Комбинированная терапия артериальной гипертензии: оценка эффективности лечения и качества жизни

2 липня 2009
6636
Резюме

ЦЕЛЬ. Изучить влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) на суточный профиль артериального давления (АД) и параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной артериальной гипертензией (АГ). ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ. В исследование были включены40 больных (средний возраст 53,2±4,9 года) с АГ 1-й и 2-й степени и давностью заболевания 8,5±2,3 года. Длительность терапии составила 6 мес. Титрование и повышение дозы проводили при необходимости на 2-й и 4-й неделе исследования до достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.). Выполняли суточное мониторирование АД, эхокардиографию с расчетом массы миокарда и определением диастолической функции ЛЖ, оценивали качество жизни. РЕЗУЛЬТАТЫ. Показано, что у больных с АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Длительный прием данной комбинации приводил к снижению индекса массы и относительной толщины миокарда ЛЖ на 14,1% (р<0,01) и 8,5% (р<0,05) соответственно. Показатель диастолического кровенаполнения (Е/А) увеличился на 29,5% (р<0,001) на фоне лечения. Наблюдали достоверное улучшение показателей физического самочувствия, работоспособности, психологических способностей и степени выраженности негативного психологического самочувствия, а также способности к социальным контактам больных со стабильной АГ. Ни в одном случае не потребовалось отмены препарата из-за побочных эффектов. ВЫВОДЫ. Полученные данные свидетельствуют о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции, улучшению качества жизни наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости.

Введение

Широкая распространенность артериальной гипертензии (АГ) и высокий риск ее осложнений делает данное заболевание одним из актуальных проблем здравоохранения во всем мире (Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.), 2005; Lenfant C., 2005). В исследовании HOT (Hansson L. et al., 1998) определили так называемый целевой уровень артериального давления (АД), то есть такие значения АД, при которых риск развития сердечно-сосудистых осложнений сведен к минимуму. Позднее результаты этих исследований были положены в основу европейских и отечественных рекомендаций по лечению АГ (табл. 1).

Таблица 1

Цель лечения больных с АГ и пути ее достижения
(Mancia G. et al., 2007)

Первичная цель в лечении АГ — максимальное снижение общего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленный период

Достижение цели требует контроля за повышенным АД per se, а также коррекции всех обратимых факторов риска

АД следует снижать по крайней мере до <140/90 мм рт. ст. и более низких значений, если переносится, у всех больных с АГ

Целевой уровень АД следует поддерживать <130/80 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом и у больных с высоким или очень высоким риском, так же, как с ассоциированными состояниями (инсульт, инфаркт миокарда, почечная дисфункция, протеинурия)

Снижение систолического АД <140, и особенно <130 мм рт. ст., даже при комбинированной терапии может оказаться трудной задачей, особенно у лиц пожилого возраста, при сахарном диабете и в целом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Для достижения целевого АД следует назначать антигипертензивную терапию до появления значительных повреждений сердечно-сосудистой системы

Отметим новый целевой уровень АД для больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) — <130/80 мм рт. ст. (Mancia G. et al., 2007). Еще недавно лицам с АГ на фоне ИБС рекомендовалось снижение и поддержание АД на уровне <140/90 мм рт. ст., а при сопутствующем сахарном диабете и почечной недостаточности — <130/80 мм рт. ст. (European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003). В последнее время все больше данных о том, что дальнейшее снижение АД у большинства пациентов со стабильной ИБС может оказать положительное влияние на прогноз этого заболевания (Карпов Ю.А., 2005). Такие низкие целевые уровни АД предъявляют особые требования к эффективности антигипертензивных препаратов. Вместе с тем монотерапия антигипертензивными препаратами эффективна не более чем у 30–40% пациентов с АГ мягкой и умеренной формы (Strocchi E. et al., 1991; Tatti P. et al., 1998). Во многочисленных исследованиях (ALLHAT, INVEST, ASCOT) продемонстрировано, что доля пациентов, нуждающихся в комбинации ≥2 антигипертензивных препаратов для достижения целевого уровня АД независимо от класса применяемого антигипертензивного препарата, составляет > 50% (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002; Pepine C.J. et al., 2003; Dahlof B. et al., 2005). При этом выбор рациональной комбинации препарата может позволить достичь основной цели антигипертензивной терапии, которую позиционируют все современные стандарты, — снижение суммарного сердечно-сосудистого риска (Chobanian A.V. et al., 2003; Whitworth J.A. et al., 2003; Mancia G. et al., 2007). Комбинированная терапия обеспечивает более выраженный антигипертензивный эффект, блокируя несколько механизмов подъема АД наряду со снижением числа побочных эффектов и лучшей переносимостью лечения. Кроме того, увеличивается количество пациентов, у которых применение препарата приводит к желаемому снижению АД. Также комбинированная терапия позволяет усилить органопротекторный эффект разных антигипертензивных средств и, следовательно, еще больше снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений и ассоциируемой с ними смертности, поскольку поражение органов-мишеней (головной мозг, сердце, сосуды, почки) является дополнительным фактором риска. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) + диуретик — одна из наиболее эффективных и безопасных комбинаций (Фофанова Т.В. и соавт., 2008).

Наряду с фиксированными комбинациями в настоящее время появилась возможность применения в практическом здравоохранении нефиксированных комбинаций, содержащих 2 препарата в 1 блистере, что дает свободу в выборе дозы каждого из них при необходимости (Фофанова Т.В. и соавт., 2008).

Нефиксированные комбинации позволяют контролировать и менять дозы компонентов при ситуационной клинической необходимости (феномен гипотонии 1-й дозы, криз, появление побочных реакций, связанных с одним из действующих препаратов и т.д.). Особенно это важно для пациентов, которым впервые назначена комбинированная терапия.

Препаратом, представляющим нефиксированные комбинации в 1 блистере, является ЭНЗИКС — комбинация эналаприла с индапамидом. Данные клинических исследований ЭПИГРАФ и ЭПИГРАФ-2 продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность и безопасность нового вида комбинированного лечения АГ, включающего применение нефиксированных комбинаций эналаприла и индапамида — ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО, ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2005). Вместе с тем исследования по оценке клинико-гемодинамических эффектов нефиксированных комбинаций эналаприла и индапамида при длительной терапии пациентов с АГ немногочисленны. Также представляется важным изучение особенностей воздействия на качество жизни длительного приема нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида. В связи с этим цель данного исследования — изучение влияния длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ.

Объект и методы исследования

В открытое контролируемое исследование включили 40 больных (25 мужчин и 15 женщин) в возрасте от 35 до 67 лет (средний возраст — 53,2±4,9 года) со средней длительностью АГ 8,5±2,3 года. Диагноз устанавливали на основании стандартных критериев. У 25% больных выявлена АГ 1-й, у 75% — 2-й степени тяжести по уровню АД. Индекс массы тела пациентов составил 31,9±3,2 кг/м². До начала исследования пациенты в течение 2 нед не получали антигипертензивной терапии. В исследование не включали пациентов с вторичными формами АГ, тяжелой сердечной недостаточностью, острым нарушением мозгового кровообращения, острым инфарктом миокарда в течение последних 6 мес, нарушениями ритма сердца, функции почек, печени или эндокринной патологией.

Контрольную группу составили 12 практически здоровых лиц (8 мужчин и 4 женщины), средний возраст которых 47,5±4,6 года.

Измерение офисного АД по методу Н.С. Короткова проводили ручным сфигмоманометром утром до приема препарата в положении больного сидя после 5 мин отдыха 3 раза с расчетом среднего значения. За критерий эффективности антигипертензивной терапии принимали снижение офисного диастолического АД (ДАД) на 10%, или на 10 мм рт. ст. от исходного и систолического (САД) — на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем офисного АД на фоне терапии считали АД <140/90 мм рт. ст. (Chobanian A.V. et al., 2003). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили двукратно (исходно и по истечении 24 нед лечения) с помощью прибора ABPM- 02 (MEDITECH, Венгрия). АД измеряли каждые 20 мин в дневные часы и каждые 30 мин — в ночные. За ночные часы принимали время от 23.00 до 6.00. Определяли следующие показатели СМАД: средние значения САД и ДАД день, ночь, 24 ч; гипертоническую нагрузку по индексу времени (ИВ) (процент величин АД выше пороговых значений: 140/90 мм рт. ст. для дня и 120/80 мм рт. ст. — для ночи); вариабельность (ВАР) АД — стандартное отклонение от средней величины (день, ночь). Расчет суточного индекса (СИ) проводили по формулам:

Для САД:

СИ (САД) = (среднее дневное САД — среднее ночное САД) • 100%/среднее дневное САД.

Для ДАД:

СИ (ДАД) = (среднее дневное ДАД — среднее ночное ДАД) • 100%/среднее дневное ДАД.

На основании оценки динамики АД в течение суток выделяли следующие группы больных: «дипперы» — больные, у которых отмечали снижение САД в ночное время на 10–20%; «нон-дипперы» — больные, у которых снижение САД составило <10%; «найт-пикеры» — больные, у которых САД не снижалось или повышалось; «овер-дипперы» — больные, у которых САД в ночное время снижалось на >20%. Оптимальной считали величину СИ в пределах 10–20% (Whitworth J.A. et al., 2003).

Величину утреннего подъема АД определяли в период с 4 до 10 ч по разнице между максимальными (САД максимальное и ДАД максимальное) и минимальными (САД минимальное и ДАД минимальное) (Кобалава Ж.Д., Гудков К.М., 2004). Показатели скорости утреннего подъема АД (мм рт. ст./ч) рассчитывали по формулам (t — время, ч):

Скорость утреннего подъема САД

=  

САДmax — САДmin

tmax — tmin

 

Скорость утреннего подъема ДАД

=  

ДАДmax — ДАДmin

tmax — tmin

У всех больных определяли также показатели морфофункционального состояния миокарда ЛЖ при включении в исследование и через 24 нед терапии с помощью эхокардиографа «Aloka SSD- 280 LS» (Япония). Оценку структурных изменений ЛЖ проводили в В- и М- режимах с определением конечного диастолического (КДР) и конечного систолического размеров (КСР) ЛЖ, толщины задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу, массы миокарда ЛЖ по формуле R. Devereux и N. Reichek (Devereux R.B., Dahlof B., 1994) и индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Критерием гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) считали ИММЛЖ >104 г/м² у женщин и >110 г/ м² — у мужчин (Васюк Ю.А., 2003). Оценку диастолической функции ЛЖ проводили при синусовом ритме в режиме импульсной допплер-эхокардиографии. Определяли общепринятые показатели трансмитрального кровотока: пиковая скорость раннего (Е, см/с) и позднего (А, см/с) диастолического наполнения, а также соотношение Е/А (European Study Group on Diastolic Heart Failure, 1998).

Для оценки качества жизни больных применяли опросник Марбургского университета «General Well-Being Questionnaire» (GWBQ) (Siegrist J., Junge A., 1989; Метелица В.И. и соавт., 1995). Опросник состоит из 7 клинических шкал: оценка пациентами своего физического самочувствия (жалобы) (I), работоспособности (II), положительного (III) или отрицательного (IV) психологического самочувствия, психологических способностей (V), межличностных отношений (VI) и социальных способностей (VII шкала). При оценке динамики показателей шкал опросника GWBQ учитывалось, что снижение показателей по I и IV шкале и повышение по остальным шкалам свидетельствует об улучшении качества жизни.

После регистрации исходных данных пациентам назначали комбинацию эналаприла и индапамида в виде нефиксированной комбинации в 1 блистере (препарат ЭНЗИКС — эналаприл 10 мг на 1 прием, ЭНЗИКС ДУО — эналаприл 20 мг на 2 приема; в обоих препаратах дозировка индапамида составила 2,5 мг). Титрование и повышение дозы проводили при необходимости на 2-й и 4-й неделе исследования до достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.). Завершили титрование на 10 мг эналаприла у 47,5% пациентов, на 20 мг — у 52,5% пациентов. Повторное исследование проводили через 24 нед лечения.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета программ Statistica 6,0 for Windows. При анализе рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m). Достоверность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента (t). Использовали программы параметрического и непараметрического анализа. Результаты считали достоверными при р<0,05. Данные представлены в виде M±m.

Результаты и их обсуждение

Все пациенты успешно завершили исследование согласно протоколу.

Результаты офисного измерения АД и СМАД до начала и в конце лечения (через 24 нед непрерывной терапии) представлены в табл. 2. В исходных условиях наблюдали повышение всех показателей, отражающих прессорную нагрузку АД (средние значения САД и ДАД, ИВ) за сутки, в дневные и ночные часы, а также недостаточное ночное снижение АД.

Таблица 2

Изменение показателей АД по данным стандартной
сфигмоманометрии и СМАД на фоне длительной
терапии комбинацией эналаприла и индапамида
(ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) у больных с АГ (М±m)

Показатель

До лечения

Через 24 нед

р

Сфигмоманометрия

САД, мм рт. ст.

165,2±5,6

135,6±6,1

<0,01

ДАД, мм рт. ст.

98,8±4,9

84,0±4,3

<0,05

ПАД, мм рт. ст.

66,4±4,8

51,6±4,9

<0,05

СМАД

24 ч

САД, мм рт. ст.

149,7±6,3

121,4±5,9

<0,05

 

ДАД, мм рт. ст.

94,6±5,2

76,3±4,3

<0,01

 

ИВ САД, %

69,2±9,7

35,4±10,5

<0,05

 

ИВ ДАД, %

59,8±8,3

30,9±10,9

<0,05

День

САД, мм рт. ст.

152,3±6,5

126,8±5,6

<0,01

 

ДАД, мм рт. ст.

96,4±4,5

83,9±4,1

<0,05

 

ИВ САД, %

67,3±9,6

34,3±10,3

<0,05

 

ИВ ДАД, %

58,5±8,3

32,1±9,5

<0,05

Ночь

САД, мм рт. ст.

140,2±6,9

110,9±5,8

<0,01

 

ДАД, мм рт. ст.

85,1±5,7

70,0±4,5

<0,05

 

ИВ САД, %

72,2±9,7

35,9±10,5

<0,05

 

ИВ ДАД, %

52,2±8,2

24,0±11,1

<0,05

Через 24 нед непрерывного лечения больных с АГ комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) произошло существенное снижение клинического АД: САД — на 29,6 мм рт. ст., ДАД — на 14,8 мм рт. ст. и пульсового (ПАД) — на 14,8 мм рт. ст. При этом целевого уровня АД достигли 96% больных. Феномен «ускользания» антигипертензивного эффекта терапии у обследованных не отмечен.

По данным СМАД, через 24 нед лечения комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) у обследованных больных достоверно снизились: дневное САД (на 25,5 мм рт. ст.; р<0,01) и ночное САД (на 29,3 мм рт. ст.; р<0,01); а также дневное ДАД (на 12,5 мм рт. ст.; р<0,05) и ночное ДАД (на 15,1 мм рт. ст.; р<0,05). Статистически значимого изменения частоты сердечных сокращений не выявлено.

Оценивая результаты 24-недельной терапии комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО), следует отметить, что такая антигипертензивная терапия была эффективна у всех больных. По данным СМАД, целевой уровень АД был достигнут у 87,5% пациентов, из них в дневные часы — у 80% и в ночные — у 72,5%. Положительным моментом в лечении комбинацией эналаприла и индапамида является достоверное снижение ПАД на 10 мм рт. ст. (р<0,01), поскольку доказано, что уровень САД и ПАД определяет максимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ (Кобалава Ж.Д., Гудков К.М., 2004).

Через 24 нед лечения комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) произошло существенное (р<0,05) снижение показателей «нагрузки давлением» в дневные (ИВ САД снизился на 49,0%, ДАД — на 45,1%) и ночные часы (ИВ САД снизился на 50,3%, ДАД — на 54,0%).

В настоящее время особенно большое значение придается повышению вариабельности АД как независимому фактору риска поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза у больных с АГ (Поздняков Ю.М. и соавт., 2003). В формировании долговременной вариабельности принимает участие многоконтурная система регуляции АД, включающая центральную и периферическую нервную систему, систему сопряжения сердечного выброса и общего периферического сопротивления. Данные о влиянии различных антигипертензивных препаратов противоречивы. Повышение вариабельности АД на фоне терапии может свидетельствовать о нестабильности гипотензивного эффекта препарата. В нашем исследовании у 65% пациентов была повышена исходная вариабельность дневного АД, у 60% — ночного АД. При этом у лиц с повышенной вариабельностью АД отмечены высокие значения офисного АД — САД и ДАД — в исходных условиях.

Через 24 нед терапии комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) в целом по группе достоверных изменений показателей вариабельности АД не выявлено (табл. 3). Вместе с тем отмечены особенности гипотензивной эффективности комбинации эналаприла и индапамида у пациентов с различными типами исходной вариабельности АД. У пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД на фоне терапии комбинацией эналаприла и индапамида отмечали достоверно более выраженную положительную динамику среднесуточного САД и ДАД и средненочного САД и ДАД. Выявлена положительная корреляционная связь между исходной вариабельностью САД и динамикой средненочного САД (r=0,69; р<0,01).

Анализ динамики типов суточных кривых АД по данным СМАД показал, что через 24 нед терапии комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) отмечена положительная динамика суточных профилей АД (см. табл. 3). Установлено существенное (р<0,05) повышение средних показателей степени ночного снижения САД (СИ САД) и ДАД (СИ ДАД) на 59,3 и 43,2% соответственно. Индивидуальный анализ суточного ритма АД показал, что у 12 пациентов-«дипперов» степень ночного снижения АД не изменилась после курсового лечения комбинацией эналаприла и индапамида при равномерном снижении АД в дневные и ночные часы. Все 19 пациентов с недостаточной степенью ночного снижения АД («нон-дипперы») в исходных условиях, через 24 нед терапии комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) благодаря более существенному снижению САД и ДАД в ночное время перешли в группу «дипперов». Исходно в группе было 9 пациентов «найт-пикеров», 8 из которых после проведенного лечения перешли в группу «дипперов», а 1 — в группу «нон-дипперов». Причем у последнего отмечена положительная динамика степени ночного снижения АД с тенденцией к нормализации суточного ритма и суточного профиля АД. Таким образом, длительная терапия комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) оказывала модулирующее воздействие на различные варианты суточного ритма АД с его нормализацией у большинства пациентов.

Таблица 3

Динамика показателей суточного ритма,
вариабельности (ВАР) АД и утреннего подъема АД
при длительной терапии комбинацией эналаприла
и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) (M±m)

Показатель

Исходно

Через 24 нед

р

СИ САД, %

8,1±1,5

12,9±1,7

<0,05

СИ ДАД, %

11,8±1,5

16,9±1,8

<0,05

ВАР САД (Д), мм рт. ст.

16,2±1,9

16,7±2,1

>0,05

ВАР ДАД (Д), мм рт. ст.

11,7±1,1

13,4±1,5

>0,05

ВАР САД (Н), мм рт. ст.

13,7±1,2

12,5±1,4

>0,05

ВАР ДАД (Н), мм рт. ст.

11,4±1,0

8,4±1,9

>0,05

Утр. макс. САД, мм рт. ст.

174,2±5,6

136,2±4,6

<0,001

Утр. макс. ДАД, мм рт. ст.

112,2±4,6

86,4±4,3

<0,001

Д — день; Н — ночь.

Анализ значений утреннего повышения АД показал, что комбинация эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) нивелирует утреннюю гипертензию у пациентов с АГ. Показатели утреннего максимума САД и ДАД через 6 мес терапии комбинацией эналаприла и индапамида значительно (р<0,001) снизились — на 21,8 и 23,0% соответственно. Эти данные имеют важное значение, поскольку именно с утренним повышением АД во многом связывается более чем трехкратный риск возникновения инфаркта миокарда, нарушения ритма сердца и внезапной смерти больных с сердечно- сосудистыми заболеваниями (Parati G., 2000).

В исследованиях установлено наличие тесной связи между массой миокарда ЛЖ и последующими сердечно-сосудистыми осложнениями, даже после исключения других факторов риска. По данным P. Verdecchia и соавторов (2001) увеличение массы миокарда ЛЖ на каждые 39 г/м² сопровождается независимым повышением на 40% риска основных сердечно- сосудистых осложнений. В исследовании NHANES II (The Second National Health and Nutrition Examination Survey), включавшем 7294 взрослых пациента, продемонстрировано, что у лиц с ГЛЖ риск развития ИБС и других заболеваний сердца повышался в 2 раза (Brown D.W. et al., 2000). Эти результаты подтверждены специальным анализом исследования HOPE, который также продемонстрировал, что уменьшение выраженности ГЛЖ сопровождалось более благоприятным прогнозом (Mathew J. et al., 2001). Данные исследования LIFE убедительно доказали, что степень ГЛЖ у больных с АГ имеет большее прогностическое значение, чем выраженность собственно гипертензивного синдрома по уровню АД (Olsen M.H. et al., 2002). С учетом этого ГЛЖ должна быть объектом лечения и профилактики, то есть целью для терапевтического вмешательства.

В представленном исследовании отмечено, что длительная терапия комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) уменьшает изменения сердечно-сосудистой системы, которые обусловлены АГ и ведут к формированию хронической сердечной недостаточности (табл. 4).

Таблица 4

Влияние длительной терапии комбинацией
эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО)
на показатели внутрисердечной кинетики у больных с АГ (M±m)

Показатель

Исходно

Через 24 нед

р

КДР, см

5,12±0,07

4,84±0,09

<0,05

ФВ, %

55,2±1,3

59,8±1,7

>0,05

ТМЖП, см

1,21±0,06

1,04±0,05

<0,05

ТЗСЛЖ, см

1,15±0,03

1,02±0,04

<0,05

ИММЛЖ, г/м2

148,3±4,6

127,4±5,5

<0,01

ОТС

0,47±0,012

0,43±0,015

<0,05

Е, м/с

0,53±0,03

0,65±0,05

<0,05

А, м/с

0,67±0,06

0,58±0,06

>0,05

Е/А

0,79±0,05

1,12±0,06

<0,001

ФВ — фракция выброса; ОТС — относительная толщина стенки.

Через 24 нед терапии комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) отмечена положительная динамика параметров, отражающих ремоделирование ЛЖ: снижение индекса массы и относительной толщины миокарда ЛЖ на 14,1% (р<0,01) и 8,5% (р<0,05) соответственно, что указывает на регрессию ГЛЖ. Уменьшение ИММЛЖ происходило вследствие достоверного (р<0,05) уменьшения КДР, ТМЖП и ТЗСЛЖ на 5,5; 14,1 и 11,3% соответственно.

Следует отметить, что степень уменьшения массы миокарда зависела от исходной выраженности ГЛЖ и типа ремоделирования ЛЖ. Так, наибольшее снижение ИММЛЖ отмечено в группе пациентов с концентрической ГЛЖ. Причем из 19 пациентов с исходной концентрической ГЛЖ после 24 нед лечения комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) у 4 произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ и у 3 выявлен переход в концентрическое ремоделирование. Из 21 пациента с исходной эксцентрической ГЛЖ у 3 нормализовались ИММЛЖ и геометрия ЛЖ.

При этом важным в оценке кардиопротекторного действия препарата является продолжительность терапии. Этот факт прекрасно иллюстрируют результаты многоцентрового рандомизированного исследования Veterans Administration Study (Gottdiener J.S. et al., 1997), в котором показано, что короткий курс терапии (в течение 8 нед) любым антигипертензивным препаратом не оказывает существенного влияния на массу миокарда ЛЖ. Более выраженное влияние на массу миокарда при коротком курсе терапии было в группах пациентов, лечившихся дилтиаземом и клонидином. Однако через 1 год терапии наибольшее уменьшение массы миокарда ЛЖ наблюдалось в группе ингибитора АПФ каптоприла (–15 г; р=0,05) и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида (–14 г; р=0,08), а минимальное (–4 г; р>0,05) — в группе атенолола. В группах клонидина, празозина, дилтиазема масса миокарда ЛЖ оставалась стабильной или наблюдался статистически недостоверный ее прирост (от –0,5 до +7 г).

Тем не менее продемонстрированное в нашем исследовании существенное уменьшение ГЛЖ даже за 6 мес терапии является убедительным свидетельством позитивного влияния комбинации эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) на процессы сердечно- сосудистого ремоделирования.

Известно, что именно в диастолу происходят наиболее ранние изменения в сердце. Частота развития диастолической дисфункции у больных с АГ достигает 60% и в значительной степени определяет прогноз заболевания (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000). Клинические исследования продемонстрировали, что не все препараты, достоверно снижающие АД, улучшают диастолическую функцию сердца. В исследовании Г.П. Арутюнова и соавторов (2000) отмечено, что через 12 мес стабильно нормального АД на фоне терапии у 20% больных с АГ сохраняются явления диастолической дисфункции, что, по-видимому, связано с необратимым миокардиальным фиброзом.

Исследование диастолической функции ЛЖ у обследованных больных с АГ показало, что через 6 мес лечения комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) наблюдалось значительное повышение показателя диастолического кровенаполнения (E/A) — на 29,5% (р<0,001). Это происходило благодаря повышению кровотока в фазу быстрого наполнения (Е) на 22,6% (р<0,05) и тенденции к уменьшению в период позднего его наполнения за счет систолы предсердий (А) — на 13,4% (p>0,05). Достоверных изменений параметров систолической функции не наблюдалось, что, по- видимому, связано с отсутствием систолической дисфункции в исходных условиях в анализируемой группе больных. При этом отмечено снижение общего периферического сосудистого сопротивления на 14,9% (р<0,01).

Положительное влияние комбинации эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) на диастолическую функцию может быть связано с регрессией ГЛЖ. Об этом свидетельствует выявление статистически достоверной корреляции между снижением ИММЛЖ и динамикой параметров трансмитрального диастолического потока — Е и Е/А (r= –0,64 и r= –0,75; р<0,05). Соотношение Е/А как интегральный показатель диастолической дисфункции ЛЖ увеличивалось на 36,4% (р<0,05) у пациентов с концентрической гипертрофией, на 9% (р>0,05) и 11 % (р>0,05) соответственно — при эксцентрической гипертрофии и концентрическом ремоделировании. Эффективность комбинации эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) в лечении диастолической дисфункции может быть связана и с другими механизмами действия, направленными на улучшение «податливости» ЛЖ: уменьшением коллагенообразования в интерстиции сердца и ремоделирования сосудов, снижением постнагрузки (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000).

Анализ лабораторных данных (содержание в крови показателей липидного обмена, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы) подтвердил метаболическую нейтральность длительной терапии комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) (табл. 5). Эти результаты могут свидетельствовать о безопасном применении комбинации эналаприла и индапамида у больных с АГ и сопутствующими метаболическими расстройствами.

Таблица 5

Динамика биохимических показателей крови
у пациентов с АГ в процессе лечения комбинацией эналаприла
и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) (M±m)

Показатель

Исходно

Через 24 нед

Общий холестерин, ммоль/л

5,48±0,51

5,24±0,44

ЛПНП, ммоль/л

3,23±0,28

3,17±0,22

ЛПВП, ммоль/л

1,18±0,14

1,21±0,17

Триглицериды, ммоль/л

1,94±0,40

1,70±0,43

Билирубин, ммоль/л

14,9±0,63

13,7±0,71

Креатинин, ммоль/л

85,3±1,8

88,4±3,2

Мочевина, ммоль/л

3,9±0,2

4,1±0,3

Мочевая кислота, ммоль/л

267,9±18,6

269,1±19,3

Глюкоза натощак, ммоль/л

4,7±0,6

4,5±0,7

ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности.

При оценке динамики показателей шкал опросника качества жизни учитывалось, что снижение показателей по I и IV шкале и повышение по остальным шкалам свидетельствуют об улучшении качества жизни. Длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) приводил к улучшению показателей, характеризующих качество жизни больных со стабильной АГ (табл. 6). Установлено достоверное улучшение показателей I, II, IV, V и VII шкалы опросника, охватывающих практически все составляющие качества жизни. Так, наблюдалось существенное улучшение психологической составляющей качества жизни: психологических способностей (V шкала) и степени выраженности негативного психологического самочувствия обследованных пациентов (IV шкала). Подобное воздействие ингибиторов АПФ на психологическую сферу качества жизни отмечено в ранее проведенных исследованиях (Testa M.A. et al., 1993; Андреева Г.Ф. и соавт., 2002). Положительное влияние комбинации эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) на психологическую сферу, возможно, связано с воздействием на уровень ангиотензина II и опиоидных пептидов (в частности бета-эндорфинов) в центральной нервной системе, а также центральную катехоламинергическую функцию (Costall B. et al., 1989). Установлено улучшение физического самочувствия (I шкала) больных с АГ (по-видимому, вследствие коррекции АД). Кроме того, терапия комбинацией эналаприла и индапамида оказывала благоприятное влияние на работоспособность (II шкала), способность к социальным контактам (VII шкала) больных с АГ.

Таблица 6

Динамика показателей качества жизни (M±m, в баллах)
на фоне длительной терапии комбинацией эналаприла и индапамида
(ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) у пациентов со стабильной АГ

Шкалы GWBQ

Исходно

Через 24 нед

р

I

7,61±0,76

6,05±0,61

<0,05

II

13,51±0,41

15,09±0,36

<0,001

III

8,26±0,41

8,87±0,36

>0,05

IV

11,08±0,89

8,50±0,94

<0,01

V

14,43±0,60

15,53±0,60

<0,05

VI

7,53±0,45

7,39±0,41

>0,05

VII

12,72±0,55

13,89±0,65

<0,05

C

3,76±0,11

3,99±0,16

>0,05

H

4,17±0,18

4,43±0,19

>0,05

С — самочувствие за неделю перед опросом; Н — настроение за неделю перед опросом.

Переносимость длительного лечения комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) у обследованных была хорошей. Побочные эффекты и нежелательные явления за 24 нед терапии не отмечены.

Полученные данные свидетельствуют о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере — ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО — оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости и метаболической нейтральностью. Это указывает на целесообразность более широкого применения препаратов ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО в лечении больных со стабильной АГ и ГЛЖ и диастолической дисфункцией.

Выводы

1. Нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в 1 блистере — ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО — является высокоэффективным средством лечения пациентов с АГ 1-й и 2-й степени. По данным СМАД, 24-недельная терапия нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) обеспечивает стабильный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 ч, оказывает корригирующее влияние на суточный профиль АД: достоверно снижает среднесуточный уровень САД, ДАД и ПАД, нагрузку давлением и вариабельность АД. Причем гипотензивная эффективность препарата выше у пациентов с повышенной вариабельностью АД.

2. 6-месячная терапия нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере — ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО — способствует уменьшению гипертрофии и ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции. Лечение комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) характеризовалось хорошей переносимостью и метаболической нейтральностью.

3. Длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (ЭНЗИКС, ЭНЗИКС ДУО) оказывал благоприятное воздействие на качество жизни пациентов с АГ 1-й и 2-й степени. Наблюдалось улучшение показателей шкал, отражающих физическое самочувствие, работоспособность, психологические способности, степень выраженности негативного психологического самочувствия, а также способность к социальным контактам больных с АГ.

Ссылки

Комбінована терапія артеріальної гіпертензії: оцінка ефективності лікування і якості життя

Біловол О М, Князькова І І, Циганков А І, Рожлапа л О, Толкачова І О, Герасименко Ж М

Резюме. МЕТА. Вивчити вплив тривалої терапії нефіксованою комбінацією еналаприлу й індапаміду в 1 блістері (ЕНЗИКС, ЕНЗИКС ДУО) на добовий профіль артеріального тиску (АТ) й параметри ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ), його систолічну та діастолічну функцію, а також якість життя пацієнтів зі стабільною артеріальною гіпертензією (АГ). ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ. У дослідження були включені 40 хворих (середній вік 53,2±4,9 року) з АГ 1-го та 2-го ступеня і давністю захворювання 8,5±2,3 року. Тривалість терапії становила 6 міс. Титрування й підвищення дози проводили за необхідності на 2-му та 4-му тижні дослідження до досягнення цільового рівня АТ (<140/90 мм рт. ст.). Виконували добове моніторування АТ, ехокардіографію з розрахунком маси міокарда й визначенням діастолічної функції ЛШ, оцінювали якість життя. РЕЗУЛЬТАТИ. Показано, що у хворих на АГ тривалий прийом комбінації еналаприлу й індапаміду (ЕНЗИКС, ЕНЗИКС ДУО) значно поліпшує показники величини і швидкості ранкового підйому АТ і позитивно впливає на варіабельність АТ. Тривалий прийом цієї комбінації призводив до зниження індексу маси і відносної товщини міокарда ЛШ на 14,1% (р<0,01) і 8,5% (р<0,05) відповідно. Показник діастолічного кровонаповнення (Е/А) підвищився на 29,5% (р<0,001) на фоні лікування. Спостерігали вірогідне покращання показників фізичного самопочуття, працездатності, психологічних здібностей і ступеня вираженості негативного психологічного самопочуття, а також здатності до соціальних контактів хворих зі стабільною АГ. В жодному випадку не потребувалося відміни препарату внаслідок побічних ефектів. ВИСНОВКИ. Отримані дані свідчать про те, що тривалий прийом нефіксованої комбінації еналаприлу й індапаміду в 1 блістері (ЕНЗИКС, ЕНЗИКС ДУО) виявляє виразний антигіпертензивних ефект, приводить до зворотного розвитку ремоделювання ЛШ й покращення його діастолічної функції, поліпшення якості життя разом з хорошим профілем безпеки й переносимості.

Ключові слова:артеріальна гіпертензія, добове моніторування артеріального тиску, гіпертрофія лівого шлуночка, якість життя, еналаприл, індапамід.

The combined therapy of arterial hypertension: the estimation of treatment efficiency and quality of life

Belovol A N, Knyazkova I I, Cygankov A I, Rozhlapa L O, Tolkacheva I A, Gerasimenko J M

Summary. The AIM of this study was to evaluate effects of long-term treatment with the enalapril and indapamide non-fixed combination in one blister (ENZIX, ENZIX DUO) on blood pressure daily profile and cardiovascular remodeling processes and quality of life in patients with arterial hypertension. SUBJECTS AND METHODS. 40 patients with mild and moderate arterial hypertension were investigated. Duration of treatment was 24 weeks. Twenty-four-hour blood pressure monitoring, left ventricular mass index (LVMI) and parameters of diastolic function and quality of life were measured. RESULTS. The combination of enalapril and indapamide decreased day and night systolic and diastolic blood pressure (BP) and time index. Daily BP profile normalized. Normalization of BP was observed among patients with its initial disturbances. In patients with arterial hypertension the combination therapy of enalapril with indapamide leads to a decrease in left ventricular myocardial weight index and to a larger number of more patients with arterial hypertension with the normal geometry of the left ventricle. Е/А increased with therapy by 29.5 (p<0.001). With the combination therapy significant improvement in physical condition, efficiency at work, psychological profile, intensity of negative psychological profile and capacity for social contacts was observed. Treatment with enalapril and indapamide was well tolerated. Therapy discontinuation because of side effects was necessary in no one case. CONCLUSION. Our data suggest that long-term therapy with the enalapril and indapamide combination (ENZIX, ENZIX DUO) lead to significant decrease in systolic and diastolic BP, in reverse development of cardiovascular remodeling, improved ventricular diastolic filling and quality of life in patients with arterial hypertension.

Key words: arterial hypertension, ambulatory blood pressure monitoring, left ventricular hypertrophy, quality of life, enalapril, indapamide.