Элевация концентрации триглицеридов в плазме крови и кардиоваскулярный риск

Гипертриглицеридемия — одна из наиболее часто выявляемых форм гиперлипидемии в популяции, ассоциирующаяся с повышением риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) (Petersen S. et al., 2005) или потребности в проведении интервенционных вмешательств на коронарных артериях у мужчин и женщин в возрасте старше 55 и 65 лет соответственно (Goldstein J.L. et al., 1973; Brunzell J.D. et al., 1976; Genest J.J. Jr et al., 1992; Hopkins P.N. et al., 2003). Однако независимый характер влияния гипертриглицеридемии на риск манифестации ИБС остается предметом обсуждения (Hokanson J.E., Austin M.A., 1996; Brunzell J.D., Failor R.A., 2006; National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007a, b; 2008). С другой стороны, установлено, что концентрация триглицеридов (ТГ) в плазме крови тесно ассоциируется с пулом мелких и плотных гранул липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — документированными самостоятельными факторами риска развития ИБС (Johnson C.L. et al., 1993; Brunzell J.D., 2007). Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о том, что уровень ТГ в плазме крови хорошо коррелирует с величиной кардиоваскулярного риска в ограниченных популяциях, например у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, с метаболическим синдромом (МС), особенно у лиц женского пола (Jacobson Т.А., 2007). Установлено, что уровень ТГ в плазме крови может обладать высокой предсказующей ценностью в отношении впервые возникшей ИБС (National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007a, b), однако этот феномен устойчиво детектируется только в популяции лиц с исходно повышенными уровнями ЛПНП и дефицитом ЛПВП (Hokanson J.E., Austin M.A., 1996). Это дает возможность предполагать, что риск возникновения ИБС в популяции в бо`льшей мере зависит от холестерина (ХС) ЛПНП, чем от уровня ТГ (Bersot T.P. et al., 2003; Carroll M.D. et al., 2005; The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA): http://mesa-nhlbi.org).

По данным проспективного исследования PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study), мягкая гипертриглицеридемия (концентрация ТГ в плазме крови >200 мг/дл) чаще преобладает в мужской субпопуляции (18,6%), чем в женской (4,2%), хотя генетические мутации липопротеинлипазы и апо-СII, являющихся одними из наиболее важных причин формирования избыточной концентрации ТГ в плазме крови,  отмечают в обеих гендерных субпопуляциях с эквивалентной частотой (Assmann G., Schulte H., 1992; Ford E.S. et al., 2003).

Таким образом, гипертриглицеридемию можно рассматривать как изолированную форму нарушения липидного обмена в достаточной мере условно, что связано с ограниченными возможностями диагностики сопряженных с нею нарушений липидного обмена. В этой связи оценка вклада повышения уровня ТГ в плазме крови в величину тотального кардиоваскулярного риска может быть ограничена не только особенностями гендерной и этнической популяции, но и сопутствующими генетическими и семейными типами дислипидемий, другими видами метаболических нарушений.

ДЕФИНИЦИЯ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЙ

Согласно The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) гипертриглицеридемия определяется как повышение концентрации ТГ в плазме крови >150 мг/дл (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Используя этот критерий, в NHANES (the Third National Health and Nutrition Examination Survey) выявлено, что в США избыточный уровень ТГ отмечают у >35% мужчин и 25% женщин в возрасте старше 20 лет.

Традиционно гипертриглицеридемии разделяют на первичные (ассоциированные с генетическими причинами) и вторичные (связанные с другими причинами) (таблица). И хотя этот подход довольно условен, подобное деление прижилось и широко используется. Так, элевация плазменного пула ТГ может быть ассоциирована с рядом генетических дефектов и рассматривается в рамках следующих патологических состояний: семейная комбинированная гиперлипидемия с аутосомно-?доминантным типом наследования, резидуальная гиперлипидемия у пациентов с контролируемым СД 2-го типа, семейная гипоальфалипопротеинемия, моногенная наследственная гипертриглицеридемия.

TD.little {
font-size: 9px;
}

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности.

Первые три типа нарушений липидного обмена верифицируются при МС и выступают в качестве непосредственной причины возникновения ИБС (Carr M.C., Brunzell J.D., 2004). Хотя подобные семейно-ассоциированные гиперлипидемии отмечают всего среди 1% популяции, а резидуальную гиперлипидемию при СД 2-го типа почти в 5 раз чаще (Hokanson J.E., Austin M.A., 1996; Hopkins P.N. et al., 2003; Watanabe H. et al., 2006), именно с ними связывают почти 50% всех случаев ИБС в когорте пациентов с метаболическими нарушениями (Zambon A. et al., 2006). Необходимо отметить, что риск развития ИБС у пациентов с МС или документированным СД значительно выше, чем в популяции. Вместе с тем точно не установлено, какую роль в этом играют семейно-?ассоциированные нарушения обмена ТГ (Alexander C.M. et al., 2003; Despres J.P., Lemieux I., 2006). Во всяком случае если вклад инсулинорезистентности, повышения уровня эндогенного инсулина и гипергликемии, а также других дефинизирующих компонентов МС на клинические исходы достаточно четко определен (Manninen V. et al., 1992), то изолированное влияние гипертриглицеридемии на прогноз вне влияния сопутствующих нарушений липидного обмена (таких как снижение пула апо-А, повышение ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо-В) оценить очень сложно (Lamarche B. et al., 1997; Lemieux I. et al., 2000; Jacobson T.A. et al., 2007; Nordestgaard B.G. et al., 2007).

С другой стороны, распространенность моногенной наследственной гипертриглицеридемии, роль которой как фактора риска ИБС не установлена, не превышает 1% в популяции (Brunzell J.D. et al., 1983; Austin M.A., 1989). Исследователи полагают, что последняя форма нарушений обмена ТГ не требует медикаментозного лечения в отличие от первых трех, после верификации которых необходимо проводить агрессивную гиполипидемическую терапию (Austin M.A. et al., 2000; Zambon A. et al., 2006; Jacobson T.A. et al., 2007).

Существуют и так называемые вторичные гипертриглицеридемии, развивающиеся у пациентов с нелеченым или неконтролируемым СД, а также у лиц, применяющих ряд лекарственных средств (в высоких дозах тиазидовые диуретики и блокаторы бета-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, тамоксифен, пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы, глюкокортикостероиды, антиретровирусные препараты, атипические антипсихотические средства) и пищевых продуктов (алкоголь, высокоуглеводная диета [>60% общего калоража]). Кроме того, вторичная гипертриглицеридемия может быть также следствием гипотиреоидного состояния, хронического заболевания почек, нефротического синдрома, острого панкреатита, а также результатом приема антиретровирусных препаратов, особенно при лечении ВИЧ (Sanderson S.L. et al., 1991; Bainton D. et al., 1992; Fortson M.R. et al., 1995; Hsia S.H. et al., 1995; Rader D.J., Rosas S., 2000; Athyros V.G. et al., 2002; Bamba V., Rader D.J., 2007).

Гипертриглицеридемии могут быть градуированы по классической классификации Фредриксона (Fredrickson) (Fredrickson D.S., Lees R.S., 1965). Вместе с тем, исключая гиперлипидемию IIa типа, при всех остальных видах нарушения обмена липидов выявляют повышение уровня ТГ в плазме крови (Jacobson T.A. et al., 2007). С другой стороны, абсолютный уровень элевации ТГ при различных формах гипертриглицеридемий неодинаков. Полагают, что пациенты с концентрацией ТГ в плазме крови >2000 мг/?дл (22,6 ммоль/л) практически всегда имеют генетические причины для элевации ТГ (Brunzell J.D., Deeb S.S., 2001). Подобный дефект отмечают приблизительно в 1,8 случая на 100 тыс. населения. Более тяжелые формы гипертриглицеридемии, сопровождающиеся повышением плазменного пула ТГ >2000 мг/дл (22,6 ммоль/л), развиваются не чаще 1 случая на 1 млн населения или даже реже.

Интересно, что постпрандиальный уровень ТГ, в отличие от такового натощак, лучше коррелирует с риском возникновения ИБС. Вместе с тем в клинических рекомендациях отсутствуют какие-либо указания в отношении необходимости проведения рутинной оценки постпрандиального уровня ТГ (Nordestgaard B.G. et al., 2007). Кроме того, у пациентов с семейной смешанной гиперлипидемией может быть умеренно повышенный или нормальный уровень ХС ЛПНП (Hopkins P.N. et al., 2003; Brunzell J.D., Failor R.A., 2006). При этом пул ХС ЛПВП обычно снижен при всех семейных формах гиперлипидемии (Brunzell J.D. et al., 1983; Cui Y. et al., 2001). Необходимо отметить, что мелкие плотные гранулы липопротеина, содержащиеся в ЛПНП, обладают высокоатерогенным потенциалом и ассоциируются с высоким риском возникновения ИБС.

Таким образом, у пациентов с семейной смешанной гиперлипидемией и семейной гипоальфапротеинемией риск манифестации ИБС может быть непосредственно не связан с элевацией уровня ТГ (Lamarche B. et al., 1997). Многие исследователи полагают, что в этих случаях наиболее валидным маркером оценки кардиоваскулярного риска может явиться содержание в плазме крови апо-В, фактически отражающего концентрацию мелких плотных гранул ЛПНП. Установлено, что уровень последнего значительно повышен практически при всех формах семейной гиперлипидемии, в том числе и при семейной гипертриглицеридемии (Brunzell J.D. et al., 1983). National Health and Nutrition Examination Survey предложены номограммы для экспресс-?оценки концентрации апо-В в плазме крови с учетом возраста и пола (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Однако последние рекомендации National Cholesterol Education Program вместо апо-В для рутинной практики предполагают определение так называемого ХС не-ЛПВП (производное от величины общего ХС плазмы крови — ХС ЛПВП). Последний включает и ХС, содержащийся в ТГ-?обогащенных липопротеинах. Установлено, что ХС не-ЛПВП является более лучшим предиктором наступления кардиоваскулярных событий, чем ХС ЛПНП, и тем более общий ХС (Cui Y. et al., 2001; Pischon T. et al., 2005). В этой связи весьма перспективным является использование мониторинга пула апо-В или отношения апо-А/апо-В как для более точной идентификации величины кардиоваскулярного риска при различных, в том числе и семейных гиперлипидемиях, так и с целью оценки эффективности гиполипидемических мероприятий (Yusuf S. et al., 2004; Pischon T. et al., 2005; Zambon A. et al., 2006; Ballantyne C.M. et al., 2007).

Существует предположение, что измерение концентрации липопротеина «а» (Lp(a)) в плазме крови хотя не дает возможности верифицировать различные формы гипертриглицеридемии, но способно помочь в более точной оценке тотального кардиоваскулярного риска в когорте пациентов с сочетанными формами нарушений липидного обмена (Maher V.M. et al., 1995). В то же время данные о необходимости рутинного измерения Lp(a) у пациентов как с нормальным уровнем липидов в крови, так и изолированной гипертриглицеридемией отсутствуют.

В целом необходимо отметить, что высокий уровень ТГ в плазме крови может быть маркером наличия у пациента высокоатерогенных ремнантов, таких как ЛПОНП и мелкие плотные гранулы?ЛПНП (Fruchart J.C., Gotto A.M. Jr, 2007). При этом между уровнем ТГ в?плазме крови и выраженностью инсулинорезистентности выявлена прямая корреляционная взаимосвязь, а увеличение отношения ТГ/ХС ЛПВП >3,5 ед. может являться валидным предиктором инсулинорезистентности (Fruchart J.C., 2007). Во всяком случае существуют предположения о том, что мониторирование этого отношения позволит достаточно точно судить об изменениях чувствительности тканей к инсулину при проведении гиполипидемической терапии (Jacobson T.A. et al., 2007). Особенно привлекательным выглядит практически абсолютная доступность метода и его низкая стоимость. В ряде клинических исследований (PREVEND — Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease) показано, что редукция ТГ и повышение ХС ЛПВП, ассоциированное с реверсией инсулинорезистентности, приводит к снижению альбуминурии у пациентов с диабетической нефропатией (Rader D.J., Rosas S., 2000; Nierman M.C. et al., 2007).

Таким образом, достижение дополнительного адекватного контроля за концентрацией ТГ в плазме крови у пациентов высокого кардиоваскулярного риска с целью повышения вероятности выживания и редукции риска неблагоприятных клинических событий достаточно актуально.

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ

В лечении гипертриглицеридемии рассматривают возможность достижения адекватного контроля за эволюцией тех заболеваний, которые привели к повышению уровня ТГ в плазме крови, а также отказ от применения лекарственных средств и диеты, обусловливающих формирование этого синдрома (US Department of Health and Human Services, U.S. Department of Agriculture, 2005). Немаловажное значение придается обучению пациентов и модификации их образа жизни (American Heart Association. Healthy lifestyle: diet and nutrition; http://www.americanheart.org).

Медикаментозная стратегия лечения гипертриглицеридемии направлена прежде всего на снижение риска развития ИБС. Поскольку пациенты с повышением уровня ТГ в плазме крови метаболически гетерогенны, то решение вопроса о выборе лекарственного средства основывается в том числе и на наличии и тяжести сопутствующих нарушений липидного обмена (Berneis K.K., Krauss R.M., 2002).

Концентрация ТГ в плазме крови в пределах 1000– 1500 мг/дл (11,3– 16,9 ммоль/л) требует назначения фибратов для реверсии высокого риска развития панкреатита (Brunzell J.D., Schrott H.G., 1973). Успех от лечения мягкой и умеренной гипертриглицеридемии в отношении редукции кардиоваскулярного риска менее четко определен (Birjmohun R.S. et al., 2005).

Модификация образа жизни

Мероприятия, направленные на уменьшение массы тела, у пациентов с мягкой и умеренной гипертриглицеридемией способствуют редукции уровня ТГ в среднем на 22% и повышению ХС ЛПВП на 9%. Необходимо отметить, что содержание мелких и плотных гранул ЛПНП при этом снижается почти на 40% (Purnell J.Q. et al., 2000). Многие исследователи отмечают, что аэробные физические нагрузки (> ч/нед) оказываются чрезвычайно эффективными в отношении снижения избыточного пула ТГ, в том числе и постпрандиального уровня ТГ (Tuomilehto J. et al., 2001; Knowler W.C. et al., 2002; Blair S.N., Duncan G.E. et al., 2005; LaMonte M.J., 2005; Lichtenstein A.H. et al., 2006). При этом аэробные тренировки способствуют повышению пула ХС ЛПВП, редукции апо-В и ТГ (Ross R. et al., 2000; Leon A.S., Sanchez O.A., 2001).

Ограничение употребления в пищу жирных продуктов, а также углеводная диета могут способствовать значительной редукции содержания ТГ, ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВП (Lichtenstein A.H. et al., 2006). В то же время употребление в пищу простых углеводов может негативно отразиться на постпрандиальном уровне ТГ. В этой связи замещение насыщенных жиров и углеводов полиненасыщенными производными жирных кислот является более оптимальным шагом (GISSI-?Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico), 1999; Havel P.J., 2005). Так, использование омега-3-производных жирных кислот в качестве пищевых добавок может способствовать редукции уровня ТГ в плазме крови (Harris W.S., 2007) и снижению количества кардиоваскулярных событий (GISSI-?Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico), 1999). Вместе с тем результаты ряда метаанализов, посвященных этому вопросу, не продемонстрировали позитивного влияния этого метода лечения на показатель кардиоваскулярной смертности, несмотря на подтверждение значительной реверсии исходно повышенного плазменного пула ТГ (Hooper L. et al., 2006).

Отказ от курения часто приводит к позитивным изменениям липидного профиля вообще и снижению уровня ТГ в частности. Более того, хорошо известно благоприятное влияние отказа от курения на кардиоваскулярную и общую смертность (American Heart Association. Healthy lifestyle: diet and nutrition; http://www.americanheart.org).

Употребление алкоголя ассоциируется с редукцией риска атеротромбоза, но при этом риск других кардиоваскулярных заболеваний, в том числе артериальной гипертензии и мозгового геморрагического инсульта, существенным образом возрастает (American Heart Association. Healthy lifestyle: diet and nutrition; http://www.americanheart.org). Умеренное употребление алкоголя (не более 2 унций для мужчин и 1 унции для женщин в сутки) рассматривается как относительно безопасное в когорте лиц с низкой предрасположенностью к развитию алкоголизма (Taskinen M.R., Nikkila E.A., 1977; Erkelens D.W., Brunzell J.D., 1980; Phillips N.R. et al., 1981). Однако пациентам с тяжелой гипертриглицеридемией следует воздержаться от употребления алкоголя вообще в связи с высоким риском панкреонекроза, а у лиц с мягкой триглицеридемией (<5,6 ммоль/л) прием алкоголя в низких дозах не предотвращает постпрандиального повышения уровня ТГ (Erkelens D.W., Brunzell J.D., 1980; Phillips N.R. et al., 1981).

Медикаментозная терапия

При документированной гипертриглицеридемии медикаментозное лечение рассматривают как необходимое в следующих случаях: высокий риск развития панкреатита, семейная агрегация с ИБС, документированная ИБС, наличие смешанной формы гиперлипидемии, особенно при верификации повышения ХС ЛПНП и снижении ХС ЛПВП.

Статины

У пациентов с высоким риском развития кардиоваскулярных заболеваний в качестве препаратов первой линии обычно рассматриваются статины даже в случае нормального или сниженного уровня ХС ЛПНП (Grundy S.M. et al., 2004). Позитивное влияние статинов на выживаемость пациентов высокого кардиоваскулярного риска доказано в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) (Shepherd J. et al., 1995; Downs J.R. et al., 1998). Однако необходимо признать, что статины не относятся к лекарственным средствам, лидирующим в списке наиболее активно редуцирующих уровень ТГ в крови. Исключение составляет только розувастатин, который в этом отношении не уступает фибратам и обеспечивает почти 50% редукцию уровня ТГ (Naples M. et al., 2008). Последнее обстоятельство рассматривается как чрезвычайно важное, поскольку принято считать, что отсутствие снижения избыточно повышенного уровня ТГ даже после достижения целевого уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПВП создает так называемый резидуальный риск (Fruchart J.C., Gotto A.M. Jr, 2007). Именно последний и обеспечивает сохраняющийся риск возникновения любых неблагоприятных клинических исходов даже в том случае, когда контроль за уровнем ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, апо-В и апо-А фактически идеален. Кажущаяся «адекватность» контроля за липидным профилем является результатом отказа от мониторирования других не менее важных, чем вышеуказанные, компонентов и продуктов метаболизма липидов, таких как апо-СII, LpL, LpA и т.п. (Fouchier S.W. et al., 2007; Nierman M.C. et al., 2007). Разработка стратегии модификации резидуального риска — чрезвычайно сложная и до сих пор нерешенная задача (Zechner R., Goldberg I.J., 2007).

Таким образом, модуляция концентрации ТГ в плазме крови с помощью статинов признается важным фактором снижения кардиоваскулярного риска (Fruchart J.C., 2007). Кроме того, в когорте больных с СД 2-го типа или семейной смешанной гиперлипидемией путем снижения уровня ТГ посредством использования статинов можно дополнительно достичь существенной редукции риска возникновения микрососудистых осложнений (Brown V., 2007; Davidson M.H., 2007).

Производные никотиновой кислоты

Добавление производных никотиновой кислоты к статинам или применение первых в качестве монотерапии могло бы быть альтернативным методом в достижении адекватного контроля над гиперлипидемией у больных высокого риска возникновения ИБС с элевацией ТГ, ХС ЛПНП и снижением апо-А/ЛПВП. Никотиновая кислота не только приводит к снижению избыточного пула ТГ, но и позволяет достичь дополнительного снижения ХС ЛПНП. Так, в одном из первых клинических исследований, посвященном оценке улучшения клинических исходов у пациентов с документированным атеросклерозом и ИБС — Coronary Drug Project, никотиновая кислота способствовала не только 15% редукции риска возникновения инфаркта миокарда у лиц мужского пола с гиперхолестеринемией и повышением ХС ЛПНП (Clofibrate and niacin in coronary heart disease, 1975), но и приводила к 10% снижению общей смертности на протяжении 15 лет наблюдения (Canner P.L. et al., 1986). В последующем в РКИ ARBITER-?2 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2) предотвращение прогрессирования каротидного атеросклероза было достигнуто с помощью терапии статинами (Taylor A.J. et al., 2004). Никотиновая кислота в комбинации с другими гиполипидемическими лекарственными средствами оказалась также эффективной в отношении ограничения прогрессирования атеросклероза у пациентов с гипертриглицеридемией и высоким риском возникновения ИБС. Так, ниацин (никотиновая кислота в форме контролированного освобождения) в сочетании с симвастатином обладал способностью к редукции риска возникновения ИБС в популяции пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП, погранично-высоким уровнем ТГ (Brown B.G. et al., 2001).

Существуют данные о том, что ниацин в комбинации с секвестрантом жирных кислот колестиполом существенным образом редуцирует частоту кардиоваскулярных событий и снижает риск прогрессирования коронарного атеросклероза в когорте лиц мужского пола с повышенными уровнями апо-В (Brown G. et al., 1990). Никотиновая кислота обладает сопоставимой клинической эффективностью как в кристаллической форме, так и в форме контролированного освобождения (extended-?release form) (Meyers C.D. et al., 2003). Основным ограничением ее широкому применению являются нежелательные побочные эффекты, в основном покраснение кожи и кожный зуд (Maccubbin D. et al., 2007). Вместе с тем частота их возникновения может быть существенным образом минимизирована при обучении пациентов рациональному применению лекарственного средства.

Фибраты

Фибраты рассматривают как один из основных классов гиполипидемических лекарственных средств, модифицирующих уровень ТГ в плазме крови (De Haan W. et al., 2007). Результаты многочисленных РКИ показали их позитивное влияние на ближайшие и отдаленные клинические исходы, однако этот класс веществ оказался не способным редуцировать вероятность возникновения фатальных кардиоваскулярных событий и величину общей смертности.

Впервые подобные результаты получены еще на заре гиполипидемической эры при изучении эффективности клофибрата в исследовании The coronary drug project (The coronary drug project, 1972). Впоследствии эти выводы оказались справедливы и для других представителей фибратов. Так, в исследовании Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial при применение гемфиброзила отмечали снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки — случаев ИБС и нефатального инфаркта миокарда, тогда как в отношении редукции вторичной конечной точки — фатального инфаркта миокарда и/или смертности от всех причин — не достигнут уровень статистической значимости (Rubins H.B. et al., 1999). Эти находки явились основанием для формирования мнения о том, что именно фибраты можно рассматривать в качестве препаратов первой линии для лечения мягкой и умеренной изолированной гипертриглицеридемии. Кроме того, этот класс веществ может быть добавлен к статинам в случаях их недостаточной эффективности в отношении редукции уровня ТГ. Вместе с тем одним из наиболее весомых сдерживающих факторов широкого применения фибратов являются их побочные эффекты, в?частности гастроинтестинальные, снижающие приверженность пациентов к терапии (Frick M.H. et al., 1987). Необходимо отметить, что добавление фибратов к статинам может обусловить повышение риска возникновения рабдомиолиза, что потенциально ограничивает широкое применение этой комбинации (Oh R., 2008). Вместе с тем величина абсолютного риска подобного осложнения популяционно минимальна (Davidson M.H., 2001).

Лечение гипертриглицеридемии у больных СД 2-го типа и с МС

У пациентов с документированным СД 2-го типа применение статинов в качестве гиполипидемических средств считается наиболее оправданным в силу их доказанной способности к редукции кардиоваскулярной смертности и летальности, улучшения клинических исходов, в том числе и кардиоваскулярных, и качества жизни (Grundy S.M. et al., 2004). В то же время достоверно установлено, что у больных с МС достаточно высокий уровень апо-В в крови и им показана агрессивная гиполипидемическая терапия преимущественно статинами (Brunzell J.D. et al., 2008a, b).

Наиболее часто причиной добавления фибратов к статинам у пациентов с СД 2-го типа является неадекватная активность последних в отношении редукции уровня ТГ в плазме крови (Haffner S.M., 1998; Oh R., 2008). Кроме того, именно в этой популяции пациентов при изолированной гипертриглицеридемии чаще всего назначают монотерапию фибратами. Однако подобный подход не всегда оказывается клинически эффективным. Так, в исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Trial) применение фенофибрата не привело к снижению частоты возникновения первичной конечной точки — нефатального инфаркта миокарда или всех фатальных случаев ИБС (Keech A. et al., 2005). Более того, некоторое снижение частоты нефатального инфаркта миокарда в этом РКИ было компенсировано небольшим увеличением количества случаев фатальных кардиоваскулярных событий. Отметим, что попытки применить производные никотиновой кислоты (ниацин) при лечении гипертриглицеридемии у пациентов с СД 2-го типа также оказались противоречивыми, что привело к отказу от этого класса веществ в качестве препаратов первой линии в этой когорте пациентов. Оказалось, что ниацин способен ухудшать контроль за гликемией у больных СД, в то же время существуют данные о том, что этот класс лекарственных средств может быть применени при лечении гипертриглицеридемии только в популяции больных с контролируемым СД (Elam M.B. et al., 2000; Brown B.G. et al., 2001; Grundy S.M. et al., 2002; Oh R., 2008). С другой стороны, у больных с СД 2-го типа статины уже в средних терапевтических дозах позволяют достичь значительной редукции ХС ЛПНП, апо-В, а также и уровня ТГ, что позитивно отражается на клинических исходах и качестве жизни пациентов (Muchacka-?Bianga M. et al., 2006).

Лечение гипертриглицеридемии у пациентов с отягощенным семейным анамнезом в отношении ИБС

Необходимо отметить, что многие пациенты с повышенными уровнями ТГ в плазме крови и отягощенным семейным анамнезом в отношении ИБС могут существенным образом различаться между собой по содержанию апо-В и не-ХС ЛПВП. Особенно это характерно для больных с семейными формами гипертриглицеридемии. Это оказывается особенно важным, поскольку клиническими рекомендациями не предусмотрен рутинный анализ в отношении содержания апо-В и/или генетическое исследование (Brunzell J.D. et al., 2008a, b; Oh R., 2008). До тех пор, пока основные биохимические дефекты для каждой из генетически опосредованных форм гипертриглицеридемий не будут достаточно четко определены, решение о применении того или иного класса гиполипидемических лекарственных средств с целью модификации кардиоваскулярного риска остается прерогативой субъективного мнения врача (Brunzell J.D. et al., 2008a, b; Oh R., 2008).

Согласно National Cholesterol Education Program целевые уровни для ТГ, в отличие от ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, отсутствуют. В то же время терапия фибратами рекомендуется при их уровне в крови >1000 мг/дл (13 ммоль/л) с целью редукции высокого риска развития панкреатита. Если в результате гиполипидемических мероприятий достигнут целевой уровень ХС ЛПНП, имеет смысл обеспечить дополнительное снижение уровня ТГ, если он исходно >200 мг/дл (2,6 ммоль/л), хотя какие-?либо доказательные данные по этому вопросу отсутствуют и рекомендация основана на мнении экспертов (Cleeman J.I., 1998; Brunzell J.D. et al., 2008a, b; Oh R., 2008).

Таким образом, оптимальный фармакологический подход с целью контроля за гипертриглицеридемией остается довольно неопределенным. Особенно это касается принятия решения о гиполипидемическом препарате первой линии. Фактически не ясно, с какого именно лекарственного средства следует начинать лечение — с фибрата, производных никотиновой кислоты или статина, а также не установлен алгоритм рационального комбинирования этих лекарственных средств (Brunzell J.D. et al., 2008a, b; Oh R., 2008).

Имеющиеся к настоящему времени данные позволяют предположить, что у пациентов с семейно-отягощенным анамнезом в отношении ИБС, а также у лиц с уже документированной ИБС имеются все основания для инициального назначения статина в монотерапии или в комбинации с производными никотиновой кислоты. Наиболее оптимистично выглядит применение статинов с благоприятным терапевтическим потенциалом в отношении редукции содержания ТГ в плазме крови (розувастатин, питавастатин). Это позволяет существенным образом не только сократить расходы на лечение за счет отказа от дополнительного применение фибрата, но и сохранить высокий уровень безопасности и приверженности к терапии. Фибраты резервируются для пациентов с мягкой и умеренной изолированной гипертриглицеридемией, а также для лиц с низким и умеренным кардиоваскулярным риском, поскольку они не продемонстрировали позитивного влияния на редукцию частоты фатальных кардиоваскулярных событий. Роль омега-3-ненасыщенных жирных кислот в контексте настоящего обсуждения представляется невыясненной. Вероятно, необходимо продолжить исследования в этом направлении с целью более детального изучения стратегии лечения гипертриглицеридемии у пациентов различных популяций и величиной тотального кардиоваскулярного риска.

Ссылки

• 1. Alexander C.M., Landsman P.B., Teutsch S.M., Haffner S.M.; Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III); National Cholesterol Education Program (NCEP) (2003) NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes, 52(5): 1210–1214.
• 2. Assmann G., Schulte H. (1992) Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Prospective Cardiovascular Munster study. Am. J. Cardiol., 70(7): 733–737.
• 3. Athyros V.G., Giouleme O.I., Nikolaidis N.L. et al. (2002) Long-term follow-up of patients with acute hypertriglyceridemia-induced pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol., 34(4): 472–475.
• 4. Austin M.A. (1989) Plasma triglyceride as a risk factor for coronary heart disease. The epidemiologic evidence and beyond. Am. J. Epidemiol., 129(2): 249–259.
• 5. Austin M.A., McKnight B., Edwards K.L. et al. (2000) Cardiovascular disease mortality in familial forms of hypertriglyceridemia: A 20-year prospective study. Circulation, 101(24): 2777–2782.
• 6. Bainton D., Miller N.E., Bolton C.H. et al. (1992) Plasma triglyceride and high density lipoprotein cholesterol as predictors of ischaemic heart disease in British men. The Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies. Br. Heart J., 68(1): 60–66.
• 7. Ballantyne C.M., Davidson M., Ginsberg H.N., Harris W.S. (2007) Session: Management of mixed hyperlipidemia: Beyond LDL cholesterol. In: Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 8. Bamba V., Rader D.J. (2007) Obesity and atherogenic dyslipidemia. Gastroenterology, 132(6): 2181–2190.
• 9. Berneis K.K., Krauss R.M. (2002) Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J. Lipid. Res., 43(9): 1363–1379.
• 10. Bersot T.P., Pépin G.M., Mahley R.W. (2003) Risk determination of dyslipidemia in populations characterized by low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Am. Heart J., 146(6): 1052–1059.
• 11. Birjmohun R.S., Hutten B.A., Kastelein J.J., Stroes E.S. (2005) Efficacy and safety of high-density lipoprotein cholesterol-increasing compounds: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Am. Coll. Cardiol., 45(2): 185–197.
• 12. Blair S.N., LaMonte M.J. (2005) How much and what type of physical activity is enough? What physicians should tell their patients. Arch. Intern. Med., 165(20): 2324–2325.
• 13. Brown B.G., Zhao X.Q., Chait A. et al. (2001) Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N. Engl. J. Med., 345(22): 1583–1592.
• 14. Brown G., Albers J.J., Fisher L.D. et al. (1990) Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N. Engl. J. Med., 323(19): 1289–1298.
• 15. Brown V. (2007) Clinical trial evidence supporting fibrate therapy to reduce CVD and microvascular complications in patients with diabetes. In: Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 16. Brunzell J.D. (2007) Clinical practice. Hypertriglyceridemia. N. Engl. J. Med., 357(10): 1009–1017.
• 17. Brunzell J.D., Albers J.J., Chait A. et al. (1983) Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia. J. Lipid. Res., 24(2): 147–155.
• 18. Brunzell J.D., Davidson M., Furberg C.D. et al. (2008a) Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J. Am. Coll. Cardiol., 51(15): 1512–1524.
• 19. Brunzell J.D., Davidson M., Furberg C.D. et al.; American Diabetes Association; American College of Cardiology Foundation (2008b) Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care, 31(4): 811–822.
• 20. Brunzell J.D., Deeb S.S. (2001) Familial lipoprotein lipase deficiency, apo CII deficiency and hepatic lipase deficiency. In: C.R. Scriver, A. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (Eds.) The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. McGraw-Hill, New York, p. 2789–2816.
• 21. Brunzell J.D., Failor R.A. (2006) Diagnosis and treatment of dyslipidemia. In: D.C. Dale (Ed.) ACP medicine, 2006 edition. Vol. 1. WebMD, New York (http://www.acpmedicine.com/dxrx/dxrx0906.htm).
• 22. Brunzell J.D., Schrott H.G. (1973) The interaction of familial and secondary causes of hypertriglyceridemia: role in pancreatitis. Trans. Assoc. Am. Physicians, 86: 245–254.
• 23. Brunzell J.D., Schrott H.G., Motulsky A.G., Bierman E.L. (1976) Myocardial infarction in the familial forms of hypertriglyceridemia. Metabolism, 25(3): 313–320.
• 24. Canner P.L., Berge K.G., Wenger N.K. et al. (1986) Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term be­nefit with niacin. J. Am. Coll. Cardiol., 8(6): 1245–1255.
• 25. Carr M.C., Brunzell J.D. (2004) Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(6): 2601–2607.
• 26. Carroll M.D., Lacher D.A., Sorlie P.D. et al. (2005) Trends in serum lipids and lipoproteins of adults, 1960–2002. JAMA, 294(14): 1773–1781.
• 27. Cleeman J.I. (1998) Detection and evaluation of dyslipoproteinemia. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 27(3): 597–611.
• 28. Clofibrate and niacin in coronary heart disease (1975) JAMA, 231(4): 360–381.
• 29. Cui Y., Blumenthal R.S., Flaws J.A. et al. (2001) Non-high-density lipoprotein cholesterol level as a predictor of cardiovascular disease mortality. Arch. Intern. Med., 161(11): 1413–1419.
• 30. Davidson M.H. (2001) Safety profiles for the HMG-CoA reductase inhibitors: treatment and trust. Drugs, 61(2): 197–206.
• 31. Davidson M.H. (2007) Weighing the evidence for adding a second drug to statin in the patient with mixed hyperlipidemia. In: Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 32. De Haan W., Van der Hoogt C.C., Weste­rerp M. et al. (2007) Fenofibrate increases HDL-cholesterol by reducing cholesteryl ester transfer protein expression. Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 33. Després J.P., Lemieux I. (2006) Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature, 444(7121): 881–887.
• 34. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. (1998) Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA, 279(20): 1615–1622.
• 35. Duncan G.E., Anton S.D., Sydeman S.J. et al. (2005) Prescribing exercise at varied levels of intensity and frequency: a randomized trial. Arch. Intern. Med., 165(20): 2362–2369.
• 36. Elam M.B., Hunninghake D.B., Davis K.B. et al. (2000) Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease: the ADMIT study: A randomized trial. Arterial Disease Multiple Intervention Trial. JAMA, 284(10): 1263–1270.
• 37. Erkelens D.W., Brunzell J.D. (1980) Effect of controlled alcohol feeding on triglycerides in patients with outpatient ‘alcohol hypertriglyceridemia’. J. Hum. Nutr., 34(5): 370–375.
• 38. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285(19): 2486–2497.
• 39. Ford E.S., Mokdad A.H., Giles W.H., Mensah G.A. (2003) Serum total cholesterol concentrations and awareness, treatment, and control of hypercholesterolemia among US adults: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 to 2000. Circulation, 107(17): 2185–2189.
• 40. Fortson M.R., Freedman S.N., Webster P.D. 3rd (1995) Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis. Am. J. Gastroenterol, 90(12): 2134–2139.
• 41. Fouchier S.W., Smelt A.H.M., Defesche J.C. et al. (2007) Genetic variation in the angiopoietin-like 3 gene in hypertriglyceridemic patients. Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 42. Fredrickson D.S., Lees R.S. (1965) A system for phenotyping hyperlipoproteinemia. Circulation, 31: 321–327.
• 43. Frick M.H., Elo O., Haapa K. et al. (1987) Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 317(20): 1237–1245.
• 44. Fruchart J.C. (2007) Role of elevated triglycerides and reduced HDL-C in residual CVD risk remaining after statin therapy. Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 45. Fruchart J.C., Gotto A.M. Jr (2007) Session: Treating residual risk: Reducing triglycerides. Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 46. Genest J.J. Jr, Martin-Munley S.S., McNamara J.R. et al. (1992) Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation, 85(6): 2025–2033.
• 47. GISSI-Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) (1999) Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet, 354(9177): 447–455.
• 48. Goldstein J.L., Schrott H.G., Hazzard W.R. et al. (1973) Hyperlipidemia in coronary heart disease. II. Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia. J. Clin. Invest., 52(7): 1544–1568.
• 49. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association (2004) Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 110(2): 227–239.
• 50. Grundy S.M., Vega G.L., McGovern M.E. et al.; Diabetes Multicenter Research Group (2002) Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch. Intern. Med., 162(14): 1568–1576.
• 51. Haffner S.M. (1998) Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care, 21(1): 160–178.
• 52. Harris W.S. (2007) Omega-3 fatty acids for treatment of hyperlipidemia: mechanisms and evidence. Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 53. Havel P.J. (2005) Dietary fructose: implications for dysregulation of energy homeostasis and lipid/carbohydrate metabolism. Nutr. Rev., 63(5): 133–157.
• 54. Hokanson J.E., Austin M.A. (1996) Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J. Cardiovasc. Risk, 3(2): 213–219.
• 55. Hooper L., Thompson R.L., Harrison R.A. et al. (2006) Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review. BMJ, 332(7544): 752–760.
• 56. Hopkins P.N., Heiss G., Ellison R.C. et al. (2003) Coronary artery disease risk in familial combined hyperlipidemia and familial hypertriglyceridemia: a case-control comparison from the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. Circulation, 108(5): 519–523.
• 57. Hsia S.H., Connelly P.W., Hegele R.A. (1995) Successful outcome in severe pregnancy-associated hyperlipemia: a case report and literature review. Am. J. Med. Sci., 309(4): 213–218.
• 58. Jacobson T.A., Miller M., Schaefer E.J. (2007) Hypertriglyceridemia and cardiovascular risk reduction. Clin. Ther., 29(5): 763–777.
• 59. Johnson C.L., Rifkind B.M., Sempos C.T. et al. (1993) Declining serum total cholesterol levels among US adults. The National Health and Nutrition Examination Surveys. JAMA, 269(23): 3002–3008.
• 60. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al.; FIELD study investigators (2005) Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet, 366(9500): 1849–1861.
• 61. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fow­ler S.E. et al.; Diabetes Prevention Program Research Group (2002) Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N. Engl. J. Med., 346(6): 393–403.
• 62. Lamarche B., Tchernof A., Moorjani S. et al. (1997) Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Québec Cardiovascular Study. Circulation, 95(1): 69–75.
• 63. Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et al. (2000) Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation, 102(2): 179–184.
• 64. Leon A.S., Sanchez O.A. (2001) Response of blood lipids to exercise training alone or combined with dietary intervention. Med. Sci. Sports Exerc., 33(6 Suppl): S502–S515.
• 65. Lichtenstein A.H., Appel L.J., Brands M. et al. (2006) Summary of American Heart Association Diet and Lifestyle Recommendations revision 2006. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(10): 2186–2191.
• 66. Maccubbin D., Mitchel Y.B., Sirah W. et al. (2007) Lipid-­altering efficacy and flushing profile of ER niacin/laropiprant in  atients with dyslipidemia. In: Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 67. Maher V.M., Brown B.G., Marcovina S.M. et al. (1995) Effects of lowering elevated LDL cholesterol on the cardiovascular risk of lipoprotein(a). JAMA, 274(22): 1771–1774.
• 68. Manninen V., Tenkanen L., Koskinen P. et al. (1992) Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation, 85(1): 37–45.
• 69. Meyers C.D., Carr M.C., Park S., Brunzell J.D. (2003) Varying cost and free nicotinic acid content in over-the-counter niacin preparations for dyslipidemia. Ann. Intern. Med., 139(12): 996–1002.
• 70. Muchacka-Bianga M., Deja G., Jarosz-Chobot P. et al. (2006) Evaluation of selected risk factors of atherosclerosis in children with type 1 diabetes mellitus and hypercholesterolemia. Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany. Materii. Wieku. Rozw., 12(1): 25–30.
• 71. Naples M., Federico L.M., Xu E. et al. (2008) Effect of rosuvastatin on insulin sensitivity in an animal model of insulin resistance: evidence for statin-induced hepatic insulin sensitization. Atherosclerosis, 198(1): 94–103.
• 72. National Heart, Lung, and Blood Institute (2007a) Cardiovascular Health Study (CHS) (http://www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/descriptions/chs.htm).
• 73. National Heart, Lung, and Blood Institute (2007b) Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) (http://www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/descriptions/cardia.htm).
• 74. National Heart, Lung, and Blood Institute (2008) Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) (http://www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/descriptions/aric.htm).
• 75. Nierman M.C., Zuurman M., Hutten B.A. et al. (2007) LPLS447X is associated with attenuated albuminuria related cardiovascular risk in males. In: Program and abstracts of the ­XVI Inter­national Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
• 76. Nordestgaard B.G., Benn M., Schnohr P., Tybjaerg-Han­­sen A. (2007) Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA, 298(3): 299–308.
• 77. Oh R. (2008) Hypertriglyceridemia. N. Engl. J. Med., 358(3): 310.
• 78. Petersen S., Peto V., Rayner M. et al. (2005) European cardiovascular disease statistics: 2005 edition (http://www.ehnheart.org/files/statistics%202005-092711A.pdf).
• 79. Phillips N.R., Havel R.J., Kane J.P. (1981) Levels and interrelationships of serum and lipoprotein cholesterol and triglycerides. Association with adiposity and the consumption of ethanol, tobacco, and beverages containing caffeine. Arteriosclerosis, 1(1): 13–24.
• 80. Pischon T., Girman C.J., Sacks F.M. et al. (2005) Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men. Circulation, 112(22): 3375–3383.
• 81. Purnell J.Q., Kahn S.E., Albers J.J. et al. (2000) Effect of weight loss with reduction of intra-abdominal fat on lipid metabolism in older men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 85(3): 977–982.
• 82. Rader D.J., Rosas S. (2000) Management of selected lipid abnormalities. Hypertriglyceridemia, low HDL cholesterol, lipoprotein(a), in thyroid and renal diseases, and post-transplantation. Med. Clin. North Am., 84(1): 43–61.
• 83. Ross R., Dagnone D, Jones P.J. et al. (2000) Reduction in obesity and related comorbid conditions after diet-induced weight loss or exercise-induced weight loss in men. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 133(2): 92–103.
• 84. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. (1999) Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med., 341(6): 410–418.
• 85. Sanderson S.L., Iverius P.H., Wilson D.E. (1991) Successful hyperlipemic pregnancy. JAMA, 265(14): 1858–1860.
• 86. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. (1995) Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N. Engl. J. Med., 333(20): 1301–1307.
• 87. Taskinen M.R., Nikkilä E.A. (1977) Nocturnal hypertriglyceridemia and hyperinsulinemia following moderate evening intake of alcohol. Acta. Med. Scand., 202(3): 173–177.
• 88. Taylor A.J., Sullenberger L.E., Lee H.J. et al. (2004) Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation, 110(23): 3512–3517.
• 89. The coronary drug project (1972) JAMA, 221(8): 918.
• 90. Tuomilehto J., Lindström J., Eriksson J.G. et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group (2001) Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N. Engl. J. Med., 344(18): 1343–1350.
• 91. US Department of Health and Human Services, U.S. Department of Agriculture (2005) Dietary Guidelines for Americans 2005 (http://www.health.gov/dietaryguidelines/dga2005/document/pdf/DGA2005.pdf).
• 92. Watanabe H., Söderlund S., Soro-Paavonen A. et al. (2006) Decreased high-density lipoprotein (HDL) particle size, prebeta-, and large HDL subspecies concentration in Finnish low-HDL families: relationship with intima-media thickness. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(4): 897–902.
• 93. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al.; INTERHEART Study Investigators (2004) Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet, 364(9438): 937–952.
• 94. Zambon A., Brown B.G., Deeb S.S., Brunzell J.D. (2006) Genetics of apolipoprotein B and apolipoprotein AI and premature coronary artery disease. J. Intern. Med., 259(5): 473–480.
• 95. Zechner R., Goldberg I.J. (2007) Session: Lipid metabolism. Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.