Проблема маси тіла в кардіопрофілактиці: оптимізація антитромбоцитарної терапії у пацієнтів із надмірною масою тіла | Український Медичний Часопис

Сучасна кардіопрофілактика потребує персоналізованого підходу, оскільки ефективність стандартних низьких доз ацетилсаліцилової кислоти (АСК) прогресуюче знижується у пацієнтів із масою тіла понад 70 кг, ожирінням та цукровим діабетом 2-го типу. Метою огляду є аналіз біофармацевтичних та патофізіологічних механізмів цього явища. Зниження антитромботичного захисту зумовлене збільшенням об’єму розподілу препарату, прискореним кліренсом, а також інтенсифікацією тромбоцитопоезу на тлі хронічного метаболічного запалення. Постійне надходження в кровотік ретикульованих тромбоцитів з інтактною циклооксигеназою (ЦОГ)-1 формує феномен «вислизання» тромбоцитів (platelet escape) між прийомами ліків. Ситуація суттєво погіршується при застосуванні кишковорозчинних форм АСК через їхню сповільнену та непередбачувану абсорбцію в кишечнику. Науково та клінічно обґрунтованим рішенням для подолання цього кінетичного дефіциту є перехід на невкриту АСК швидкого вивільнення з антацидним буфером гідроксиду магнію (Кардіомагніл). Всмоктування препарату безпосередньо у шлунку забезпечує досягнення пікової концентрації вже за 20–40 хв (проти 4–6 год у ентерик-форм), що дозволяє надійно заблокувати понад 98% ЦОГ-1 до моменту розведення речовини в тканинах і гарантує стабільний антиагрегантний захист у пацієнтів із надмірною масою тіла без додаткового ризику шлунково-кишкових ускладнень.

Вступ

Серцево-судинні захворювання залишаються провідною причиною смертності та інвалідизації у світі. Незважаючи на значний прогрес у лікуванні ішемічної хвороби серця, гострого коронарного синдрому та цереброваскулярних захворювань, атеротромботичні ускладнення й надалі визначають прогноз пацієнтів високого ризику. Ключовою ланкою розвитку інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та тромбозу стентів є активація тромбоцитів із подальшим тромбоутворенням, що обґрунтовує необхідність тривалої антитромбоцитарної терапії як основного методу вторинної профілактики серцево-судинних подій [1].

Протягом понад 50 років ацетилсаліцилова кислота (АСК) залишається базовим антитромбоцитарним препаратом. Її механізм дії полягає в незворотному ацетилюванні ЦОГ-1 тромбоцитів, що пригнічує синтез тромбоксану А₂ (TxA₂) — потужного стимулятора агрегації та вазоконстрикції. Оскільки тромбоцити не здатні синтезувати нові молекули ЦОГ-1, антиагрегантний ефект АСК зберігається протягом усього життєвого циклу клітини (7–10 діб) [2].

Разом із тим антитромбоцитарна відповідь на АСК є неоднорідною. У частини пацієнтів серцево-судинні події виникають попри належну прихильність до лікування. Сучасні дані свідчать, що так звана резистентність до АСК часто зумовлена не справжньою фармакологічною резистентністю, а недостатньою експозицією препарату, особливостями його абсорбції та метаболізму або підвищеною реактивністю тромбоцитів на тлі супутніх захворювань [1, 3].

Особливо актуальною ця проблема є в умовах зростання поширеності ожиріння та метаболічного синдрому (МС). Надмірна маса тіла асоціюється не лише з артеріальною гіпертензією, дисліпідемією та цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу, але й із формуванням протромботичного фенотипу. Адипозна тканина продукує прозапальні цитокіни та адипокіни: фактор некрозу пухлини (ФНП)-α, інтерлейкін (ІЛ)-6, лептин, які підтримують хронічне системне запалення, посилюють активацію тромбоцитів і прискорюють їхній обіг [4]. Додатково ЦД 2-го типу призводить до розвитку тромбоцитарної гіперреактивності через гіперглікемію, інсулінорезистентність, ендотеліальну дисфункцію та оксидативний стрес. Формуються функціонально активні ретикульовані тромбоцити, а також посилюється синтез ізопростанів та інших медіаторів, здатних активувати тромбоцити незалежно від ЦОГ-1-залежного шляху. У результаті стандартна антиагрегантна терапія може бути недостатньою для ефективного пригнічення тромбоутворення у пацієнтів із кардіометаболічною коморбідністю [4, 5].

Останні дослідження свідчать про вплив маси тіла на клінічну ефективність АСК. Аналіз індивідуальних даних понад 117 тис. пацієнтів, проведений P.M. Rothwell та співавторами, показав, що профілактичний ефект низьких доз АСК залежить від маси тіла: дози 75–100 мг є найбільш ефективними у пацієнтів із масою тіла до 70 кг, тоді як в осіб із більшою масою тіла антитромботичний ефект може знижуватися [6]. Можливими механізмами цього явища є збільшення об’єму розподілу препарату, прискорення його кліренсу, зміни активності ферментних систем та особливості лікарської форми. Особливий інтерес становлять кишковорозчинні (enteric-coated) форми АСК, які, попри кращу гастроінтестинальну переносимість, можуть забезпечувати повільнішу та менш передбачувану абсорбцію. У пацієнтів із надмірною масою тіла, ЦД 2-го типу та порушеннями моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ) це може призводити до неповного пригнічення синтезу TxA₂ і розвитку феномену тромбоцитарного «ескейпу» [3, 7, 8].

У зв’язку з цим сучасна концепція персоналізованої кардіопрофілактики передбачає врахування не лише показань до призначення АСК, а й індивідуальних особливостей пацієнта, зокрема маси тіла, метаболічного статусу та лікарської форми препарату. Оптимізація антитромбоцитарної терапії в осіб із надмірною масою тіла та кардіометаболічною коморбідністю може підвищити ефективність вторинної профілактики атеротромботичних ускладнень.

Мета роботи: аналіз сучасних даних щодо впливу надмірної маси тіла та кардіометаболічних порушень на фармакокінетику, фармакодинаміку і клінічну ефективність АСК, а також оцінка ролі різних лікарських форм препарату в оптимізації антитромбоцитарної терапії.

Біофармацевтичні та патофізіологічні механізми зниження ефективності АСК при надмірній масі тіла

Зростання поширеності ожиріння та МС є одним із ключових викликів сучасної кардіології. Надмірна маса тіла не лише підвищує ризик атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, але й впливає на ефективність їх медикаментозного лікування. Одним із найбільш показових прикладів є АСК, антитромбоцитарна дія якої значною мірою залежить від антропометричних характеристик пацієнта [6, 7].

Наявні дані свідчать, що зниження ефективності АСК при надмірній масі тіла має багатофакторний характер і зумовлене поєднанням фармакокінетичних, біофармацевтичних та патофізіологічних механізмів. Клінічно це проявляється неповним пригніченням синтезу TxA₂, збереженням високої реактивності тромбоцитів та підвищеним ризиком повторних атеротромботичних подій попри регулярний прийом препарату [7, 9].

Підґрунтям для перегляду традиційної концепції універсального режиму дозування АСК стали результати рандомізованих досліджень. Зокрема, у масштабному метааналізі P.M. Rothwell та співавторів переконливо доведено, що клінічна ефективність низьких доз препарату прогресуюче знижується у пацієнтів із масою тіла понад 70 кг [6]. Основні механізми, що зумовлюють зниження антитромбоцитарної ефективності АСК у пацієнтів із надмірною масою тіла, наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Основні механізми зниження ефективності АСК при надмірній масі тіла

Механізм	Основні зміни	Клінічний наслідок
Збільшення об’єму розподілу [6, 9]	Зростання об’єму циркулюючої крові та позаклітинної рідини	Зниження концентрації та експозиції АСК
Прискорений кліренс [9]	Ниркова гіперфільтрація та підвищений гідроліз АСК естеразами	Скорочення тривалості дії препарату
Кишковорозчинні форми АСК [7, 10]	Уповільнене та варіабельне вивільнення препарату	Непередбачувана абсорбція
Порушення моторики ШКТ [11, 12]	Гастропарез і сповільнення евакуації шлунка при ЦД 2-го типу	Додаткова затримка всмоктування
Пресистемний гідроліз [10]	Часткова деацетиляція АСК до потрапляння в кровотік	Зменшення кількості активного препарату
Прискорений тромбоцитарний обіг [4]	Стимуляція тромбопоезу прозапальними цитокінами	Поява нових неацетильованих тромбоцитів
Тромбоцитарний «ескейп» [3, 4]	Відновлення синтезу TxA₂ між прийомами препарату	Неповне пригнічення тромбоцитарної активності

Важливе значення має лікарська форма препарату. На відміну від невкритої АСК, яка всмоктується переважно протягом перших 20–60 хв після прийому, кишковорозчинні форми характеризуються значно довшим часом досягнення максимальної концентрації (до 4–6 год) [9, 10]. У пацієнтів із МС та ці особливості посилюються через порушення моторики ШКТ, що зумовлює значну міжіндивідуальну варіабельність фармакодинамічної відповіді [11, 12].

З патофізіологічної точки зору, описане вище системне запалення та викликаний ним прискорений тромбоцитопоез безпосередньо впливають на тривалість антиагрегантного ефекту. Оскільки АСК незворотно інгібує лише ті клітини, що циркулюють у судинному руслі в момент контакту з препаратом, швидка поява нової популяції тромбоцитів з інтактною ЦОГ-1 призводить до відновлення синтезу TxA₂ між прийомами доз та формування феномену «ескейпу» [3, 4].

Зниження ефективності АСК при надмірній масі тіла є результатом комплексної взаємодії фармакокінетичних змін, особливостей лікарської форми та патофізіологічних процесів, характерних для ожиріння і МС. Врахування цих механізмів є важливою передумовою персоналізації антитромбоцитарної терапії та підвищення ефективності вторинної профілактики атеротромботичних ускладнень.

Патофізіологія надмірної маси тіла: об’єм розподілу, кліренс та зниження експозиції АСК

Важливим чинником зниження ефективності АСК у пацієнтів із надмірною масою тіла є зміни фармакокінетики препарату, які впливають на його експозицію та ступінь пригнічення тромбоцитарної активності [6, 7]. Одним із провідних механізмів є збільшення об’єму розподілу (Vd). При ожирінні зростають об’єм циркулюючої крові, кількість позаклітинної рідини та серцевий викид, унаслідок чого стандартна доза АСК розподіляється в більшому фізіологічному просторі. Це супроводжується зниженням концентрації препарату в плазмі крові та може обмежувати повноту ацетилювання ЦОГ-1 у тромбоцитах [6]. Додатково зниженню експозиції АСК сприяє прискорений кліренс. У пацієнтів із надмірною масою тіла нерідко відзначаються ниркова гіперфільтрація та підвищена активність ферментних систем, відповідальних за гідроліз препарату. У результаті скорочується тривалість циркуляції активної форми АСК та зменшується ступінь інгібування тромбоцитарної ЦОГ-1 [6, 9]. Клінічний дефіцит експозиції АСК суттєво посилюється на тлі прискореного тромбоцитарного обігу (accelerated platelet turnover). За умов хронічного запалення в кровотік безперервно надходять молоді тромбоцити з інтактною функцією ЦОГ-1 та збереженою здатністю до синтезу TxA₂. У поєднанні зі збільшеним об’ємом розподілу та швидким кліренсом препарату це створює тривалі періоди незахищеності пацієнта між прийомами АСК [3, 4].

Найбільш несприятливою є комбінація збільшеного об’єму розподілу, прискореного кліренсу та зниженої біодоступності кишковорозчинних форм АСК. У таких умовах концентрація препарату може бути недостатньою для повного і тривалого пригнічення ЦОГ-1, що супроводжується збереженням залишкової реактивності тромбоцитів і підвищенням ризику атеротромботичних подій [7, 9].

Надмірна маса тіла асоціюється з комплексом фармакокінетичних і патофізіологічних змін, які знижують експозицію АСК та послаблюють її антитромбоцитарний ефект. Основними механізмами є збільшення об’єму розподілу, прискорений кліренс препарату та підвищений тромбоцитарний обіг, що створює передумови для недостатньої відповіді на стандартні дози АСК [3, 4, 6, 9].

Клінічні докази впливу маси тіла на ефективність АСК

Сучасні доказові дані свідчать, що антитромбоцитарна та профілактична ефективність АСК суттєво варіює залежно від антропометричних параметрів пацієнта, насамперед м’язової маси та зросту, що ставить під сумнів універсальність концепції фіксованої дози («one-size-fits-all»).

Найбільш переконливі докази цієї залежності отримані в метааналізі індивідуальних даних понад 117 тис. учасників рандомізованих клінічних досліджень [6]. Дослідники встановили, що стандартна превентивна доза АСК (75–100 мг/добу) забезпечує зниження ризику серцево-судинних подій на 25% лише у пацієнтів із масою тіла 50–69 кг (відношення ризиків (ВР) 0,75; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,65–0,85). У пацієнтів із масою тіла 70 кг і більше цей клінічний ефект практично зникає (ВР 0,95; 95% ДІ 0,86–1,04), а летальність при першій судинній події зростає на 33% (відношення шансів (ВШ) 1,33; 95% ДІ 1,08–1,64). Водночас прийом низьких доз АСК у осіб із масою тіла менше 50 кг асоціюється зі зростанням ризику смерті від усіх причин на 52% (ВР 1,52; 95% ДІ 1,04–2,21). Застосування вищих доз препарату (300–325 мг/добу і вище) демонструє протилежну залежність: профілактичний ефект відзначається переважно у пацієнтів із більшою масою тіла, тоді як у людей з низькою масою виникає ризик передозування та підвищується ймовірність раптової смерті. Подібна масозалежність характерна і для протипухлинного ефекту АСК, зокрема щодо зниження довгострокового ризику колоректального раку. Особливу увагу привертають результати досліджень у геронтологічній практиці. Прийом АСК особами віком від 70 років асоціювався зі зростанням ризику розвитку онкологічних захворювань на 20% (ВР 1,20; 95% ДІ 1,03–1,47). Найбільш уразливими виявилися пацієнти з масою тіла менше 70 кг, у яких ризик зростав на 31% (ВР 1,31; 95% ДІ 1,07–1,61), а також жінки, для яких підвищення ризику становило 44% (ВР 1,44; 95% ДІ 1,11–1,87). Водночас автори підкреслюють, що ці результати слід розглядати як підґрунтя для розробки персоналізованих підходів до терапії, а не як підставу для рутинного підвищення дози АСК у всіх пацієнтів із масою тіла понад 70 кг [6].

Фармакодинамічні аспекти та обмеження лікарських форм

У фармакодинамічному дослідженні A. Maree та співавторів (2005) у 44% пацієнтів середнього віку 63 роки, які отримували низькі дози кишковорозчинної АСК, виявлено неповну відповідь на терапію, що проявлялася збереженням активності тромбоцитарної ЦОГ-1 та підвищеним рівнем ТхВ₂ понад 2,2 нг/мл [13]. У цих пацієнтів залишкова агрегація тромбоцитів становила 21% порівняно із 3% у групі з адекватною відповіддю на лікування (p=0,004). Багатофакторний аналіз показав, що незалежними предикторами формування такої резистентності були маса тіла (p=0,025) та вік пацієнтів (p<0,001). Недостатня ефективність частіше відзначалася в осіб із надмірною масою тіла, ожирінням, молодшим віком та обтяженим кардіологічним анамнезом (p=0,038) [13].

Подальші дослідження підтвердили, що кишковорозчинні форми АСК характеризуються більшою міжіндивідуальною варіабельністю відповіді порівняно з невкритими формами, особливо у пацієнтів із ЦД 2-го типу, МС та ожирінням [3, 7, 13]. Важливі дані щодо цього отримані під час вторинного аналізу дослідження ADAPTABLE [14].

Результати дослідження ADAPTABLE

Порівняння клінічних наслідків застосування кишковорозчинних і невкритих форм АСК у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями не продемонструвало переваг кишковорозчинних форм ані щодо профілактики шлунково-кишкових кровотеч, ані щодо зниження частоти основних серцево-судинних подій (рис. 1) [14].

Рисунок 1. Кумулятивна частота первинних клінічних подій (смерть / інфаркт міокарда / ішемічний інсульт) залежно від форми вивільнення та режиму дозування АСК за даними дослідження ADAPTABLE

Примітки: АСК — ацетилсаліцилова кислота; ІМ — інфаркт міокарда; сВР (AHR) — скориговане відношення ризиків; ДІ — довірчий інтервал; p — показник статистичної значущості; міс (mo) — місяці від моменту рандомізації.

Дані дослідження ADAPTABLE підтверджують, що кишковорозчинна форма АСК не забезпечує додаткових переваг щодо безпеки. Водночас численні фармакодинамічні дослідження переконливо доводять, що у пацієнтів із кардіометаболічною коморбідністю та масою тіла понад 70 кг саме невкриті форми забезпечують більш передбачувану системну експозицію та стабільніше пригнічення ЦОГ-1. Результати ADAPTABLE свідчать про безпеку обох форм на популяційному рівні, але підкреслюють необхідність персоналізованого вибору лікарської форми для пацієнтів високого ризику із надмірною масою тіла [14].

Результати дослідження CURRENT-OASIS 7, наведені в огляді B. Clerici та M. Cattaneo (2023), свідчать, що підвищення дози АСК може частково компенсувати недостатню біодоступність препарату у пацієнтів із масою тіла понад 70 кг, що підтримує концепцію фармакокінетичної, зокрема масозалежної, варіабельності відповіді на терапію [7].

Аналіз результатів трьох великих досліджень первинної профілактики — ARRIVE, ASCEND та ASPREE (2018), представлений в оглядах D. Ardeshna та співавторів [4] і C. Patrono, B. Rocca [15], показав, що неоднозначні результати щодо ефективності АСК та підвищений ризик кровотеч можуть бути пов’язані з недостатнім урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтів, зокрема маси тіла, а також із використанням кишковорозчинних лікарських форм.

Сукупність сучасних клінічних даних свідчить, що ефективність АСК визначається складною взаємодією між дозою препарату, масою тіла пацієнта, особливостями лікарської форми та наявністю супутніх метаболічних порушень. Отримані результати підкреслюють доцільність подальшого розвитку персоналізованих підходів до призначення АСК та врахування індивідуальних характеристик пацієнта при виборі режиму терапії в сучасній кардіологічній практиці [6, 7].

Недостатнє пригнічення ТхA₂ та феномен тромбоцитарного «escape»

Класичний антиішемічний ефект АСК реалізується шляхом селективного незворотного ацетилювання залишку серину в положенні 529 (Ser529) активного центру ЦОГ-1. Це призводить до стеричного блокування доступу арахідонової кислоти та повної індукції блоку синтезу TxA₂ — ключового проагрегантного та вазоконстрикторного аутакоїду [2]. Зважаючи на ануклеарну структуру зрілих тромбоцитів та їхню нездатність до de novo протеїносинтезу, інгібування ЦОГ-1 має персистувальний характер і триває протягом усього життєвого циклу клітини (схематично процес представлено на рис. 2 [1]).

Рисунок 2. Механізм пригнічення АСК синтезу ТхА₂ у тромбоциті (адаптовано за Khan H., 2022)

Примітки: цФЛА₂ — цитозольна фосфоліпаза А₂; ПГG₂ — простагландин G₂; ПГH₂ — простагландин H₂.

З огляду на надмірний біосинтетичний потенціал тромбоцитарного каскаду арахідонової кислоти, досягнення адекватного кардіопротекторного ефекту потребує практично тотальної супресії ферменту. Згідно із сучасними фармакодинамічними критеріями, ефективна антитромбоцитарна терапія корелює із пригніченням >95–98% функціонально активних молекул ЦОГ-1 і відповідним критичним зниженням продукції TxA₂ [2, 13]. Навіть мінімальна резидуальна ферментативна активність здатна забезпечити генерацію субпорогових концентрацій тромбоксану, достатніх для активації відповідних рецепторів (TP-рецепторів), що призводить до підвищення залишкової реактивності тромбоцитів та зростання ризику гострих атеротромботичних подій.

Проте результати клініко-лабораторних досліджень свідчать, що у певної когорти пацієнтів, попри комплаєнтний та регулярний прийом стандартних доз АСК, цільовий рівень супресії TxA₂ не досягається. Об’єктивним біомаркером цього стану є верифікація підвищених концентрацій стабільного метаболіту тромбоксану TxB₂ у сироватці крові або сечі [3, 13].

Особливе патогенетичне значення має феномен тромбоцитарного «вислизання» (platelet escape), який дефініюється як прогресуюче відновлення системного біосинтезу TxA₂ в інтервалах між черговими прийомами препарату. Розвиток зазначеного феномену є мультифакторним процесом, зумовленим:

зниженням системної експозиції (AUC) АСК;
високою інтер- та інтраіндивідуальною варіабельністю її гастроінтестинальної абсорбції;
прискореним кліренсом препарату;
інтенсифікацією тромбоцитопоезу [3, 6, 7].

Ключовою ланкою в патогенезі platelet escape є пул ретикульованих тромбоцитів — юних без’ядерних клітин, які нещодавно деривували з мегакаріоцитів кісткового мозку. Ці клітини містять значну кількість залишкової мРНК та інтактну немодифіковану АСК ЦОГ-1. На тлі високого функціонального потенціалу ретикульовані тромбоцити здатні до експресії нових молекул ЦОГ-1 in vivo, що призводить до швидкого відновлення пулу неацетильованого ферменту в судинному руслі та відновлення продукції тромбоксану навіть за умов щоденного прийому терапевтичних доз АСК [4, 16]. Активація тромбоцитопоезу та зростання фракції ретикульованих тромбоцитів є коморбідноасоційованими станами, найбільш характерними для пацієнтів із вісцеральним ожирінням, МС та ЦД 2-го типу.

Сучасні фармакодинамічні моделі чітко демонструють, що незавершене пригнічення генерації сироваткового TxB₂ прямо корелює з високим рівнем індукованої агрегації тромбоцитів та є незалежним предиктором рецидивуючих серцево-судинних подій [13]. Фармацевтичний аналіз свідчить, що феномен platelet escape з вищою частотою реєструється при застосуванні кишковорозчинних форм АСК. Це підтверджує значущість біофармацевтичних властивостей препарату, зокрема уповільненої та нерівномірної кінетики вивільнення діючої речовини, що знижує пікову концентрацію (C_max) АСК у портальній системі [3, 7].

Необхідно диференціювати недостатню супресію TxA₂ від істинної фармакогенетичної резистентності до АСК. Згідно із сучасними науковими консенсусами, це явище розглядається не як втрата афінності чи чутливості активного центру ЦОГ-1 до процесу ацетилювання, а як наслідок суто кінетичних девіацій: недостатньої біодоступності препарату або прискореного оновлення тромбоцитарного пулу [3].

Неповний блок синтезу TxA₂ та феномен platelet escape є провідними фармакодинамічними маркерами варіабельності антитромбоцитарної відповіді. Зазначені механізми наразі розглядаються як фундаментальна патофізіологічна основа збереження високого атеротромботичного ризику у пацієнтів групи високого та дуже високого кардіоваскулярного ризику, незважаючи на проведення стандартної антиагрегантної терапії [3, 13].

Фармакологічний профіль невкритої АСК із захисним буфером як інструмент подолання кінетичного дефіциту

Для оптимізації антитромботичного ефекту у пацієнтів із масою тіла понад 70 кг та метаболічними порушеннями необхідна суттєва модифікація підходів до біофармацевтичної доставки АСК. Оскільки системна біодоступність кишковорозчинних форм обмежується особливостями транзиту та сповільненою абсорбцією, патофізіологічно обґрунтованим рішенням є застосування невкритої АСК швидкого вивільнення у поєднанні з локальним антацидним буфером (гідроксид магнію), як у препараті Кардіомагніл [7, 15].

На відміну від ентерик-форм, які реалізують відкладене вивільнення в тонкому кишечнику, комбінація швидкорозчинної АСК із гідроксидом магнію забезпечує початок вивільнення діючої речовини вже у шлунковому середовищі [7].

АСК є слабкою кислотою (pKa≈3,5). У кислому середовищі шлунка вона переважно знаходиться в неіонізованій формі, що сприяє швидкій ліпофільній дифузії через мембрани епітелію та надходженню в портальний кровотік [7].
Пікова концентрація досягається приблизно за 20–40 хв, тоді як для кишковорозчинних форм — за 4–6 год [10]. Такий фармакокінетичний профіль є критично важливим у пацієнтів із високою масою тіла, оскільки дозволяє швидко наситити пул циркулюючих тромбоцитів до істотного розведення у збільшеному об’ємі розподілу [1, 17].

Роль гідроксиду магнію: локальна гастропротекція

Історично перевага кишковорозчинних форм пояснювалася зниженням гастротоксичності, однак сучасні дані не підтверджують їх клінічної переваги щодо зниження ризику шлунково-кишкових кровотеч [7]. Зокрема, аналіз даних дослідження ADAPTABLE не виявив значущих відмінностей між ентерик- та звичайними формами АСК щодо частоти серйозних шлунково-кишкових ускладнень [14]. У цьому контексті комбінація швидкої АСК із гідроксидом магнію забезпечує поєднання швидкої абсорбції та локального захисту:

гідроксид магнію діє як невсмоктуваний антацид, тимчасово нейтралізуючи кислотність у зоні вивільнення препарату та знижуючи локальне подразнення слизової оболонки [18];
на відміну від інгібіторів протонної помпи, буферна дія є короткочасною і не змінює загальної швидкості пасивної дифузії АСК [7];
оскільки гідроксид магнію практично не всмоктується, він не викликає системних змін кислотної секреції та не формує феномену кислотного рикошету. Проте, згідно із сучасними клінічними настановами, для надійної гастропротекції при тривалому застосуванні антиагрегантів у пацієнтів із високим ризиком ускладнень показано призначення інгібіторів протонної помпи, оскільки локальні антациди не запобігають системному токсичному впливу АСК на слизову оболонку ШКТ [19].

Оцінка біофармацевтичних властивостей різних лікарських форм АСК демонструє чітку залежність між їхніми кінетичними параметрами та стабільністю антитромбоцитарного ефекту (табл. 2) [4, 9, 10, 20].

Таблиця 2. Порівняльний аналіз фармакокінетичних параметрів

Фармакокінетичний параметр	Кишковорозчинна АСК	Невкрита АСК + Mg(OH)₂	Клінічне значення
Місце всмоктування	Тонкий кишечник	Шлунок	Визначає швидкість початку ефекту
T_max	4–6 год	20–40 хв	Швидкий контроль тромбоцитів при метаболічному запаленні
Залежність від моторики	Висока	Низька	Стабільність при гастропарезі
Пресистемний гідроліз	Підвищений	Мінімальний	Більша частка активної дози досягає кровотоку
Стабільність при масі тіла >70 кг	Знижена	Висока	Менше «вислизання» антиагрегантного ефекту

Комбінація невкритої АСК швидкого вивільнення з гідроксидом магнію (Кардіомагніл) забезпечує більш передбачуваний фармакокінетичний профіль порівняно з кишковорозчинними формами, особливо у пацієнтів із підвищеною масою тіла та метаболічними порушеннями. Це досягається за рахунок швидкої шлункової абсорбції, мінімізації кінетичних втрат та локальної гастропротекції без порушення системної біодоступності [7, 14].

Особливості тромбоутворення при кардіометаболічній коморбідності та доказове обґрунтування вибору терапії

Застосування АСК у пацієнтів із кардіометаболічним синдромом, ожирінням та ЦД 2-го типу потребує підвищеної клінічної уваги. У цій популяції формуються не лише змінена фармакокінетика лікарських засобів, але й стійкий протромботичний фенотип, здатний знижувати ефективність стандартних режимів антиагрегантної терапії [1, 4, 5]. Формування протромботичного фенотипу при кардіометаболічній коморбідності безпосередньо пов’язане зі станом субклінічного запалення (low-grade inflammation).

Цей патофізіологічний каскад безпосередньо впливає на систему гемостазу через кілька механізмів:

Гіперактивація тромбоцитів. Окрім стимуляції тромбоцитопоезу, прозапальний пул медіаторів суттєво підвищує чутливість рецепторів клітин до інших індукторів агрегації — аденозиндифосфату, колагену та тромбіну, а це створює передумови для високої залишкової реактивності тромбоцитів [4].
Оксидативний стрес та ізопростани. Підвищене утворення активних форм кисню при ожирінні сприяє неферментативному перекисному окисненню ліпідів із утворенням ізопростанів, зокрема 8-ізо-PGF₂α [21]. Вони здатні безпосередньо активувати тромбоцити через простаноїдні рецептори, частково оминаючи класичний ЦОГ-1-залежний механізм, що формує феномен функціональної «аспіринорезистентності».

Поєднання абдомінального ожиріння та ЦД 2-го типу формує стійкий протромботичний стан, ключовою ланкою якого є прискорений тромбоцитарний обіг (high platelet turnover) [4]. За умов інсулінорезистентності, хронічної гіперглікемії та ендотеліальної дисфункції скорочується тривалість життя тромбоцитів, що стимулює кістковий мозок до продукції нових, більших і більш реактивних ретикульованих тромбоцитів [5].

Ці клітини характеризуються:

високою щільністю рецепторів активації;
збереженою активністю ЦОГ-1;
підвищеною здатністю до синтезу ТхA₂.

При застосуванні кишковорозчинних форм АСК, які забезпечують повільне та розтягнуте всмоктування, частина новоутворених тромбоцитів уникає інактивації. Це створює періодичне «вікно тромботичного ризику», особливо наприкінці інтервалу дозування, коли ефект АСК знижується [7, 22].

У пацієнтів із масою тіла понад 70 кг та порушеннями вуглеводного обміну доцільним є застосування форм АСК із максимально швидким і прогнозованим фармакодинамічним профілем [7]:

Подолання кінетичного дефіциту. Невкрита форма АСК забезпечує швидке надходження активної речовини в системний кровотік (20–40 хв), що дозволяє досягти одномоментного інгібування ЦОГ-1 у циркулюючих тромбоцитах, мінімізуючи вплив збільшеного об’єму розподілу [7, 10].
Стабільна супресія TxA₂. Дослідження показують, що невкриті форми АСК забезпечують пригнічення синтезу Тх на рівні понад 98%, що є критично важливим для пацієнтів із прискореним тромбоцитарним обігом [3, 5].
Локальний гастропротекторний ефект. Гідроксид магнію забезпечує місцеву антацидну дію без впливу на системну абсорбцію АСК, покращуючи переносимість терапії та підвищуючи прихильність до лікування [19]. При цьому загальна ефективність не знижується, що узгоджується з даними порівняння різних форм АСК у вторинній профілактиці [14].

Кардіометаболічна коморбідність формує комплексний протромботичний стан, що включає гіперактивність тромбоцитів, оксидативний стрес та прискорений тромбоцитарний обіг. У цих умовах клінічно більш доцільними є форми АСК із швидким і прогнозованим всмоктуванням, які дозволяють мінімізувати «вікно тромботичної вразливості» та забезпечити стабільну супресію TxA₂ [3, 4, 7].

Висновки

Еволюція уявлень про індивідуальну відповідь на антиагрегантну терапію суттєво змінила підходи до кардіопрофілактики, підкресливши обмеженість універсальних схем призначення АСК без урахування маси тіла та метаболічного статусу пацієнта. У осіб із масою тіла понад 70 кг, ожирінням та ЦД 2-го типу застосування кишковорозчинних форм асоціюється зі зниженням пікової концентрації та уповільненням абсорбції, що може послаблювати антитромботичний захист через феномен тромбоцитарного «вислизання». Раціональною альтернативою для цієї когорти пацієнтів є перехід на невкриті форми АСК швидкого вивільнення (зокрема Кардіомагніл). Всмоктування препарату безпосередньо у шлунку забезпечує швидке досягнення терапевтичної концентрації, стабільну супресію ЦОГ-1 та блокування синтезу ТхA₂, тоді як локальний антацидний ефект гідроксиду магнію покращує гастроінтестинальну переносимість. У сукупності це формує передбачуваний антиагрегантний профіль, що повністю відповідає сучасним принципам персоналізованої кардіоваскулярної профілактики.

UA-MAGN-PUB-062026-296

Список використаної літератури

1. Khan H., Kanny O., Syed M.H. et al. (2022) Aspirin Resistance in Vascular Disease: A Review Highlighting the Critical Need for Improved Point-of-Care Testing and Personalized Therapy. Int. J. Mol. Sci., 23(19): 11317. doi: 10.3390/ijms231911317.
2. Mason P.J., Jacobs A.K., Freedman J.E. (2005) Aspirin resistance and atherothrombotic disease. J. Am. Coll. Cardiol., 46(6): 986–93. doi: 10.1016/j.jacc.2004.08.070.
3. Grosser T., Fries S., Lawson J.A. et al. (2013) Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation, 127(3): 377–85. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.117283.
4. Ardeshna D., Khare S., Jagadish P.S. et al. (2019) The dilemma of aspirin resistance in obese patients. Ann. Transl. Med., 7(17): 404. doi: 10.21037/atm.2019.07.52.
5. Chen B., Li Z., Zhao J. et al. (2025) Factors associated with aspirin resistance in diabetic patients: A metabolic and inflammatory profile analysis. PLoS One, 20(9): e0332323. doi: 10.1371/journal.pone.0332323.
6. Rothwell P.M., Cook N.R., Gaziano J.M. et al. (2018) Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, 392(10145): 387–399. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31133-4.
7. Clerici B., Cattaneo M. (2023) Pharmacological Efficacy and Gastrointestinal Safety of Different Aspirin Formulations for Cardiovascular Prevention: A Narrative Review. Journal of Cardiovascular Development and Disease, 10(4): 137. doi: 10.3390/jcdd10040137.
8. Theken K., Grosser T. (2018) Weight-adjusted aspirin for cardiovascular prevention. The Lancet, 392: 361–362.
9. Koh J., Khwarg J., Yu K.S. et al. (2025) Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling of Enteric-Coated Aspirin Capsule and Tablet Formulations in Healthy Subjects. Drug Des. Devel. Ther., 19: 7853–7863. doi: 10.2147/DDDT.S533428.
10. Cong D., Qi W., Liu X. et al. (2023) Pharmacokinetic Study of Enteric-Coated Sustained-Release Aspirin Tablets in Healthy Chinese Participants. Drug Des. Devel. Ther., 17: 2421–2429. doi: 10.2147/DDDT.S409524.
11. Mojaverian P., Rocci M.L. Jr., Conner D.P. et al. (1987) Effect of food on the absorption of enteric-coated aspirin: correlation with gastric residence time. Clin. Pharmacol. Ther., 41(1): 11–7. doi: 10.1038/clpt.1987.3.
12. Bhatt D., Grosser T., Dong J. et al. (2017) Reply: Collapse of the Aspirin Empire: Is it Diabetic Gastroparesis or Cardioprotective Paresis?. JACC, 69(23): 2879. doi: 10.1016/j.jacc.2017.03.599.
13. Maree A., Curtin R., Dooley M. et al. (2005) Platelet Response to Low-Dose Enteric-Coated Aspirin in Patients With Stable Cardiovascular Disease. JACC, 46(7): 1258–1263. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.058.
14. Sleem A., Effron M.B., Stebbins A. et al. (2023) Effectiveness and Safety of Enteric-Coated vs Uncoated Aspirin in Patients With Cardiovascular Disease: A Secondary Analysis of the ADAPTABLE Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol., 8(11): 1061–1069. doi: 10.1001/jamacardio.2023.3364.
15. Patrono C., Rocca B. (2017) Type 2 Diabetes, Obesity, and Aspirin Responsiveness. J. Am. Coll. Cardiol., 69(6): 613–615. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.049.
16. Altman R., Luciardi H.L., Muntaner J. et al. (2004) The antithrombotic profile of aspirin. Aspirin resistance, or simply failure?. Thromb J., 2(1): 1. doi: 10.1186/1477-9560-2-1.
17. Capodanno D., Patel A., Dharmashankar K. et al. (2011) Pharmacodynamic effects of different aspirin dosing regimens in type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Circ. Cardiovasc. Interv., 4(2): 180–7. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.110.960187.
18. Salisbury B.H., Terrell J.M. (2026) Antacids. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
19. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M. et al. (2021) 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J., 42(34): 3227–3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484.
20. Cerit L., Duygu H. (2017) Collapse of the Aspirin Empire: Is it Diabetic Gastroparesis or Cardioprotective Paresis?. JACC, 69(23): 2878–2879. doi: 10.1016/j.jacc.2017.02.074.
21. Geraci G., Sorce A., Zanoli L. et al. (2025) Relationship Between 8-iso-prostaglandin-F2α and Predicted 10-Year Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients. Life, 15(3): 401. doi: 10.3390/life15030401.
22. Peace A., McCall M., Tedesco T. et al. (2010) The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients. J. Thromb. Haemost., 8(10): 2323–5. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03997.x.

Інформація про автора:

Звягіна Оксана Володимирівна — лікарка-кардіологиня, кандидатка медичних наук, доцентка кафедри клінічних дисциплін Дніпровського інституту медицини та громадського здоров’я, Вінниця, Україна. orcid.org/0000-0002-1840-8288. E-mail: [email protected]

Information about the author:

Zviahina Oksana V. — Cardiologist, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Clinical Disciplines, Dnipro Institute of Medicine and Public Health, Vinnytsia, Ukraine. orcid.org/0000-0002-1840-8288. E-mail: [email protected]

Надійшла до редакції/Received: 14.06.2026
Прийнято до друку/Accepted: 16.06.2026