Особливості вибору блокатора β-адренорецепторів у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю: роль бісопрололу в подоланні симпатичного овердрайву

Вступ

Хронічна серцева недостатність (ХСН) залишається однією з провідних причин захворюваності, повторних госпіталізацій і смертності у світі, попри значний прогрес у фармакотерапії та впровадження сучасних клінічних рекомендацій. За наявними оцінками, ХСН відмічають у близько 64 млн осіб у світі, що зумовлює значний клінічний, соціальний та економічний тягар [1]. Дані міжнародних реєстрів свідчать, що прогноз пацієнтів із ХСН і досі залишається несприятливим, а провідними причинами летальних наслідків є раптова серцева смерть і декомпенсація серцевої недостатності [2].

Ключову роль у розвитку та прогресуванні ХСН відіграє хронічна активація нейрогуморальних систем, насамперед симпатичної нервової системи. Первинно компенсаторна відповідь на зниження серцевого викиду з часом трансформується в патологічний процес, що зумовлює ремоделювання міокарда, прогресування систолічної та діастолічної дисфункції, виникнення порушень серцевого ритму та підвищення ризику смертності [3]. Саме хронічна надмірна стимуляція симпатичної нервової системи, відома як sympathetic overdrive, нині розглядається як один із провідних патогенетичних механізмів ХСН [4, 5].

Блокатори β-адренорецепторів є єдиним класом лікарських засобів, здатним безпосередньо перервати хибне коло симпатичного овердрайву, знизити токсичний вплив катехоламінів на міокард та суттєво покращити прогноз у пацієнтів із ХСН. Застосування блокаторів β-адренорецепторів асоціюється зі зниженням загальної та раптової смертності, частоти госпіталізацій і уповільненням прогресування захворювання, що відображено в рекомендаціях провідних кардіологічних товариств Європи та США, а також підтверджено систематичними оглядами рандомізованих контрольованих досліджень [2, 6–9].

Серед блокаторів β-адренорецепторів особливе місце посідає бісопролол — високоселективний блокатор β₁-адренорецепторів, який першим продемонстрував достовірне зниження смертності у пацієнтів із ХСН зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка у великих рандомізованих клінічних дослідженнях. Його ефективність, сприятливий профіль безпеки та можливість гнучкого титрування дози зумовили формування доказової бази, яка й нині слугує еталоном для оцінки інших блокаторів β-адренорецепторів у лікуванні ХСН [10–13].

Мета статті: узагальнення сучасних уявлень про роль симпатичного овердрайву в патогенезі ХСН, аналіз місця блокаторів β-адренорецепторів у лікуванні різних фенотипів серцевої недостатності та обґрунтування переваг бісопрололу як препарату вибору у пацієнтів із ХСН, у тому числі в особливих клінічних групах.

Симпатичний овердрайв у патогенезі ХСН

Активація симпатичної нервової системи є одним із ранніх компенсаторних механізмів у відповідь на зниження серцевого викиду при ХСН. Підвищення частоти серцевих скорочень (ЧСС), інотропної функції міокарда та периферичного судинного тонусу на початкових етапах сприяє підтриманню адекватної системної перфузії й артеріального тиску. Водночас тривала та неконтрольована стимуляція симпатичної нервової системи поступово втрачає адаптивний характер і трансформується в самостійний патогенетичний чинник прогресування захворювання (рисунок) [3, 5, 14].

Рисунок. Регуляторні нейрогуморальні механізми при серцевій недостатності

У цьому контексті дедалі ширше використовують термін «sympathetic overdrive (симпатичний овердрайв)», який описує стан хронічної, надмірної активації симпатичної нервової системи, що виходить за межі фізіологічної адаптації. На відміну від гіперактивації симпатичної нервової системи, яка є короткочасною, зворотною реакцією на гострий стрес за типом «fight or flight», симпатичний овердрайв характеризується тривалим і безперервним впливом катехоламінів на органи-мішені та асоціюється з виснаженням регуляторних механізмів організму [4]. Подовжена активація симпатичної нервової системи при серцевій недостатності ініціює каскад несприятливих подій і виступає як ключовий патологічний фактор захворювання [15]. Таким чином, якщо гостра гіперактивація симпатичної нервової системи має переважно захисний характер, то симпатичний овердрайв є хронічним деструктивним процесом, який самостійно призводить до розвитку та прогресування серцево-судинної патології.

Зниження серцевого викиду при ХСН викликає постійну стимуляцію барорецепторів і персистуючу активацію симпатичної нервової системи. Хронічне підвищення рівня норадреналіну зумовлює розвиток низки несприятливих гемодинамічних і метаболічних ефектів, зокрема тахікардії, підвищення потреби міокарда в кисні, системної вазоконстрикції та порушення коронарної перфузії. На клітинному рівні тривала β-адренергічна стимуляція зумовлює апоптоз кардіоміоцитів, розвиток інтерстиціального фіброзу та патологічне ремоделювання міокарда.

Окрім цього, симпатичний овердрайв є потужним проаритмогенним фактором. Підвищена активність симпатичної нервової системи асоціюється з електричною нестабільністю міокарда, зростанням ризику виникнення шлуночкових аритмій і, як наслідок, раптової серцевої смерті, яка й надалі залишається провідною причиною летальних наслідків у пацієнтів із ХСН [2, 5].

Хронічна активація симпатичної нервової системи також чинить несприятливий системний вплив, зокрема на функцію нирок, викликаючи затримку натрію та рідини, порушення вуглеводного й ліпідного обміну, а також дисфункцію центральної нервової системи. Сукупність цих механізмів прискорює клінічне прогресування серцевої недостатності та погіршує прогноз захворювання.

Блокатори β-адренорецепторів є єдиним класом лікарських засобів, які безпосередньо протидіють основ­ним патогенетичним ефектам симпатичного овердрайву. Блокуючи β-адренорецептори, вони зменшують токсичний вплив катехоламінів на міокард, знижують ЧСС, покращують діастолічне наповнення шлуночків і знижують ризик розвитку серцевих аритмій.

Клінічна реалізація цих ефектів проявляється у сповільненні ремоделювання лівого шлуночка, зниженні частоти госпіталізацій та достовірному покращенні виживання пацієнтів із ХСН. Саме завдяки здатності переривати хибне коло симпатичного овердрайву блокатори β-адренорецепторів посідають центральне місце в сучасних клінічних рекомендаціях з лікування ХСН незалежно від етіології захворювання [2, 4, 6, 7].

Роль блокаторів β-адренорецепторів у різних фенотипах ХСН згідно з міжнародними рекомендаціями

Сучасна концепція ХСН розглядає її як гетерогенний клінічний синдром, що охоплює кілька фенотипів залежно від величини фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ). Підходи до застосування блокаторів β-адренорецепторів у цих клінічних групах відрізняються, однак їх роль як базового інструменту нейрогуморальної модуляції залишається принципово важливою незалежно від фенотипу захворювання (табл. 1) [2, 6, 7].

Таблиця 1. Застосування блокаторів β-адренорецепторів при різних формах ХСН

ХСН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ)

У пацієнтів із СНзнФВ блокатори β-адренорецепторів є обов’язковим компонентом базисної терапії з доведеною здатністю знижувати загальну смертність, ризик раптової серцевої смерті та частоту госпіталізацій. Європейські та американські клінічні рекомендації одностайно надають блокаторам β-адренорецепторів клас рекомендацій I та рівень доказовості A для цієї категорії пацієнтів [2, 16].

Ключовою умовою реалізації прогнозомодифікувального ефекту є застосування саме тих блокаторів β-адренорецепторів, ефективність яких доведена у великих рандомізованих клінічних дослідженнях, а також титрування дози до максимально переносимої. У цьому контексті бісопролол має одну з найбільш переконливих доказових баз, сформовану ще наприкінці 1990-х років.

ХСН з помірно зниженою фракцією викиду (СНпзФВ)

Пацієнти з СНпзФВ розглядаються як проміжна клінічна група між ХСН зі зниженою ФВ ЛШ та ХСН зі збереженою ФВ ЛШ. Відповідно до сучасних клінічних рекомендацій, блокатори β-адренорецепторів у цієї категорії пацієнтів рекомендовані з метою зниження ризику серцево-судинних подій, особливо за наявності синусового ритму та ознак нейрогуморальної активації [2].

Накопичені клінічні та патофізіологічні дані свідчать, що ключові механізми прогресування захворювання, зокрема симпатичний овердрайв, у пацієнтів із СНпзФВ знач­ною мірою подібні до таких при СНзнФВ. Це обґрунтовує доцільність застосування блокаторів β-адренорецепторів у цій групі та можливість екстраполяції користі з досліджень у пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ [6].

ХСН з поновленою фракцією викиду (СНпнФВ)

Окрему клінічну категорію становлять пацієнти із СНпнФВ, у яких на тлі оптимальної медикаментозної терапії відзначається суттєве покращення систолічної функції. Сучасні рекомендації наголошують, що нормалізація ФВ не означає повного регресу захворювання, а відміна базисної нейрогуморальної терапії асоціюється з високим ризиком рецидиву ХСН.

Згідно з класифікацією Американського коледжу кардіології (American College of Cardiology — ACC) / Американської асоціації серця (American Heart Association — AHA) / Товариства з серцевої недостатності (Heart Failure Society of America — HFSA), СНпнФВ визначається як попередня ФВ ЛШ ≤40% з подальшим підвищенням понад 40% на тлі лікування. Незалежно від ступеня відновлення систолічної функції, базисна терапія ХСН не повинна скасовуватися, оскільки її припинення пов’язане з високим ризиком повторної декомпенсації. У таких пацієнтів продовження застосування блокаторів β-адренорецепторів та інших препаратів із доведеною ефективністю є клінічно обґрунтованою стратегією, спрямованою на стабілізацію нейрогуморального балансу та профілактику повторного розвитку симпатичного овердрайву [2, 6].

ХСН зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ)

Для пацієнтів із СНзбФВ доказова база щодо впливу блокаторів β-адренорецепторів на прогноз захворювання залишається обмеженою [17]. Водночас сучасні рекомендації визнають доцільність їх застосування в окремих клінічних ситуаціях, зокрема для контролю ЧСС, лікування супутньої артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця та фібриляції передсердь.

З урахуванням ролі симпатичного овердрайву у формуванні клінічних симптомів та зниженні толерантності до фізичного навантаження у частини пацієнтів з ХСН зі збереженою ФВ, блокатори β-адренорецепторів можуть розглядатися як компонент індивідуалізованої терапії, особливо у хворих із підвищеною симпатичною активністю [4, 18].

Доказова база блокаторів β-адренорецепторів при ХСН: порівняльний аналіз і місце бісопрололу

До кінця 1990-х років застосування блокаторів β-адренорецепторів у пацієнтів із ХСН залишалося предметом дискусій у зв’язку з побоюваннями щодо їх негативного інотропного ефекту та потенційного погіршення гемодинаміки [16]. Перелом у клінічному сприйнятті цього класу препаратів досягнутий завдяки результатам великих рандомізованих клінічних досліджень, які продемонстрували, що хронічна блокада β-адренорецепторів у пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ є не лише безпечною, але й супроводжується достовірним покращенням прогнозу (табл. 2) [10, 12, 19–26].

Таблиця 2. Порівняльна доказова база блокаторів β-адренорецепторів при ХСН

Першим блокатором β-адренорецепторів, який переконливо довів здатність знижувати смертність у цієї категорії пацієнтів, став бісопролол у межах дослідження Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (Дослідження бісопрололу при серцевій недостатності II, CIBIS II), що фактично започаткувало нову еру прогнозомодифікувальної терапії ХСН [10].

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні CIBIS II бісопролол застосовували у пацієнтів із симптомною ХСН функціонального класу III–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (New York Heart Association — NYHA) та зі зниженою ФВ ЛШ ≤35% на тлі стандартної терапії [10, 21].

Після середнього періоду спостереження близько 1,3 року дослідження було достроково припинене у зв’язку з чітко продемонстрованою перевагою активного лікування. Застосування бісопрололу супроводжувалося достовірним зниженням загальної смертності порівняно з плацебо (11,8 проти 17,3%; відношення ризиків (ВР) 0,66; p<0,0001). Крім того, ризик раптової серцевої смерті був істотно нижчим у групі бісопрололу (3,6 проти 6,3%; ВР 0,56; p=0,0011). Отримані результати стали першими переконливими доказами прогнозомодифікувальнго ефекту блокатора β-адренорецептора саме у пацієнтів із ХСН.

Результати досліджень CIBIS I–III показали, що у всіх трьох дослідженнях група бісопрололу має меншу частку несприятливих подій порівняно з групою порівняння [12].

Особливе значення мало достовірне зниження частоти раптової серцевої смерті — провідної причини летальних наслідків у цій популяції, що стало визначальним аргументом на користь бісопрололу як базового блокатора β-адренорецептора у лікуванні ХСН.

Подальші клінічні дослідження підтвердили ефективність інших блокаторів β-адренорецепторів у лікуванні ХСН. У дослідженні Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure (Рандомізоване дослідження метопрололу пролонгованої дії при серцевій недостатності, MERIT-HF) застосування метопрололу сукцинату пролонгованої дії супроводжувалося зниженням смертності та частоти госпіталізацій. У 3991 пацієнта із ХСН функціонального класу II–IV за NYHA та ФВ ЛШ ≤40% метопролол CR/XL, доданий до стандартної терапії, знизив загальну смертність на близько 34% порівняно з плацебо (7,2 проти 11,0% на пацієнто-рік) при середньому періоді спостереження близько одного року. Також у групі метопрололу зафіксовано меншу кількість випадків раптової серцевої смерті та смерті внаслідок прогресування ХСН, а також зниження частоти госпіталізацій і кількості днів, проведених у стаціонарі [22–24].

У дослідженні Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (Проспективне рандомізоване дослідження виживання при застосуванні карведилолу, COPERNICUS) карведилол продемонстрував покращення виживання у пацієнтів із тяжкою ХСН. Загальна смертність була знижена на 26% порівняно з плацебо (ВР 0,74; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,64–0,85; p<0,001), серцева смертність — на 35% (ВР 0,65; 95% ДІ 0,54–0,78), а частота госпіталізацій через прогресування ХСН — на 19% (ВР 0,81; 95% ДІ 0,70–0,94). Попри початкові побоювання щодо негативного інотропного ефекту, дослідження підтвердило хорошу переносимість препарату за умови поступового титрування дози [25].

Водночас жоден із зазначених блокаторів β-адрено­рецепторів не продемонстрував більш вираженого зниження ризику раптової серцевої смерті, ніж бісопролол у дослідженні CIBIS II. Таким чином, клінічні ефекти інших препаратів цього класу значною мірою відтворили вже досягнуті результати, однак не змінили сформованого стандарту терапії.

Окремо слід відзначити небіволол, який у дослідженні Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure (Дослідження впливу небівололу на клінічні результати у літніх пацієнтів із серцевою недостатністю, SENIORS) продемонстрував помірний вплив на комбіновану кінцеву точку — загальну смертність та госпіталізації з серцево-судинних причин (зниження на 14%; ВР 0,86; 95% ДІ 0,74–0,99; p=0,039). Водночас вплив небівололу на загальну смертність був статистично недостовірним, а ефект щодо раптової серцевої смерті залишався обмеженим і не перевищував показників, отриманих для бісопрололу у CIBIS II [26].

Таким чином, небіволол продемонстрував безпеку та покращення комбінованих клінічних кінцевих точок у пацієнтів літнього віку, однак не став стандартом лікування як блокатор β-адренорецепторів із переконливо доведеним впливом на смертність і раптову серцеву смерть при ХСН.

Таким чином, саме бісопролол став першим блокатором β-адренорецепторів, який не лише підтвердив концепцію безпеки цього класу препаратів при ХСН, але й встановив еталон ефективності щодо зниження загальної та раптової смертності. Ця доказова база зберігає свою актуальність і сьогодні, формуючи основу сучасних рекомендацій та клінічних рішень у лікуванні пацієнтів із ХСН.

Доза має значення: унікальні особливості бісопрололу та клінічні переваги титрування

Міжнародні рекомендації з лікування ХСН наголошують, що прогнозомодифікувальний ефект блокаторів β-адренорецепторів реалізується за умови поступового титрування дози до максимально переносимої. Саме адекватна блокада β-адренорецепторів забезпечує ефективне зменшення наслідків хронічної активації симпатичної нервової системи та досягнення стабільного клінічного ефекту [2].

У реальній клінічній практиці досягнення цільових доз блокаторів β-адренорецепторів часто обмежується розвитком артеріальної гіпотензії, брадикардії або наявністю супутніх захворювань. У зв’язку з цим питання ефективності препарату на різних етапах титрування набуває принципового клінічного значення.

На відміну від інших блокаторів β-адренорецепторів, для яких прогнозомодифікувальний ефект чітко асоціюється з досягненням цільових або високих доз, бісопролол у дослідженні CIBIS II продемонстрував достовірне зниження смертності у пацієнтів із ХСН в усьому діапазоні застосовуваних доз — від мінімальної 1,25 мг до максимальної 10 мг на добу [21].

Цей факт має особливе клінічне значення, оскільки підтверджує ефективність бісопрололу навіть на ранніх етапах терапії та у пацієнтів, які не можуть досягти максимальних доз через обмежену переносимість. Така дозонезалежна збереженість прогнозомодифікувального ефекту вигідно відрізняє бісопролол від інших представників класу блокаторів β-адренорецепторів, для яких подібна доказова база відсутня.

Міжнародні клінічні рекомендації Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) / АНА / ACC / HFSA одностайно проголошують починати терапію блокаторами β-адренорецепторів з низьких доз з подальшим поступовим титруванням до максимально переносимої або цільової дози, використаної у великих рандомізованих клінічних дослідженнях [2, 6, 7, 10, 24, 25]. Метою титрування є не лише досягнення певної дози препарату, але й оптимальна клінічна відповідь, зокрема контроль ЧСС. У низці сучасних досліджень показано, що саме ступінь зниження ЧСС може бути більш важливим прогностичним фактором, ніж абсолютна доза блокатора β-адренорецепторів, однак досягнення цільових доз зазвичай асоціюється з кращими клінічними результатами [20].

Особливу роль у цьому контексті відіграє препарат Конкор^®, форма випуску якого забезпечує зручність титрування на початкових етапах терапії та дозволяє точно підбирати дозу у пацієнтів із підвищеним ризиком артеріальної гіпотензії або брадикардії, особливо у хворих зі складним коморбідним профілем або обмеженою переносимістю терапії.

Особливі клінічні групи: пацієнти з цукровим діабетом та хронічним обструктивним захворюванням легень

ХСН і цукровий діабет

Поєднання ХСН та цукрового діабету (ЦД) асоціюється з гіршим прогнозом, швидшим прогресуванням захворювання та вищою смертністю [27]. У цієї категорії пацієнтів хронічна активація симпатичної нервової системи, метаболічні порушення та ендотеліальна дисфункція взаємно потенціюють негативний вплив один одного, що робить вибір блокатора β-адренорецепторів особливо критичним.

Згідно з результатами post-hoc аналізів дослідження CIBIS II, застосування бісопрололу достовірно знижувало смертність у пацієнтів із ХСН незалежно від наявності ЦД [23]. Важливо, що ефективність бісопрололу у хворих на ЦД не поступалася такій у пацієнтів без порушень вуглеводного обміну. Крім того, продемонстровано чіткий дозозалежний ефект: кожне підвищення дози бісопрололу на 1 мг у пацієнтів із поєднанням ХСН та ЦД асоціювалося зі зниженням ризику смертності на 8,9%. Це підкреслює клінічну важливість титрування дози до максимально переносимої саме у цієї складної категорії хворих [23].

На відміну від цього, у дослідженні SENIORS небіволол не продемонстрував достовірного зниження смертності у підгрупі пацієнтів із ЦД, що обмежує його роль як прогнозомодифікувального блокатора β-адренорецепторів у цій популяції [26].

Ключовим фармакологічним чинником у цьому контексті є висока β₁-селективність бісопрололу, яка зберігається навіть при досягненні максимальної терапевтичної дози 10 мг. Це має принципове значення для пацієнтів із метаболічними порушеннями, оскільки знижує ризик негативного впливу на вуглеводний обмін і сприяє кращій переносимості терапії порівняно з менш селективними блокаторами β-адренорецепторів.

ХСН і хронічне обструктивне захворювання легень

Пацієнти з поєднанням ХСН та хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) традиційно вважаються складними для призначення блокаторів β-адренорецепторів через побоювання щодо індукції бронхоконстрикції. Водночас сучасні клінічні дані свідчать, що кардіоселективні блокатори β₁-адренорецепторів можуть не лише безпечно застосовуватися, але й суттєво покращувати прогноз у цієї категорії пацієнтів [28].

У великому популяційному дослідженні, яке включало 11 558 пацієнтів із поєднанням ХСН та ХОЗЛ і середнім періодом спостереження 4,07 року, саме бісопролол продемонстрував достовірне дозозалежне покращення виживання [29]. Застосування низьких доз бісопрололу (≥1,25 та <10 мг/добу) асоціювалося зі зниженням ризику смертності на 24% (ВР=0,76; p=0,030), тоді як застосування високих доз (≥10 мг/добу) — зі зниженням смертності на 60% (ВР=0,40; p<0,001). Натомість метопролол і карведилол у цій когорті пацієнтів не продемонстрували статистично значущого впливу на виживання незалежно від застосованої дози [29]. Ці дані підкреслюють клінічну перевагу саме бісопрололу у пацієнтів із поєднанням ХСН та ХОЗЛ.

Збереження високої β₁-селективності бісопрололу в усьому терапевтичному діапазоні доз є ключовим чинником його безпеки з боку дихальної системи [30]. Це дозволяє ефективно контролювати прояви симпатичної гіперактивації без клінічно значущого впливу на бронхіальну прохідність, що має особливе значення у пацієнтів з обструктивними захворюваннями легень.

Сучасні клінічні рекомендації ESC та Глобальної ініціативи з хронічного обструктивного захворювання легень (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD) не розглядають блокатори β-адренорецепторів як протипоказані у пацієнтів із поєднанням ХСН та ХОЗЛ, але пропонують надавати перевагу кардіоселективним блокаторам β₁-адренорецепторів [31].

Бісопролол продемонстрував безпеку та клінічну ефективність у пацієнтів із ХОЗЛ, зокрема покращення функції легень і фізичної працездатності, а також зниження системних маркерів запалення. Важливо, що ці позитивні ефекти не залежали від наявності чи відсутності супутньої серцевої недостатності [32].

Фармакологічні переваги бісопрололу (Конкор^®) у терапії ХСН

Конкор^® належить до високоселективних блокаторів β₁-адренорецепторів і чинить переважно кардіотропну дію, практично не впливаючи на β₂-адренорецептори бронхів, судинної стінки та метаболічно активних тканин [12, 33]. Важливо, що його β₁-селективність зберігається навіть при застосуванні максимальної терапевтичної дози 10 мг, що робить препарат доцільним для застосування у хворих на ЦД, ХОЗЛ та за наявності інших коморбідних станів [30, 34].

Фармакокінетика препарату Конкор^® характеризується стабільністю та передбачуваністю: тривалий період напіввиведення, прогнозована концентрація в плазмі крові та збалансована елімінація через печінку і нирки забезпечують ефективну 24-годинну β₁-блокаду при одноразовому прийомі. Це дозволяє підтримувати контроль ЧСС і рівномірно пригнічувати симпатичний овердрайв протягом доби [34].

На окрему увагу заслуговує сприятливий профіль міжлікарських взаємодій препарату Конкор^®. Завдяки помірному залученню системи цитохрому P450 та відсутності значущого інгібування або індукції ізоферментів, бісопролол має низький потенціал фармакокінетичних взаємодій з препаратами, що часто застосовуються у пацієнтів із ХСН, зокрема інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокаторами рецепторів ангіотензину, антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів, діуретиками та пероральними антикоагулянтами (табл. 3) [33, 34]. Низька міжіндивідуальна варіабельність дії та мінімальний ризик небажаних взаємодій підвищують безпеку препарату Конкор^® у складі багатокомпонентної терапії.

Таблиця 3. Міжлікарські взаємодії бісопрололу

Вагомою клінічною перевагою є широкий діапазон доз і можливість точного титрування завдяки формі випуску Конкор^® у формі подільних таблеток. Це дає змогу розпочинати лікування з дози 1,25 мг і поступово підвищувати її до максимально переносимої, досягаючи прогнозомодифікувального ефекту навіть у пацієнтів із низьким артеріальним тиском або обмеженою толерантністю до терапії [21, 35].

Поєднання стабільної β₁-селективності, сприятливих фармакокінетичних характеристик і зручного механізму титрування зумовлює здатність препарату Конкор^® знижувати частоту госпіталізацій і покращувати виживання пацієнтів із ХСН, у тому числі серед осіб із високим кардіоваскулярним ризиком [21, 34, 35].

Висновки

Симпатичний овердрайв відіграє провідну роль у прогресуванні ХСН, тоді як блокатори β-адренорецепторів залишаються ключовим компонентом нейрогуморальної терапії, достовірно знижуючи ризик раптової смерті та госпіталізацій і покращуючи показники виживання. Бісопролол (Конкор^®) вирізняється низкою клінічно значущих переваг, зокрема збереженою β₁-селективністю в усьому дозовому діапазоні, прогнозомодифікувальною дією навіть при низьких дозах, мінімальним ризиком бронхоконстрикції та метаболічних порушень, передбачуваною фармакокінетикою і зручним режимом титрування. Сукупність цих властивостей дозволяє розглядати Конкор^® як еталонний блокатор β-адренорецепторів, що поєднує ефективність і безпеку в лікуванні пацієнтів із ХСН, у тому числі за наявності супутніх захворювань і високого ризику ускладнень.

Список використаної літератури

• 1. Shahim B., Kapelios C.J., Savarese G. et al. (2023) Global public health burden of heart failure: An updated review. Cardiac Failure Rev., 9: e11.
• 2. Lala A., Beavers C., Blumer V. et al. (2026) The continuum of prevention and heart failure in cardiovascular medicine: A joint scientific statement. J. Card. Fail., 32(1): 75–105. doi.org/10.1016/j.cardfail.2025.06.013.
• 3. Borovac J.A., D’Amario D., Bozic J. et al. (2020) Sympathetic nervous system activation and heart failure: Current state of evidence and pathophysiology. World J. Cardiol., 12(8): 373–408. doi.org/10.4330/wjc.v12.i8.373.
• 4. Chopra H.K., Wander G.S., Nair T. et al. (2024) Sympathetic overdrive and role of beta-blockers in various forms of heart failure: A consensus statement from India. J. Assoc. Phys. India, 72(11): e32–e39. doi.org/10.59556/japi.72.0740.
• 5. Manolis A.A., Manolis T.A., Manolis A.S. (2023) Neurohumoral activation in heart failure. Int. J. Mol. Sci., 24(20): 15472. doi.org/10.3390/ijms242015472.
• 6. Abovich A., Matasic D.S., Cardoso R. et al. (2023) The AHA/ACC/HFSA 2022 heart failure guidelines: Changing the focus to heart failure prevention. Am. J. Prev. Cardiol., 15: 100527. doi.org/10.1016/j.ajpc.2023.100527.
• 7. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M. et al. (2023) 2023 focused update of the 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur. Heart J., 44(37): 3627–3639.
• 8. Abdullah M., Ajmal S., Khan M.J. et al. (2024) Beta-blockers and mortality reduction in heart failure: a systematic review of randomized controlled trials. Developmental Medico-Life-Sciences, 1(8): 44–51. doi.org/10.69750/dmls.01.08.078.
• 9. Kittleson M.M. (2025) Guidelines for treating heart failure. Trends in Cardiovascular Medicine, 35(3): 141–150. doi.org/10.1016/j.tcm.2024.10.002.
• 10. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II Investigators (1999) The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): A randomised trial. The Lancet, 353(9146): 9–13.
• 11. Hassan W., Nila S.A., Ahmed M. et al. (2024) Comparative efficacy and long-term outcomes of beta-blockers alone or in combination with ACE inhibitors in chronic heart failure. Cureus, 16(11): e74329. doi.org/10.7759/cureus.74329.
• 12. Sharma K., Sathe S., Desai B. et al. (2025) Optimizing cardiovascular outcomes with bisoprolol: An evidence-based perspective. Cureus, 17(8): e89579.
• 13. Loop M.S., Van Dyke M.K., Chen L. et al. (2020) Evidence-based beta blocker use associated with lower heart failure readmission and mortality. PLoS ONE, 15(7): e0233161. doi.org/10.1371/journal.pone.0233161.
• 14. Triposkiadis F., Briasoulis A., Sarafidis P. et al. (2023) The sympathetic nervous system in hypertensive heart failure with preserved LVEF. J. Clin. Med., 12(20): 6486.
• 15. Gronda E., Dusi V., D’Elia E. et al. (2022) Sympathetic activation in heart failure. Eur. Heart J. Suppl., 24(Suppl. E): E4–E11.
• 16. Masarone D., Martucci M.L., Errigo V. et al. (2021) The use of β-blockers in heart failure with reduced ejection fraction. J. Cardiovasc. Devel. Dis., 8(9): 101.
• 17. Bauersachs J., Soltani S. (2024) Heart failure: Update of the ESC 2023 guidelines. Herz, 49(1): 19–21. doi.org/10.1007/s00059-023-05221-2.
• 18. Heidenreich P., Sandhu A. (2024) Advances in management of heart failure. BMJ, 385: e077025. doi.org/10.1136/bmj-2023-077025.
• 19. Wikstrand J., Wedel H., Castagno D. et al. (2014) Large-scale placebo-controlled beta-blocker studies in systolic heart failure revisited. J. Int. Med., 275(2): 134–143.
• 20. Lee H.-Y., Baek S.H. (2016) Optimal use of beta-blockers for congestive heart failure. Circ. J., 80(3): 565–571. doi.org/10.1253/circj.CJ-16-0101.
• 21. Simon T., Mary-Krause M., Funck-Brentano C. et al. (2003) Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure. Eur. Heart J., 24(6): 552–559.
• 22. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. (2000) Effects of controlled-release metoprolol on mortality in heart failure (MERIT-HF). JAMA, 283(10): 1295–1302.
• 23. Erdmann E., Lechat P., Verkenne P. et al. (2001) Post-hoc analyses of the CIBIS II trial. Eur. J. Heart Fail., 3(4): 469–479.
• 24. MERIT-HF Study Group (1999) Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. The Lancet, 353(9169): 2001–2007.
• 25. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. (2002) Effect of carvedilol on morbidity in severe chronic heart failure (COPERNICUS). Circulation, 106(17): 2194–2199.
• 26. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. (2005) Effect of nebivolol on mortality in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur. Heart J., 26(3): 215–225. doi.org/10.1093/eurheartj/ehi115.
• 27. Dunlay S.M., Givertz M.M., Aguilar D. et al. (2019) Type 2 diabetes mellitus and heart failure. J. Cardiac Fail., 25(8): 584–619.
• 28. Magrì D., Fiori E., Agostoni P. et al. (2025) Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease. Heart Fail. Rev., 30(6): 1525–1538.
• 29. Su V.Y., Chang Y.S., Hu Y.W. et al. (2016) Carvedilol, bisoprolol, and metoprolol use in patients with heart failure and COPD. Medicine, 95(5): e2427.
• 30. Beer B.N., Benson L., Basile C. et al. (2025) Beta-blockers in patients with HFrEF and concomitant COPD. Eur. J. Heart Fail., 27(12): 2858–2868.
• 31. Sessa M., Mascolo A., Mortensen R.N. et al. (2018) Relationship between heart failure, COPD and beta-blocker use. Eur. J. Heart Fail., 20(3): 548–556.
• 32. Feng Z., Zhang L., Wang Y. et al. (2023) Efficacy and safety of bisoprolol in patients with COPD. Int. J. Chronic Obstruct. Pulmon. Dis., 18: 3067–3083.
• 33. Bazroon A.A., Alrashidi N.F. (2023) Bisoprolol. StatPearls.
• 34. Ågesen F.N., Weeke P.E., Tfelt-Hansen P. et al. (2019) Pharmacokinetic variability of beta-adrenergic blocking agents. Pharmacology Research & Perspectives, 7(4): e00496. doi.org/10.1002/prp2.496.
• 35. Skouri H., Girerd N., Monzo L. et al. (2025) Clinical management of HFrEF patients with low blood pressure. Eur. J. Heart Fail., 27(4): 707–722.

Надійшла до редакції/Received: 06.02.2026
Прийнято до друку/Accepted: 09.02.2026