собою чітко детермінований каскад: первинне тригерне ушкодження (гормонального, запального або ятрогенного генезу) ініціює дисфункцію ангіогенезу та депресію регенераторного потенціалу. Кінцевою ланкою цього процесу є формування стромального фіброзу, тканинної гіпоксії та критична втрата рецептивності слизової оболонки. Ці локальні структурні зміни трансформуються в системний патогенетичний континуум, що через порушення децидуалізації та плацентації безпосередньо зумовлює розвиток великих акушерських синдромів (рис. 3). Розуміння центральної ролі фіброзної трансформації обґрунтовує патогенетичну доцільність застосування терапевтичних стратегій, спрямованих на ремоделювання позаклітинного матриксу, відновлення мікроциркуляторного русла та експансію регенераторного пулу клітин — попередників ендометрія.

Рисунок 3. Патогенетичний каскад формування судинної плацентарної дисфункції та великих акушерських синдромів, ініційований структурно-функціональною неповноцінністю ендометрія на етапі вікна імплантації*

Примітки: ЗВУР — затримка внутрішньоутробного розвитку плода; PAS — placenta accreta spectrum (спектр аномально інвазивної плацентації, включаючи placenta accreta, increta та percreta); PTB — preterm birth (передчасні пологи).

Терапевтичні стратегії та преконцепційна підготовка пацієнток із тонким ендометрієм

Лікування тонкого або гіпопластичного ендометрія у програмах ДРТ є складним через мультифакторний характер патології та відсутність універсального підходу. Сучасна стратегія передбачає усунення етіологічних чинників, відновлення морфофункціональних властивостей ендометрія, покращення мікроциркуляції та створення оптимальних умов для імплантації [13, 26]. Тактика визначається провідним патогенетичним механізмом: ендокринною дисфункцією, хронічним ендометритом, внутрішньоматковими синехіями або стромальним фіброзом.

Вплив протоколів підготовки ендометрія в циклах FET на акушерські ризики

Сучасна репродуктологія приділяє значну увагу вибору оптимального протоколу підготовки ендометрія перед перенесенням розморожених ембріонів (FET). Основними стратегіями є натуральний цикл (NC-FET), модифікований натуральний цикл (mNC-FET) та цикли замісної гормональної терапії (HRT-FET). Клінічний досвід показує, що навіть при субоптимальній товщині ендометрія цикли з жовтим тілом (натуральний та модифікований натуральний) можуть демонструвати кращі акушерські результати порівняно з HRT-FET. Відсутність жовтого тіла та його вазоактивних факторів (як-от релаксин) при штучній підготовці (HRT) корелює з вищою частотою судинних ускладнень вагітності та порушень плацентації.

Гормональна підготовка ендометрія: сучасні можливості та обмеження

Гормональна терапія залишається базовим компонентом преконцепційної підготовки та циклів перенесення кріоконсервованих ембріонів (FET). Її метою є відтворення проліферативної та секреторної фаз циклу з формуванням рецептивного ендометрія. На етапі проліферації застосовують препарати естрадіолу (естрадіолу валерат або трансдермальний 17β-естрадіол), які стимулюють проліферацію клітин, ангіогенез і збільшення товщини функціонального шару [13]. Після досягнення необхідних ультразвукових параметрів призначають прогестерон для децидуалізації та синхронізації розвитку ендометрія зі стадією ембріона, що визначає відкриття «вікна імплантації» [1, 17]. У пацієнток з ановуляторними порушеннями лікування доповнюють індукцією овуляції кломіфеном цитратом, летрозолом або гонадотропінами [4, 15]. Загальний алгоритм та ключові завдання терапії на кожному з етапів деталізовано в табл. 5 [1, 6, 15].

Таблиця 5. Основні напрями гормональної підготовки ендометрія

Лікування хронічного ендометриту як обов’язковий етап преконцепційної підготовки

Ефективність виключно гормональної терапії істотно знижується при хронічному ендометриті, синдромі Ашермана, вираженому фіброзі або ушкодженні базального шару, коли основною проблемою є не дефіцит гормонів, а втрата тканинної відповіді на них [10–12].

Лікування хронічного ендометриту

Хронічний ендометрит є одним із найважливіших модифікованих факторів ризику невдач імплантації та тонкого ендометрія [11]. Персистуюче запалення порушує ангіогенез, знижує експресію молекул рецептивності та сприяє прогресуванню фіброзу.

Сучасний алгоритм включає наступне:

1. Морфологічна та імуногістохімічна верифікація (CD138-позитивні плазматичні клітини).

2. Етіотропна антибактеріальна терапія.

3. Протизапальне та відновне лікування.

4. Контроль ефективності шляхом повторної біопсії та ультразвукового моніторингу [11, 13].

Ерадикація запалення асоціюється зі зростанням частоти імплантації та клінічної вагітності після екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) і зниженням ризику ранніх репродуктивних втрат [11]. Водночас слід зазначити, що попри численні асоціативні дослідження, доказова база щодо впливу лікування ХЕ на частоту живонародження залишається обмеженою.

Хірургічна корекція внутрішньоматкових синехій

При синдромі Ашермана або виражених синехіях необхідним є гістероскопічний адгезіолізис — золотий стандарт лікування внутрішньоматкових зрощень. Для профілактики рецидиву використовують внутрішньоматкові балони, антиадгезивні бар’єри та тривалу естрогенну підтримку, спрямовану на реепітелізацію ендометрія. Попри успішне втручання, ризик повторного утворення синехій залишається високим, що потребує тривалого спостереження [10].

Корекція мікроциркуляторних порушень та метаболічна підтримка

Оскільки хронічна ішемія та недостатній розвиток капілярної мережі є важливими компонентами патогенезу тонкого ендометрія, терапія часто спрямована на покращення тканинної перфузії. Для цього використовують препарати, що впливають на реологічні властивості крові (зокрема пентоксифілін), а також фізіотерапевтичні методи стимуляції локального кровотоку та ангіогенезу [12]. Допоміжну роль відіграють антиоксиданти, вітаміни D, Е, фолієва кислота та вітаміни групи В, потенційний ефект яких пов’язують зі зменшенням вираженості оксидативного стресу та підтримкою регенерації ендометрія [14, 19].

Регенеративна медицина

У випадках рефрактерного тонкого ендометрія перспективними є методи регенеративної медицини. Найбільш вивченим підходом є внутрішньоматкове введення аутологічної плазми крові, збагаченої тромбоцитами (PRP). Ефект PRP зумовлений вивільненням VEGF, тромбоцитарного фактора росту (PDGF), трансформуючого фактора росту (TGF)-β та інших факторів росту, які стимулюють ангіогенез, проліферацію клітин строми та регенерацію ендометрія [24, 26]. За даними досліджень, застосування PRP може збільшувати товщину ендометрія та покращувати репродуктивні результати у частини пацієнток [26]. Іншим перспективним напрямом є використання екзосом — позаклітинних везикул, здатних стимулювати ангіогенез, пригнічувати хронічне запалення та активувати репаративні процеси [27]. Проте більшість таких технологій поки знаходяться на стадії доклінічних або ранніх клінічних досліджень.

Клінічні обмеження та роль патогенетичної терапії

Попри різноманіття лікувальних підходів, жоден із них не гарантує відновлення рецептивності при вираженому фіброзі та структурному ремоделюванні строми. Центральною проблемою залишається фіброзний бар’єр, який порушує кровопостачання тканини, обмежує проникнення гормонів та пригнічує регенерацію [12]. Тому особливого значення набувають патогенетично орієнтовані стратегії, спрямовані на ремоделювання позаклітинного матриксу, зменшення вираженості фіброзу та відновлення мікроциркуляції. Саме ця концепція стала підґрунтям для впровадження локальної ферментотерапії як потенційного компонента комплексної преконцепційної підготовки пацієнток із рефрактерним тонким ендомет­рієм [14].

Ензимотерапія в комплексному лікуванні тонкого ендометрія: місце Дістрептази Дістрепт у відновленні структури та функції ендометрія

Тонкий ендометрій формується внаслідок поєднання хронічного запалення, фіброзу строми, порушень мікроциркуляції, тканинного ремоделювання та внутрішньоматкових синехій [10, 13]. Такі зміни обмежують проліферативну відповідь навіть за адекватної гормональної підтримки. Тому дедалі більшу увагу приділяють патогенетичним підходам, спрямованим на відновлення архітектоніки ендометрія, локальної перфузії та усунення наслідків хронічного запалення. Одним із них є локальна ензимотерапія комбінацією дістрепт-ферментів Н46А стрептокінази та стрептодорнази (Дістрептаза Дістрепт) [14, 28].

Стрептокіназа активує ендогенний фібриноліз через перетворення плазміногену на плазмін, що забезпечує лізис фібрину в тканинах та мікротромбах [14]. Це особливо важливо при тонкому ендометрії, де накопичення компонентів позаклітинного матриксу та мікросинехії асоціюються з іше­мією і зниженням ефективності гормональної стимуляції [12].

Стрептодорназа (дезоксирибонуклеаза) чинить протеолітичну, протизапальну дію шляхом деградації позаклітинної ДНК у вогнищах хронічного запалення, зумовлюючи елімінацію клітинного детриту, зменшення набряку та покращення регенерації тканин [14]. Це має особливе значення при хронічному ендометриті — одному з провідних чинників порушення рецептивності та невдач імплантації [11]. Поєднання дістрепт-ферментів Н46А стрептокінази та стрептодорнази забезпечує фібринолітичний, протеолітичний, протизапальний та антифібротичний ефекти, потенційно покращуючи васкуляризацію, тканинну архітектоніку та чутливість ендометрія до естрогенів (табл. 6) [28–30].

Таблиця 6. Механізми дії Дістрептази Дістрепт при тонкому ендометрії

Усунення запалення, покращення мікроциркуляції та зменшення фіброзу створюють умови для активації ангіогенезу через VEGF та інші фактори росту, сприяючи відновленню тришарової структури та оптимальної товщини ендометрія [6, 13].

На 20^th World Congress on Human Reproduction у 2025 р., за даними доповіді професора Л. Пхаладзе «Thin endometrium: therapeutic potential of enzyme therapy», патогенетичне ремоделювання ендометрія супроводжується такими ефектами [30]:

• зменшенням набряку строми та кількості CD138+ плазмоцитів [30, 31];
• відновленням експресії рецепторів до естрогенів і прогестерону після усунення фіброзних змін [32];
• стимуляцією ангіогенезу через активацію локального синтезу VEGF та покращення перфузії [6, 33, 34].

Попри те що більшість моделей регенерації описують клітинні технології, ключові напрями молекулярного відновлення залишаються універсальними: зниження фіброзу, пригнічення хронічного запалення, стимуляція ангіогенезу, проліферації та рецептивності ендометрія (рис. 4) [35].

Рисунок 4. Універсальні вектори патогенетичного ремоделювання, пригнічення фіброзу та відновлення рецептивності гіпопластичного ендометрія

Примітки: ТФР-β — трансформуючий фактор росту β; COL1A1 — ген α1-ланцюга колагену І типу; α-SMA — α-гладком’язовий актин; ОФРФ (bFGF) — основний фактор росту фібробластів; СЕФР — судинний ендотеліальний фактор росту; CD34 — кластер диференціювання 34; Ki-67 — маркер клітинної проліферації Ki-67; PCNA — ядерний антиген проліферуючих клітин; HOXA10 — гомеобоксний ген A10; LIF — фактор, що пригнічує лейкемію; CCL2 — хемокіновий ліганд 2; ФРГ — фактор росту гепатоцитів; БКЛ-2 — B-клітинна лімфома 2 (антиапоптичний білок); хомінг — адресна міграція (хомінг) клітин до тканини-мішені.

Особливий інтерес становить застосування Дістрептази Дістрепт у пацієнток із синдромом Ашермана, наслідками внутрішньоматкових втручань, хронічним ендометритом та рефрактерним тонким ендометрієм, коли ефективність стандартної гормональної терапії є недостатньою (табл. 7) [10, 11].

Таблиця 7. Клінічні сценарії застосування Дістрептази Дістрепт при тонкому ендометрії

У клінічній практиці Дістрептаза Дістрепт може використовуватися у складі комплексного лікування разом з естрогенною підтримкою, антибактеріальною терапією, PRP та іншими регенеративними методами [28, 29]. Конкретні тактичні варіанти поєднання ензимотерапії з базовими методами лікування наведено в табл. 8 [28, 29, 36].

Таблиця 8. Диференційовані схеми застосування Дістрептази Дістрепт при гіпопластичному ендометрії

Включення дістрепт-ферментів Н46А стрептокінази та стрептодорнази до комплексних схем лікування має патогенетичне обґрунтування, оскільки дозволяє одночасно впливати на фіброз, хронічне запалення, порушення перфузії та ремоделювання позаклітинного матриксу. Це створює передумови для відновлення проліферації, підвищення рецептивності ендометрія та покращення результатів імплантації у програмах ДРТ.

Клінічні випадки з практики

Клінічний випадок № 1. Комплексна регенеративна терапія рефрактерного тонкого ендометрія з використанням аутологічних мезенхімальних стовбурових клітин та локальної ензимотерапії

Пацієнтка М., вік 38 років. Звернулася зі скаргами на первинне безпліддя. З анамнезу відомо, що остання вагітність відбулася 15 років тому і завершилася фізіологічними пологами. У пацієнтки діагностовано передчасну недостатність яєчників (ПНЯ). Результати гормонального скринінгу продемонстрували критичне виснаження оваріального резерву: рівень антимюллерового гормону (АМГ) становив 0,09 нг/мл, рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) коливався в діапазоні 9–23 МО/л. Пацієнтка отримувала системну замісну гормональну терапію (ЗГТ).

Соматичний та хірургічний анамнез включав проведення гістероскопії 13 років тому з приводу гіперплазії ендометрія та відповідного курсу лікування. У 2023 р. перед запланованим циклом запліднення in vitro (ЗІВ) пацієнтці виконано повторну гістероскопію, під час якої верифіковано хронічний ендометрит (ХЕ). Після проведення комплексного протизапального лікування отримано негативний результат контрольного дослідження на ХЕ. У наступних циклах ЗГТ товщина ендометрія (М-ехо) досягала лише 8–9 мм. Дані УЗД органів малого таза на етапі первинного обстеження наведено на рис. 5.

Рисунок 5. Ехограма органів малого таза пацієнтки М., 38 років. На етапі первинного обстеження візуалізується асинхронний монотонний ендометрій на тлі передчасної недостатності яєчників та ХЕ в анамнезі

Попередні невдалі спроби підготовки ендометрія

З метою підготовки до проведення ембріотрансферу кріоконсервованого ембріона (Кріо-ЕТ) пацієнтці послідовно проведено 4 цикли ЗГТ із застосуванням трансдермальних форм естрадіолу в різних режимах. Незважаючи на ескалацію добової дози естрадіолу до максимальних значень (8–10 мг/добу), зафіксовано повну рефрактерність слизової оболонки матки до гормональної стимуляції. За даними ультразвукового моніторингу, товщина М-ехо не перевищувала 4,6 мм, а ехоструктура ендомет­рія залишалася асинхронною, монотонною та абсолютно не відповідала фазі менструального циклу, що свідчило про глибоке структурно-функціональне ушкодження тканинного мікрооточення слизової оболонки (рис. 6).

Рисунок 6. Трансвагінальне УЗД матки пацієнтки М. після 4 послідовних неефективних циклів ЗГТ (ескалація дози естрадіолу до 8–10 мг/добу): фіксується повна гормональна рефрактерність тканин, товщина М-ехо становить 0,46 см (4,6 мм)

Протокол регенеративної та інтегрованої терапії

Зважаючи на неефективність стандартних підходів, ухвалено рішення про проведення інноваційного циклу клітинної терапії з регенерації ендометрія з використанням аутологічних мезенхімальних стовбурових клітин (МСК) (рис. 7).

Рисунок 7. Клініко-фармакологічний протокол комплексної регенеративної терапії: схема поєднання локального ферментативного праймінгу (препарат Дістрептаза Дістрепт), десенситизації гіпофіза агоністами гнРГ, естрогенного гелевого праймінгу та внутрішньоматочного введення аутологічних МСК

Протокол лікування складався з таких етапів:

1. Забір та культивування біоматеріалу. На тлі проб­ного (моніторингового) циклу виконано біопсію та забір проби ендометрія. В умовах спеціалізованої генетичної лабораторії проведено селекцію, виділення та експансію аутологічних МСК. Перед процедурою клітинної регенерації виконано мікроскопічну верифікацію та підрахунок клітинного пулу, в результаті чого отримано життєздатну колонію клітин об’ємом 15–20×10⁶ (лабораторна мікрофотографія культури клітин перед введенням — рис. 8).

Рисунок 8. Лабораторна мікроскопічна картина (інвертована мікроскопія): культура виділених, селектованих та експансованих аутологічних МСК ендометрія пацієнтки на етапі підрахунку та верифікації клітинного пулу перед внутрішньоматковим трансфером (об’єм колонії 15–20×106)

2. Ферментативний та судинний праймінг (ензимотерапія). Для подолання стромального фіброзного бар’єра, розщеплення мікросинехій та підготовки рецепторного апарату одночасно з початком гормональної терапії (з 2-го дня менструального циклу) призначено комбінацію дістрепт-ферментів Н46А стрептокінази та стрептодорнази (препарат Дістрептаза Дістрепт). Схема передбачала ректальне введення по 1 супозиторію 2 рази на добу протягом перших 3 днів (фаза активного лізису та деполімеризації детриту) із подальшим переходом на підтримувальний режим — по 1 супозиторію 1 раз на добу протягом наступних 7–10 днів.

3. Гормональне супроводження. Попередньо, починаючи з 25-го дня попереднього менструального циклу, протягом 10–15 днів проводили десенситизацію гіпофіза шляхом введення агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (аГнРГ) у дозі 3,75 мг. З 2-го дня поточного менструального циклу розпочинали трансдермальний естрогенний праймінг із застосуванням натурального 17β-естрадіолу у формі гелю в монодозовому режимі в дозі 5,25 мг (загалом 6 доз).

Результати та моніторинг ефективності

Завдяки синергічному ефекту ферментотерапії (яка зруйнувала фіброзні накладення та покращила тканинну перфузію підендометріальної зони) та паракринній дії введених аутологічних МСК, подолано гормональну резистентність тканини. Контрольне УЗД на 12–17-й день циклу продемонструвало відновлення фізіологічної архітектоніки матки, формування чіткої тришарової структури та збільшення товщини М-ехо до цільових параметрів — 6,5–7,0 мм.

У червні 2024 р., після досягнення оптимальних морфофункціональних характеристик слизової оболонки, пацієнтці призначено секреторну трансформацію препаратами прогестерону (Р4 — 600 мг/добу) та успішно виконано ембріотрансфер одного розмороженого еуплоїдного ембріона (бластоцисти).

Перебіг вагітності та пологовий результат

У липні 2024 р. (через 14 днів після перенесення) біохімічний скринінг підтвердив наявність вагітності: рівень хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) становив 217 МО/мл.

Через 2 тиж після біохімічної верифікації пацієнтці проведено експертне УЗД, за результатами якого зафіксовано прогресуючу маткову вагітність малого терміну (рис. 9). У порожнині матки візуалізувалося одне плідне яйце розміром 13,0×14,0 мм, усередині якого чітко локувався один ембріон із куприково-тім’яним розміром (КТР) 4 мм та виразною, ритмічною серцевою діяльністю (ЧСС плода в нормі). Хоріон був розташований рівномірно, кільцевидно, товщиною 5 мм. Тонус міометрія залишався спокійним. Діагностовано прогресуючу вагітність терміном 5–6 тиж.

Рисунок 9. Контрольне експертне УЗД органів малого таза через 4 тиж після ембріотрансферу: візуалізується одне плідне яйце розміром 13,0×14,0 мм у порожнині матки, КТР ембріона — 4 мм, що відповідає 5–6 тиж прогресуючої маткової вагітності

Перебіг вагітності відбувався без суттєвих ускладнень. У 2025 р. вагітність завершилася успішним розродженням: пацієнтка народила живу, доношену, соматично здорову дівчинку шляхом планового кесаревого розтину.

Наведений клінічний випадок демонструє можливість успішного відновлення рецептивності ендометрія у пацієнтки з рефрактерним тонким ендометрієм за рахунок поєднання регенеративних технологій, гормональної підтримки та ензимотерапії Дістрептазою Дістрепт, що дозволило досягти клінічної вагітності та живонародження.

Клінічний випадок № 2. Хронічний ендометрит

Анамнез та первинне обстеження

Пацієнтка К., вік 32 роки. Звернулася до клініки зі скаргами на безпліддя. В анамнезі жінки зафіксовано 2 повторні невдалі імплантації (RIF) у програмах ДРТ після перенесення генетично протестованих еуплоїдних бластоцист (PGT-A).

Під час первинного моніторингу на 11-й день менструального циклу товщина ендометрія (М-ехо) була недостатньою і становила лише 6,2 мм, а сам патерн слизової оболонки візуалізувався як неоднорідний. Для з’ясування причин рефрактерності пацієнтці виконано офісну гістероскопію з біопсією ендометрія. За результатами імуногістохімічного дослідження верифіковано ХЕ — виявлено високу інфільтрацію плазматичними клітинами (понад 10 клітин CD138+ у полі зору).

Терапевтична тактика

Враховуючи запальний генез патології та незадовільний стан ендометрія, призначено комплексну терапію.

Етіотропне лікування. Курс антибактеріальної та протизапальної терапії для санації вогнища хронічного запалення.

Патогенетична ензимотерапія. Для усунення запалення, набряку, інфільтрації, лізису мікросинехій, покращення мікроциркуляції та подолання тканинного бар’єра призначено препарат Дістрептаза Дістрепт за ступінчастою схемою. Пацієнтка застосовувала препарат ректально: по 1 супозиторію 3 рази на добу протягом 3 днів, наступні 3 дні — по 1 супозиторію 2 рази на добу (фаза завершення ексудації та активного розщеплення фібрину), з наступним переходом на підтримувальний режим — по 1 супозиторію 1 раз на добу протягом 9 днів.

Результати лікування

Завдяки усуненню хронічного запального процесу та застосуванню ферментотерапії було відновлено чутливість рецепторного апарату матки. У наступному підготовчому кріоциклі (FET) на 13-й день менструального циклу товщина ендометрія досягла оптимальних 8,1 мм. Ультразвуковий моніторинг зафіксував чітку фізіологічну тришарову структуру слизової оболонки. Пацієнтці проведено успішний ембріотрансфер, який завершився настанням прогресуючої маткової вагітності.

Клінічний випадок № 3. Синдром Ашермана

Анамнез та первинне обстеження

Пацієнтка М., вік 29 років. Звернулася по медичну допомогу з приводу вторинного безпліддя. З анамнезу відомо про перенесений раніше артифіціальний кюретаж (вишкрібання) порожнини матки, який призвів до грубого механічного ушкодження базального шару слизової оболонки.

При УЗД в динаміці виявлено стійкий тонкий ендометрій — товщина М-ехо не перевищувала 4,8 мм. Під час проведення діагностичної гістероскопії відмічено ятрогенну патологію порожнини матки: візуалізувалися внутрішньоматочні синехії (зрощення) II ступеня за класифікацією ESGE, які анатомічно деформували порожнину та блокували нормальний ріст тканин.

Терапевтична тактика

Лікування пацієнтки потребувало поєднання хірургічного етапу та інтенсивної післяопераційної реабілітації.

Хірургічний етап. Проведено делікатне гістероскопічне розсічення внутрішньоматочних синехій для відновлення правильної анатомічної архітектоніки порожнини матки.

Протирецидивна та регенеративна терапія. З метою профілактики повторного утворення зрощень та для стимуляції регенерації в післяопераційний період призначено курс препарату Дістрептаза Дістрепт за ректальною схемою (по 1 супозиторію 3 рази на добу протягом 3 днів, наступні 3 дні — по 1 супозиторію 2 рази на добу, далі — по 1 супозиторію 1 раз на добу протягом 7 днів). Одночасно проводилася циклічна естроген-прогестеронова терапія для відновлення функціонального шару ендометрія.

Результати лікування

Експертний контроль через 2 міс після втручання показав відмінні результати: порожнина матки була повністю вільною, ознак рецидиву синехій не виявлено. Проведена терапія дозволила наростити товщину ендометрія до 7,4 мм із відновленням правильного тришарового патерну. У кріоциклі (FET) пацієнтці успішно виконали перенесення ембріона. Перебіг вагітності — без ускладнень, вона завершилася вчасними фізіологічними пологами.

Клінічний випадок № 4. Істинно гіпопластичний ендометрій

Анамнез та первинне обстеження

Пацієнтка Д., вік 35 років. Звернулася до репродуктолога зі скаргами на первинне безпліддя протягом 6 років. Соматичний та ендокринологічний анамнез не мав явної патології, проте в минулому у жінки було скасовано 3 послідовні цикли планування вагітності через абсолютну ідіопатичну рефрактерність слизової оболонки матки до екзогенних естрогенів. Незважаючи на стандартну гормональну підготовку, товщина ендометрія залишалася критичною і жодного разу не перевищила 5,5 мм, що унеможливлювало проведення ембріотрансферу.

Терапевтична тактика

Зважаючи на стійку форму гормональної резистентності, ухвалено рішення використати розширений прегравідарний протокол, спрямований на покращення судинної перфузії та активацію локальних факторів росту.

Ензиматичний праймінг. У менструальному циклі, що передував запланованому переносу ембріона (FET), пацієнтка пройшла підготовчий 12-денний курс ензимотерапії препаратом Дістрептаза Дістрепт за стандартною схемою (3 рази на добу протягом 3 днів, наступні 3 дні — по 1 супозиторію 2 рази на добу, потім 9 днів по 1 супозиторію на добу ректально) для деполімеризації прихованого стромального фіброзу.

Клітинна стимуляція. Безпосередньо у FET-циклі медикаментозну терапію було посилено локальним (внутрішньоматочним) введенням аутологічної збагаченої тромбоцитами плазми крові (PRP-терапія) для запуску процесів неоангіогенезу (росту нових судин) та поділу клітин.

Результати лікування

Комбінація ферментативної підготовки та автоплазмотерапії дозволила повністю подолати багаторічну тканинну рефрактерність. У день призначення прогестеронової підтримки товщина М-ехо вперше досягла безпечного та цільового значення — 7,2 мм, продемонструвавши чітку тришарову структуру слизової оболонки. Пацієнтці провели трансфер розмороженого ембріона, який завершився успішним виношуванням вагітності та народженням здорової дитини.

Відповіді на часті запитання клініцистів (FAQ)

1. Чи можна призначати Дістрептазу Дістрепт безпосередньо в циклі перенесення ембріонів (FET)?

— Оптимальним вікном є прегравідарний етап — менструальний цикл, який безпосередньо передує циклу ембріотрансферу [34]. Застосування безпосередньо в лікувальному кріоциклі можливе виключно в першій половині фолікулярної фази (до 8–10-го дня менструального циклу) та має бути повністю завершене до початку введення прогестерону [25].

2. Який шлях введення супозиторіїв є пріоритетним у репродуктології — вагінальний чи ректальний?

— Відповідно до офіційної інструкції, препарат Дістрептаза Дістрепт застосовується виключно ректально [36]. Ректальний шлях введення забезпечує високу системну та локальну біодоступність ферментів завдяки системі гемороїдальних судин, через які активні компоненти потрапляють безпосередньо в системний кровотік [14, 36].

3. Як диференціювати, чи допоможе ферментотерапія наростити ендометрій, чи пацієнтці показане сурогатне материнство при ультратонкому ендометрії?

— Ключовим критерієм є збереження архітектоніки та патерну «М-ехо» за даними ТВ-УЗД, а також наявність васкуляризації [6]. Якщо ендометрій зберігає тришаровість і реагує на підготовку (знижується RI), регенеративний потенціал збережено [8, 12]. Якщо ж діагностується тотальний глибокий фіброз із повною облітерацією порожнини матки (синдром Ашермана IV ступеня), консервативні методи є неефективними [10].

Висновки

Тонкий (гіпопластичний) ендометрій є мультифакторним станом, ключовими ланками патогенезу якого виступають стромальний фіброз, хронічне запалення, гіпоксія та порушення мікроциркуляції. Структурно-функціональна неповноцінність ендометрія асоціюється не лише зі зниженням частоти імплантації, але й із вадами плацентації та підвищеним ризиком акушерських ускладнень, зокрема прееклампсії, ЗВУР і Placenta Accreta Spectrum.

Сучасна преконцепційна підготовка пацієнток у програмах ДРТ має бути спрямована не лише на збільшення товщини ендометрія, а й на відновлення його структури, перфузії та рецептивності. У цьому контексті комплексна ензимотерапія (Дістрептаза Дістрепт) завдяки фібринолітичній, протеолітичній та протизапальній дії дістрепт-ферментів Н46А стрептокінази і стрептодорнази може розглядатися як патогенетично обґрунтований компонент лікування, спрямований на усунення запалення, зменшення вираженості фіброзу, покращення мікроциркуляції та підвищення ефективності репродуктивних програм.

*Ілюстрації створені за допомогою ШІ.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 10.06.2026
Прийнято до друку/Accepted: 12.06.2026