Клініко-патогенетичне значення маркерів кишкової проникності та низькоінтенсивного запалення у хворих на симптоматичну неускладнену дивертикулярну хворобу на тлі ожиріння

Вступ

Дивертикулярна хвороба (ДХ) товстого кишечнику посідає одне з провідних місць у структурі гастроентерологічної патології, причому частота її виникнення та рецидивів неухильно зростає, зокрема серед пацієнтів із супутніми метаболічними розладами. Ожиріння є доведеним незалежним чинником ризику не лише формування дивертикулів, а й прогресування хвороби та розвитку її ускладнень [1]. Щоб запобігти погіршенню стану пацієнта та переходу захворювання у клінічно виражені форми, зокрема симптоматичну неускладнену дивертикулярну хворобу (СНДХ) або гострий дивертикуліт, необхідно своєчасно оцінити ступінь запального процесу, який часто має субклінічний перебіг. Хоча стандартні маркери запалення використовують у рутинній практиці, їхня чутливість до виявлення локального низькоінтенсивного запалення слизової оболонки на ранніх етапах залишається обмеженою [2].

Прогресування ДХ у пацієнтів із ожирінням патогенетично тісно пов’язане з хронічним низькоінтенсивним запаленням (low-grade inflammation), дисбіозом та порушенням бар’єрної функції кишечнику. Зміна проникності кишкової стінки супроводжується деградацією білків щільних контактів, що зумовлює транслокацію бактеріальних антигенів, стимуляцію імунної системи та посилення каскаду запалення. Надійним маркером синдрому підвищеної кишкової проникності слугує зонулін — білок, який безпосередньо модулює міжклітинні з’єднання. Водночас локальне запалення та вісцеральна гіперчутливість формують клінічну картину, що значною мірою збігається із симптоматикою синдрому подразненого кишечнику (СПК).

Для кількісної оцінки вираженості абдомінального больового синдрому, диспептичних явищ та загального впливу на якість життя таких пацієнтів доцільно використовувати валідовану шкалу Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System (IBS-SSS) [3]. Попри з’ясування окремих ланок патогенезу, прямий взаємозв’язок між рівнем зонуліну на момент госпіталізації, ступенем ожиріння та бальною оцінкою за опитувальником IBS-SSS у пацієнтів із дивертикулярною хворобою залишається маловивченим, що й зумовлює актуальність та практичну значущість цього дослідження для розроблення персоналізованих стратегій лікування.

Мета дослідження: оцінка впливу коморбідної патології на рівень низькоінтенсивного запалення у віддалений післягоспітальний період.

Об’єкт і методи дослідження

Загалом обстежено 60 осіб, яких залежно від соматичного стану та наявності супутньої патології розподілили на дві групи. У контрольну групу включили 10 практично здорових осіб, тоді як до основних груп увійшли 50 пацієнтів із верифікованим діагнозом СНДХ товстої кишки. Залежно від наявності метаболічних порушень цих хворих, своєю чергою, поділили на дві підгрупи: до 1-ї увійшли 25 пацієнтів із СНДХ та нормальною масою тіла, до 2-ї — 25 хворих на СНДХ із супутнім ожирінням.

Для оцінки інтенсивності субклінічного запалення та стану проникності кишкового бар’єра всім пацієнтам визначали рівень зонуліну. Одночасно з метою об’єктивізації клінічної симптоматики, вираженості абдомінального синдрому та диспептичних явищ проводили анкетування за валідованою шкалою-опитувальником IBS-SSS. Зазначений комплекс обстежень, що охоплював визначення вмісту зонуліну та оцінку за шкалою IBS-SSS, виконували у два етапи: первинно — на момент госпіталізації в клініку (до початку терапії) та повторно — через 75 днів, що дало змогу адекватно оцінити віддалені наслідки та ефективність реалізованих лікувальних стратегій.

Усіх учасників дослідження попередньо ознайомили з його метою, методологією та потенційними наслідками, після чого кожен із них добровільно підписав інформовану згоду на участь. Обстеження здійснювали з дотриманням етичних стандартів, зокрема вимог Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації щодо етичних принципів медичних досліджень за участю людини як об’єкта дослідження.

Статистичний аналіз та математичне опрацювання отриманих клініко-лабораторних результатів виконували за допомогою спеціалізованого програмного забезпечення MedCalc. Для оцінки внутрішньогрупової динаміки показників на тлі лікування, тобто порівняння результатів на момент госпіталізації та через 75 днів, використовували t-критерій Стьюдента для залежних вибірок, тоді як порівняльний аналіз показників між різними підгрупами пацієнтів і контрольною групою здійснювали за допомогою t-критерію Стьюдента для незалежних вибірок. Для визначення наявності, характеру та сили патогенетичного зв’язку між рівнем зонуліну та бальними показниками опитувальника IBS-SSS проводили кореляційний аналіз із розрахунком коефіцієнта параметричної кореляції Пірсона (r). Статистично значущими вважали результати за рівня помилки p<0,05.

Результати

Під час первинного обстеження на момент госпіталізації виявлено чіткі закономірності змін показників кишкової проникності та клінічної симптоматики залежно від наявності дивертикулярної хвороби й супутнього ожиріння. У контрольній групі практично здорових осіб рівень зонуліну в сироватці крові становив 22,4±3,1 нг/мл, а бальна оцінка абдомінального синдрому за опитувальником IBS-SSS знаходилася в межах фізіологічної норми і становила 35,2±8,5 бала.

Аналіз результатів у пацієнтів 1-ї основної групи із СНДХ без супутнього ожиріння продемонстрував статистично значуще підвищення рівня досліджуваних маркерів на момент звернення. Так, рівень зонуліну становив 75,8±8,4 нг/мл, а індекс IBS-SSS — 215,4±24,6 бала, що достовірно відрізнялося від контролю (p<0,01). Ще вираженішими були зміни у хворих 2-ї основної групи, із СНДХ та ожирінням, де середній рівень зонуліну досягав 94,5±10,2 нг/мл, а показник IBS-SSS становив 285,6±31,2 бала, що також достовірно перевищувало значення здорових осіб (p<0,01). Зважаючи на наведене, в обох клінічних групах на початку захворювання наявне активне низькоінтенсивне запалення та значно підвищена проникність кишкового бар’єра.

Під час оцінки віддалених наслідків лікування на 75-й день дослідження зафіксовано різну динаміку відновлення залежно від коморбідного фону. У пацієнтів із СНДХ без ожиріння реєстрували достовірне зниження рівня зонуліну до 25,1±4,2 нг/мл та балів за шкалою IBS-SSS до 45,8±12,3 бала порівняно з показниками на момент госпіталізації (p<0,01). Водночас їхні значення повністю досягли референтних меж і статистично не відрізнялися від показників контрольної групи (p>0,05). Така динаміка свідчить про стихання запального процесу, відновлення цілісності слизової оболонки та клінічне одужання пацієнтів.

Натомість у хворих на СНДХ із супутнім ожирінням на 75-й день відзначали іншу динаміку. Попри проведене лікування, показники зонуліну та індекс IBS-SSS хоч і продемонстрували достовірне зниження порівняно з даними на момент госпіталізації (до 48,3±6,1 нг/мл та 112,4±18,5 бала відповідно; p<0,01), залишалися помірно підвищеними і все ще статистично значуще перевищували рівень контрольної групи (p<0,01 для обох показників). Отже, у цій підгрупі зберігалися персистенція локального запалення та неповне відновлення кишкової проникності, що зумовлено системним прозапальним впливом надмірної жирової тканини.

З метою з’ясування патогенетичного взаємозв’язку між ступенем порушення кишкового бар’єра, що відображав рівень зонуліну, та вираженістю клінічних симптомів за шкалою IBS-SSS проведено кореляційний аналіз Пірсона, причому силу зв’язку (r) інтерпретували за загальноприйнятою шкалою, яку запропонували П. Шобер та співавтори (Schober P. et al., 2018). Кореляцію виявлено в усіх досліджуваних групах, проте її сила суттєво відрізнялася залежно від клінічного стану. Так, у контрольній групі здорових осіб між рівнем зонуліну та балами IBS-SSS реєстрували лише слабкий позитивний зв’язок (r=0,28, p>0,05), що є фізіологічно обґрунтованим за відсутності патології. У пацієнтів із СНДХ без ожиріння виявлено сильний прямий кореляційний зв’язок (r=0,74, p<0,01), який підтверджує роль підвищеної проникності у формуванні симптоматики ДХ. Найвираженішою кореляція була у групі хворих на СНДХ із коморбідним ожирінням, де між концентрацією зонуліну та клінічними проявами за шкалою IBS-SSS встановлено дуже сильний позитивний зв’язок (r=0,91, p<0,01). Отже, отримані результати підтверджують, що в умовах ожиріння деградація міжклітинних контактів чинить найвираженіший прямий вплив на тяжкість клінічного перебігу та резистентність симптоматики ДХ.

Обговорення

Отримані результати підтверджують концепцію щодо провідної ролі порушення проникності кишкового бар’єра та хронічного низькоінтенсивного запалення в патогенезі ДХ, а також демонструють суттєвий негативний вплив коморбідного ожиріння на процес одужання та тривалість персистенції клінічних симптомів.

Отримані нами дані щодо достовірного підвищення рівня зонуліну та балів за шкалою IBS-SSS у пацієнтів із СНДХ на момент госпіталізації повністю узгоджуються з виснов­ками масштабних оглядів, які виконали A. Tursi та співавтори [10] і G. Calini та співавтори [1]. Ці автори підтверджують, що в основі формування клінічної симптоматики, зокрема абдомінального болю, здуття та порушення моторики, при неускладненій ДХ лежить субклінічне запалення слизової оболонки. Значення метаболічного синдрому та ожиріння як самостійних тригерів прогресування дивертикулярної патології також підкреслено в останніх настановах Американської гастроентерологічної асоціації (American Gastroenterological Association — AGA), які опублікували A.F. Peery та співавтори [13], а також у їхньому звіті щодо глобального тягаря гастроентерологічних хвороб [4].

Підвищення рівня зонуліну як маркера дисфункції білків щільних контактів у нашій вибірці добре обґрунтоване у фундаментальних працях, які підготували I. Schoultz та Å.V. Keita [5], а також S.S. Ghosh та співавтори [12]. Дослідники доводять, що деградація міжклітинних з’єднань призводить до транслокації бактеріальних антигенів, зокрема ліпополісахаридів, які безпосередньо стимулюють імунну систему. Дані, отримані M. Camilleri та A. Vella [9], додатково підтверджують, що саме синдром підвищеної проникності (leaky gut) є одним із головних чинників вісцеральної гіперчутливості, яка клінічно проявляється високими балами за опитувальниками типу IBS-SSS.

На особливу увагу заслуговують результати, отримані на 75-й день після початку лікування. У пацієнтів із СНДХ без супутньої патології відзначали повну нормалізацію показників, тоді як у хворих із коморбідним ожирінням рівень зонуліну та індекс IBS-SSS залишалися достовірно вищими за норму. Цей феномен відкладеного, неповного відновлення зіставний з даними, які навів N. Stefan [7]: метаболічно активна вісцеральна жирова тканина безперервно продукує прозапальні цитокіни та адипокіни. Як зазначають N. Gasaly та співавтори [11], такий системний прозапальний фон гальмує регенерацію кишкового епітелію та підтримує дисфункцію кишкового бар’єра, перешкоджаючи повноцінному одужанню.

Водночас результати нашого кореляційного аналізу мають певні відмінності від окремих світових даних, що додає дослідженню наукової новизни. Ми виявили дуже сильний прямий зв’язок (r=0,91) між рівнем зонуліну та вираженістю симптоматики за IBS-SSS у групі пацієнтів з ожирінням. Однак у дослідженні, яке провели S. Mörkl та співавтори [6] і яке стосувалося проникності кишечнику виключно в контексті ожиріння, показано, що рівень зонуліну хоч і достовірно асоціюється з метаболічними змінами, проте демонструє лише помірну кореляцію із суб’єктивними гастроентерологічними скаргами. Крім того, C.J. Black та A.C. Ford [8] у глобальному дослідженні функціональних розладів зазначають, що індекс IBS-SSS значною мірою залежить від психосоматичного статусу пацієнта, рівня тривоги та депресії, а тому біологічні структурні маркери не завжди ідеально лінійно корелюють із балами опитувальника в загальній популяції.

Ці розбіжності не є критичними, а натомість указують на вузьку специфіку нашої когорти. Очевидно, що синергічна дія двох патогенних чинників — локального запалення при СНДХ та системного запалення при ожирінні — створює унікальні умови, за яких морфологічне ушкодження кишкового бар’єра настільки виражене, що прямо й знач­ною мірою детермінує тяжкість клінічних симптомів, нівелюючи вплив інших, зокрема психогенних, чинників.

Висновки

Проведене дослідження дало змогу досягти поставленої мети та оцінити вплив коморбідного ожиріння на динаміку низькоінтенсивного запалення й кишкової проникності у віддалений період через визначення сироваткового зонуліну та клінічного індексу IBS-SSS. Установлено, що обидва показники об’єктивно відображають вираженість ушкодження кишкового бар’єра та активність субклінічного запалення: на момент госпіталізації концентрація зонуліну зростала із 22,4 у групі контролю до 75,8 нг/мл за нормальної маси тіла та 94,5 нг/мл за супутнього ожиріння, а бальна оцінка IBS-SSS підвищувалася відповідно з 35,2 до 215,4 та 285,6 бала. Це підтверджує, що метаболічні порушення обтяжують вихідний стан хворих на СНДХ.

Зіставлення результатів первинного та повторного обстеження засвідчило принципову відмінність у відновленні залежно від коморбідного фону. За нормальної маси тіла показники через 75 днів поверталися до референтних меж (зонулін 25,1 нг/мл, IBS-SSS 45,8 бала) і не відрізнялися від таких групи контролю, тоді як за наявності ожиріння зберігалося достовірне перевищення норми (зонулін 48,3 нг/мл, IBS-SSS 112,4 бала). Кореляційний аналіз виявив посилення прямого зв’язку між зонуліном та клінічною симптоматикою в міру обтяження метаболічного статусу: від слабкого в контролі (r=0,28) до сильного за нормальної маси тіла (r=0,74) та дуже сильного за ожиріння (r=0,91).

Отже, ожиріння зумовлює персистенцію запалення та неповне відновлення проникності кишкової стінки, а стандартні терміни лікування не забезпечують повного відновлення гомеостазу в цій категорії хворих. Отримані дані обґрунтовують доцільність персоналізованих подовжених схем протизапальної та бар’єропротекторної терапії для пацієнтів із поєднанням симптоматичної неускладненої дивертикулярної хвороби та ожиріння.

Перспективи подальших досліджень полягають у вивченні ефективності таргетної бар’єропротекторної терапії, проведенні спостереження на більшій вибірці з тривалішим періодом контролю та оцінці предиктивної цінності зонуліну щодо ризику переходу захворювання в ускладнені форми.

Список використаної літератури