Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярный риск

От редакции

Коморбидность — чрезвычайно актуальная проблема как для врачей широкого профиля, так и для узких специалистов. Этой статьей, адресуемой пульмонологам, кардиологам, врачам общей практики, мы открываем новую рубрику — «НА СТЫКЕ СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ». Редакция журнала «Український медичний часопис» выражает искреннюю признательность представительству компании «Boehringer Ingelheim» в Украине за идею создания этой актуальной рубрики и активное участие в подготовке серии публикаций на стыке пульмонологии и кардиологии, посвященной проблеме лечения хронической обструктивной болезни легких.

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и кардиоваскулярные заболевания рассматриваются в качестве ведущих причин смертности и летальности в развитых странах мира (Krieger N., 1992), клиническая значимость которых прогрессивно возрастает по мере старения популяции (Hadley E.C. et al., 2005; Kirkwood T.B., 2005). Так, по данным Всемирной организации здравоохранения в 2005 г. в мире среди всех случаев смертельного исхода 30% занимали кардиоваскулярные причины, 13% — онкологические заболевания, 2% — сахарный диабет и 7% — ХОБЛ (Horton R., 2005). Предполагается, что в течение последующих 10 лет ХОБЛ будут занимать 2-е место в качестве причин смерти в популяции (Epping-Jordan J.E. et al., 2005; Horton R., 2005). По данным American Lung Association более половины (51%) всех пациентов с ХОБЛ имеют ограничения для профессиональной деятельности, 70% — снижение физической работоспособности, 56% испытывают трудности в повседневной работе по дому, 53% — социально неактивны, 50% отмечают нарушения сна (Pauwels R.A. et al., 2001; Kunik M.E. et al., 2005).

В настоящее время ХОБЛ рассматривают как прогрессирующее нарушение функции внешнего дыхания, индуцированное преимущественно поллютантами и ассоциированное с воспалительным ремоделированием бронхиального аппарата, приводящего к редукции легочной функции (Rabe K.F. et al., 2007). Традиционно тяжесть ХОБЛ оценивается по выраженности бронхиальной обструкции и качеству ответа на бронходилататор (Rabe K.F. et al., 2007). Вместе с тем большое значение придается оценке влияния поллютантов непосредственно на легочную функцию, а также анализу взаимосвязи нарушений функции внешнего дыхания, физической работоспособности, метаболического статуса, функционирования сердечно-сосудистой системы, интенсивности нейрогуморальной и провоспалительной активации (Celli B.R. et al., 2004; Celli B.R., MacNee W., 2004; Omori H. et al., 2006) (рис. 1).

Рис. 1. Взаимоотношения рисков у пациентов с ХОБЛ

К настоящему времени опубликовано большое количество исследований, демонстрирующих существование прямой ассоциативной связи между ХОБЛ и кардиоваскулярными клиническими исходами (в том числе и смертельными) (Dankner R. et al., 2003), смертностью от инфаркта миокарда (Behar S. et al., 1992) и после проведенных процедур коронарной реваскуляризации (Samuels L.E. et al., 1998; Islamoglu F. et al., 2003), частотой тромбоэмболии легочной артерии (Poulsen S.H. et al., 2001), фибрилляции предсердий (Buch P. et al., 2003). Полагают, что редукция объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) опосредует манифестацию внелегочных заболеваний, негативно отражаясь на величине общей и кардиоваскулярной смертности (Ryan G. et al., 1999; Engström G. et al., 2001; Truelsen T. et al., 2001).

Полагают, что различные коморбидные состояния могут иметь более отчетливое влияние на клинические исходы у пациентов с ХОБЛ, чем непосредственно нарушение бронхиальной проходимости и редукция легочной функции (Sin D.D. et al., 2006; Mannino D.M. et al., 2008). Об этом, в частности, свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований, согласно которым основной причиной смерти пациентов с документированной ХОБЛ являются не респираторные заболевания (Mannino D.M. et al., 2006a, b; McGarvey L.P. et al., 2007). Так, наиболее часто пациенты с ХОБЛ погибали от кардиоваскулярных причин (25% случаев), опухолей различной локализации (преимущественно от рака легких, 20–33% случаев) и других различных причин (30% случаев) (Jensen H.H. et al., 2006; McGarvey L.P. et al., 2007). Респираторные заболевания, в основном легочная недостаточность, развившаяся вследствие обострения ХОБЛ, была зарегистрирована как непосредственная причина наступления смертельного исхода не более чем в 4–35% общего количества смертей в когорте пациентов с тяжелой ХОБЛ (Goldacre M.J. et al., 2004).

К настоящему времени установлено, что многочисленные факторы риска возникновения ХОБЛ можно рассматривать как предикторы манифестации различных заболеваний, в том числе и кардиоваскулярных (Mannino D.M., Buist A.S., 2007). Так, многие эксперты полагают, что ХОБЛ невозможно рассматривать иначе как полиморбидное состояние (Fabbri L.M., Ferrari R., 2006; Sevenoaks M.J., Stockley R.A., 2006; Sin D.D. et al., 2006). Установлено, что тем коморбидным фоном, на котором манифестирует ХОБЛ, часто являются (Fabbri L.M., Ferrari R., 2006): метаболические нарушения (периферическая миопатия, уменьшение массы тела, кахексия) и сахарный диабет (Maltais F., 2003; Orozco-Levi M., 2003; Balasubramanian V.P., Varkey B., 2006; Morley J.E. et al., 2006), артериальная гипертензия (Wang P.S. et al., 2005; Taichman D.B., Mandel J., 2007), ишемическая болезнь сердца (Sidney S. et al., 2005; Sin D.D., Man S.F., 2005; Soriano J.B. et al., 2005), сердечная недостаточность (Rutten F.H. et al., 2005), инфильтративные заболевания (Farr B.M. et al., 2000; Hogg J.C., 2005; Mallia P., Johnston S.L., 2006; Veeramachaneni S.B., Sethi S., 2006) и опухоли легких (Brody J.S., Spira A., 2006; Ben-Zaken Cohen S. et al., 2007), а также первичная легочная гипертензия (Mal H., 2007).

Предшествующими эпидемиологическими исследованиями установлено, что индивидуальное количество хронических заболеваний экспоненциально возрастает пропорционально возрасту пациентов (Charlson M. et al., 2007). Так, почти у половины всех больных в возрасте старше 65 лет отмечают как минимум 3 заболевания, а у половины из них — ≥5 (Boyd C.M. et al., 2005). В структуре общей популяции лиц с ≥2 хроническими заболеваниями насчитывается приблизительно 26%, причем расходы на их лечение составляют 50% всех затрат системы здравоохранения (Charlson M. et al., 2007).

Таким образом, многие факторы риска, являясь общими для ХОБЛ, кардиоваскулярных, эндокринных и других заболеваний, опосредуют не только возникновение и прогрессирование бронхиальной обструкции с последующим снижением легочной функции, но и обусловливают манифестацию коморбидных состояний, в свою очередь ухудшающих клиническую картину и прогноз ХОБЛ (Braunstein J.B. et al., 2003; Tammemagi C.M. et al., 2003; Dahlström U., 2005; Schraeder C. et al., 2005).

ХОБЛ и факторы риска коморбидных состояний

Курение

Курение является важным фактором риска развития ХОБЛ, кардиоваскулярных заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 1998) и, кроме того, рака легкого (Ezzati M., Lopez A.D., 2003; Mannino D.M., Davis K.J., 2006). Так, по данным S. Behar и соавторов (1992) среди пациентов с ХОБЛ, госпитализированных с инфарктом миокарда, курящих было на 44% больше, чем в когорте лиц без ХОБЛ. Превалирование курящих среди пациентов с ХОБЛ с кардиоваскулярными осложнениями продемонстрировано и в работах M.D. Eisner и соавторов (2002), L. Trupin и соавторов (2003). Показана тесная взаимосвязь между курением и возникновением системной воспалительной реакции, интенсификацией процессов оксидативного стресса, нарушением эндотелиальной функции и повышением коагуляционного потенциала плазмы крови (van Eeden S.F., Hogg J.C., 2000; Celli B.R., MacNee W., 2004; Hansson G.K., 2005; MacCallum P.K., 2005; MacNee W., 2005a, b, c; van Eeden S.F. et al., 2005; Fabbri L.M., Ferrari R., 2006). Кроме того, за счет нарушения редокс-потенциала клеточных мембран (Rahman I. et al., 1996) и стимуляции процессов их пероксидации (Praticò D. et al., 1998) сигаретный дым способен повышать риск обострения ХОБЛ и вероятность развития инфекционных осложнений. При этом существует прямая взаимосвязь между степенью инактивации антипротеаз, интенсивностью продукции медиаторов воспаления, хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов в субэпителиальную область бронхиол с последующей фрагментацией эластина (Lee S.H. et al., 2007), развитием перибронхиальной воспалительной реакции с одной стороны и количеством выкуренных сигарет с другой (Repine J.E. et al., 1997; MacNee W., Rahman I., 2001). Показано, что деградация эластина, обусловленная Т- и В-клеточными механизмами не только лежит в основе формирования эмфиземы легких, но и способствует модификации интимо- медиального сегмента артерий, облегчая возникновение и прогрессирование атеросклероза (Agustí A. et al., 2003; Barnes P.J., Cosio M.G., 2004; Sullivan A.K. et al., 2005; Taraseviciene-Stewart L. et al., 2005).

Необходимо отметить, что локальная воспалительная реакция ассоциируется с не менее интенсивным системным воспалительным ответом, ассоциированным с повышением концентрации провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа, интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-2, ИЛ-6), матриксных металлопротеиназ, а также увеличением пула нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов в периферической крови. Несмотря на то что у пациентов с ХОБЛ между локальной и системной воспалительной реакцией установлена достаточно тесная взаимосвязь (Sevenoaks M.J., Stockley R.A., 2006), не вполне ясно, почему многие больные имеют такую высокую вариабельность плазменных концентраций воспалительных цитокинов (Gan W.Q. et al., 2004). Так, пациенты с ХОБЛ с дефицитом массы тела обычно демонстрируют наиболее высокие концентрации в плазме крови С- реактивного (СРП) и липополисахарид- связывающего протеинов (Schols A.M. et al., 1996). Причем попытки контроля за развивающейся кахексией с помощью специальной диеты не приводят к снижению выраженности системной воспалительной активации (Creutzberg E.C. et al., 2000). В этой связи вопрос о первичности и вторичности выявленного феномена представляет собой широкое поле для научной дискуссии (de Torres J.P. et al., 2006).

Таким образом, сигаретный дым рассматривается не только как важнейший поллютант, играющий ключевую роль в патогенезе ХОБЛ (Celli B.R., MacNee W., 2004), но и как интегральный фактор, связывающий системную провоспалительную активацию, оксидативный стресс и локальные нарушения функции органов-мишеней (легкие, сердце, сосуды) (Kriegsman D.M. et al., 2004; Agusti A., 2006; Balasubramanian V.P., Varkey B., 2006; Di Fazio I. et al., 2006).

Ожирение

Ожирение — известный фактор высокого кардиоваскулярного риска (Stevens J. et al., 2002; Peeters A. et al., 2003). Несмотря на то что ассоциация между избыточной массой тела и снижением легочной функции установлена давно (Parameswaran K. et al., 2006), взаимосвязь ожирения и ХОБЛ не вполне ясна (Poulain M. et al., 2006). Необходимо отметить, что курение и ожирение — наиболее широко распространенные факторы риска в популяции стран с высоким уровнем жизни (Epping-Jordan J.E. et al., 2005; Lopez A.D. et al., 2006; Strong K. et al., 2006), негативно влияющие на снижение ожидаемой продолжительности жизни (Huttunen R. et al., 2007). Эти два фактора часто оказывают синергичное влияние в отношении возникновения инсулинорезистентности, дисфункции эндотелия артерий, интенсификации оксидативного стресса, провоспалительной активации, ассоциированной с элевацией концентрации в плазме крови адипоцитокинов, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-альфа, что в конечном итоге способствует манифестации кардиоваскулярных и других нереспираторных заболеваний (Hansell A.L. et al., 2003).

Уменьшение массы тела и респираторная кахексия

Используя критерий уменьшения массы тела <90% от идеальной в нескольких эпидемиологических исследованиях установлено, что дефицит массы тела может быть верифицирован в 24–35% пациентов с ХОБЛ (Wilson D.O. et al., 1989; Gray-Donald K. et al., 1996; Congleton J., 1999). Причем последний также рассматривается в качестве независимого прогностического фактора высокого риска возникновения ХОБЛ (Harik-Khan R.I. et al., 2002). Кроме того, в когорте пациентов с уже документированной ХОБЛ дефицит массы тела хорошо коррелирует с вероятностью наступления неблагоприятного исхода даже лучше, чем редукция ОФВ1 (Wilson D.O. et al., 1989). В селективных популяциях отмечено существование негативной ассоциации между индексом массы тела и одногодичной выживаемостью независимо от возраста, половой принадлежности, приверженности к курению и величины ОФВ1 (Chailleux E. et al., 1996; Sharp D.S. et al., 1997; Lindsted K.D., Singh P.N., 1998; Singh P.N., Lindsted K.D., 1998; Landbo C. et al., 1999; Harik-Khan R.I. et al., 2001). В качестве основной причины уменьшения массы тела рассматривается системная воспалительная активация. Избыточная продукция цитокинов, преимущественно ИЛ-2 и ИЛ- 6, приводит к снижению секреции адипонектина и лептина (Broekhuizen R. et al., 2005), что индуцирует липолиз и способствует формированию респираторной кахексии (Waaler H.T., 1984).

Однако провоспалительная активация не является единственным объяснением существования ассоциации между ХОБЛ и дефицитом массы тела. Предполагается, что даже недостаточная масса тела при рождении может рассматриваться как фактор риска возникновения ХОБЛ (Shaheen S.O. et al., 1999). Так, установлено, что недоношенность или нарушения питания в ранний неонатальный период обусловливают задержку «созревания» легких, что проявляется в снижении накопления эластина, расширении альвеол и истончении их стенок (Massaro D. et al., 1985; Kalenga M., Eeekhout Y., 1989). Все это может приводить к возникновению ХОБЛ и вне воздействия продуктов цитокиновой активации на мембраны альвеолоцитов и эпителий бронхов (Lechner A.J., 1985).

Сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий

Сердечная недостаточность верифицируется по разным данным у 20–33% пациентов с документированной ХОБЛ (Jelic S., Le Jemtel T.H., 2006; Rutten F.H. et al., 2006). При этом оказалось, что снижение ОФВ1 является не только мощным маркером наступления неблагоприятного исхода, ассоциированного с респираторными причинами (Young R.P. et al., 2007), но и высокого риска кардиоваскулярной смертности (Hole D.J. et al., 1996). Установлено, что тканевая гипоксия, нейрогуморальная и провоспалительная активация обусловливают интенсификацию оксидативного стресса и апоптоза миофибрилл I типа, что в свою очередь способствует редукции развиваемого скелетными мышцами и диафрагмой механического усилия. Это создает условия для дальнейшего усугубления тканевого дефицита субстратов окисления вследствие редукции легочной функции. С другой стороны, не исключается возможность нарушения глобальной и локальной контрактильной способности миокарда за счет снижения интенсивности энергетического обмена миокарда и апоптоза миокардиоцитов, потенцируемых системной цитокиновой активацией (рис. 2).

Рис. 2. Патогенез миопатии у пациентов с ХОБЛ в сочетании с сердечной недостаточностью

Предполагается, что высокая частота верификации систолической дисфункции левого желудочка в когорте пациентов с ХОБЛ может быть обусловлена кардиоваскулярным ремоделированием вследствие ишемических причин, поскольку существуют доказательства наличия ассоциации между выраженностью коронарного атеросклероза и интенсивностью провоспалительной активации у пациентов это категории (Gan W.Q. et al., 2004; Le Jemtel T.H. et al., 2007). Это подтверждается фактом частой верификации повышенного уровня СРП — независимого предиктора высокого риска возникновения сердечно- сосудистых событий (Ridker P.M. et al., 2002; Le Jemtel T.H. et al., 2007), а также ряда провоспалительных цитокинов в плазме крови (Oudijk E.J. et al., 2003) и конденсате выдыхаемого воздуха (Bucchioni E. et al., 2003) у лиц с ХОБЛ.

Кроме того, необходимо отметить, что повышение жесткости артериальной стенки ассоциируется с тяжестью бронхиальной обструкции и также может быть расценена в качестве фактора кардиоваскулярного риска у пациентов с ХОБЛ (Sabit R. et al., 2007). Ряд исследователей обращают внимание на наличие устойчивой взаимосвязи между сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий и частотой инсульта, которая в когорте пациентов с ХОБЛ является более выраженной, чем в общей популяции (Davis P.H., Hachinski V., 1991).

Метаболический синдром и сахарный диабет

Метаболический синдром, включающий абдоминальное ожирение, гипер- и дислипидемию, артериальную гипертензию, нарушение толерантности к углеводам и/или инсулинорезистентность (Grundy S.M. et al., 2005), часто ассоциируется с повышением коагуляционного потенциала плазмы крови и провоспалительной активацией (Grundy S.M. et al., 2005). У пациентов с ХОБЛ достаточно часто отмечают ≥1 признаков (не обязательно дефинизирующих) метаболического синдрома (Marquis K. et al., 2005) или остеопороз (в 70% случаев), которые могут оказывать негативное влияние на физическую активность пациентов (Jørgensen N.R. et al., 2007; Sabit R. et al., 2007). Необходимо отметить, что ХОБЛ можно рассматривать как независимый маркер некоторых компонентов метаболического синдрома, таких как снижение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия или редукция минеральной плотности костной ткани (Hjalmarsen A. et al., 1996). Отметим, что сахарный диабет 2-го типа часто ассоциируется не только с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением, различными кардиоваскулярными заболеваниями (Walker C.G. et al., 2007), но и с редукцией легочной функции и снижением ОФВ1 (Litonjua A.A. et al., 2005), ухудшая клиническую картину и эволюцию ХОБЛ (Poulain M. et al., 2006).

Необходимо отметить, что интенсивность системной провоспалительной активации у пациентов с ХОБЛ хорошо коррелирует с риском возникновения метаболического синдрома (Schmidt M.I. et al., 1999; Barzilay J.I. et al., 2001) и сахарного диабета 2-го типа (Rana J.S. et al., 2004). Примечательно, что в когорте пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующим ХОБЛ наблюдаются более высокие концентрации СРП, фибриногена, ИЛ-6, ФНО (Pickup J.C. et al., 1997), а также наиболее низкий уровень плазменного альбумина по сравнению с лицами без обструктивных заболеваний легких (Schmidt M.I. et al., 1999), независимо от их пола и возраста (Ridker P.M. et al., 2000; Pai J.K. et al., 2004).

Таким образом, метаболический синдром/сахарный диабет 2-го типа, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга (Poulain M. et al., 2006).

Остеопороз, миопатия и системная провоспалительная активация

Установлено, что у пациентов с ХОБЛ существует высокий риск развития остеопороза даже при отсутствии предшествующего ингаляционного или системного приема глюкокортикоидов, при этом у почти половины из них документируется остеопения различной степени тяжести (McEvoy C.E. et al., 1998). Показано, что выраженность и прогрессирование остопороза могут быть тесно связаны с концентрацией в плазме крови ФНО-альфа и ИЛ-6 (Reid M.B., Li Y.P., 2001; Gianni W. et al., 2004). Так, ФНО-альфа и ИЛ-1 способны оказывать стимулирующее влияние в отношении процессов дифференциации макрофагов в остеокласты посредством повышения экспрессии лигандов внутриклеточных факторов транскрипции (фактор kB) (Chambers T.J., 2000). В целом локальная и системная провоспалительная активация может опосредовать реализацию различных клинических проявлений ХОБЛ (таблица).

Таблица. Клиническое значение провоспалительной активации при ХОБЛ

Локальный воспалительный процесс при ХОБЛ инициирует системную воспалительную реакцию, которая поддерживает и усиливает первую, приводя к прогрессированию бронхиального ремоделирования, снижению легочной функции и повышению риска манифестации внелегочных заболеваний (Jeffery P.K., 1998). Однако эта концепция не способна корректно объяснить механизм неоднозначного влияния системной провоспалительной активации на органы-мишени (например остеон и костный мозг) (Vernooy J.H. et al., 2002; Agustí A.G., 2005). Так, при ХОБЛ между концентрацией провоспалительных маркеров в мокроте, отражающих выраженность процессов локальной воспалительной реакции, и в плазме крови (системный воспалительный ответ) не выявлено устойчивой корреляции. С другой стороны, существуют данные о том, что манифестация «внелегочных признаков» ХОБЛ может возникать раньше, чем в плазме крови будет документировано клинически значимое повышение маркеров провоспалительной активации. Так, снижение экспрессии васкулярного эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor/VEGF), принимающего активное участие в процессах индукции апоптоза альвеолоцитов и формировании эмфиземы часто отмечается у курильщиков еще до манифестации умеренной и тяжелой ХОБЛ (Kasahara Y. et al., 2000; Tuder R.M. et al., 2003). При этом VEGF может оказывать негативное влияние на периферическое капиллярное кровообращение, потенцировать оксидативный стресс независимо от выраженности провоспалительной активации (Oudijk E.J. et al., 2003; Barreiro E. et al., 2005).

Существуют предположения о том, что именно редукция периферического капиллярного кровообращения является первопричиной тканевой гипоксии (Debigaré R. et al., 2001), которая и рассматривается в качестве основного индуктора системной провоспалительной активации при ХОБЛ (Reid M.B., Li Y.P., 2001). Так, N. Takabatake и соавторы (2000) показали, что концентрация и плазме крови ФНО-альфа у пациентов с документированной ХОБЛ хорошо коррелирует с тяжестью анемии и артериальной гипоксемии, а последняя ассоциируется с вероятностью одногодичного выживания. Этот факт имеет важное клиническое значение, поскольку объясняет необходимость проведения длительной оксигенотерапии с целью улучшения прогноза у пациентов с ХОБЛ (Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group, 1980; Report of the Medical Research Council Working Party, 1981). Кроме того, предполагается, что повышенная утомляемость (Baarends E.M. et al., 1997; Schols A.M., 2002) и ограничение физической работоспособности при ХОБЛ могут быть опосредованы системной воспалительной реакцией (Couillard A. et al., 2003; Koechlin C. et al., 2004) и обусловлены миопатией (Rabinovich R.A. et al., 2003), развившейся вследствие ФНО-альфа-зависимой редукции капиллярного кровотока (Stewart C.E. et al., 2004). Установлено, что последняя приводит к снижению эффективности энергопродукции мышцами грудной клетки и диафрагмы (Stewart C.E. et al., 2004), что в свою очередь негативно сказывается на завиваемом инспираторном усилии (Kotler D.P., 2000).

Таким образом, еще до формирования кахексии нарушение энергетического метаболизма скелетных мышц, в том числе и дыхательной мускулатуры, может способствовать прогрессированию тканевой гипоксии непосредственно за счет потенцирования дефекта вентиляции, первично связанного с бронхиальной обструкцией (Morrison W.L. et al., 1988). Это предположение объясняет факт манифестации миопатии до появления клинически значимой системной провоспалительной активации (Schols A.M. et al., 1995; Tisdale M.J., 1997). В то же время микроангиопатия, ассоциированная с системным воспалительным ответом, обладает негативным аддитивным влиянием в отношении энергетического потенциала скелетной мускулатуры, опосредуя прогрессирующее снижение легочной вентиляции (MacNee W. et al., 1989; van Eeden S.F., Hogg J.C., 2000).

Анемия

Анемия является достаточно частой у пациентов с ХОБЛ. Предполагалось существование взаимосвязи между частотой верификации анемии и респираторной кахексией (Schols A.M., 2002; Agustí A.G. et al., 2003). В свою очередь, M. John и соавторы (2005) отметили, что 13% пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ без дефицита массы тела имеют высокий уровень эритропоэтина при низких значениях содержания гемоглобина и эритроцитов. По мнению исследователей, это может быть связано с формированием резистентности к эритропоэтину за счет выраженной системной провоспалительной активации, преимущественно избыточным пулом ИЛ-6. Вместе с тем авторы исследования не выявили корреляции между тяжестью ХОБЛ, с одной стороны, и выраженностью анемического синдрома, массой тела пациентов, с другой.

Риск кардиоваскулярных событий как определяющий компонент вероятности выживания пациентов с ХОБЛ

С учетом наличия коморбидных состояний у пациентов с ХОБЛ представляла определенный интерес оценка вклада каждого из коморбидных состояний в краткосрочный и отдаленный клинические исходы. Так, при проведении ретроспективного исследования, включающего базу данных 590 человек, госпитализированных вследствие обострения ХОБЛ на протяжении 10 лет, L. Fuso и соавторы (1995) установили, что независимым предикторами наступления смертельного исхода в течение ближайшего года явились: возраст (отношение шансов (ОШ)=1,07; 95% доверительный интервал (ДИ)=1,04–1,11), альвеолярно- капиллярный градиент по кислороду >5,45 кПa (41 мм рт. ст.) (ОШ=2,33; 95% ДИ=1,39–3,90), наличие вентрикулярных аритмий (ОШ=1,91; 95% ДИ=1,10–3,31) и фибрилляция предсердий (ОШ=2,27; 95% ДИ=1,14–4,51). Исследователи пришли к заключению о том, что дисфункция миокарда не только является важным предиктором повышения риска смерти в когорте пациентов с ХОБЛ, но и свидетельствует о важном самостоятельном значении кардиоваскулярных факторов риска в эволюции ХОБЛ. В исследовании J.L. Carson и соавторов (1996) был установлен факт удвоения риска наступления смертельного исхода на протяжении 1 года в когорте пациентов с ХОБЛ, перенесших эпизоды тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии (1,94; 95% ДИ=1,17–3,24).

Важное значение нереспираторных коморбидных состояний как факторов, в значительной мере определяющих клинические исходы у пациентов с ХОБЛ, установлено в исследовании R. Antonelli-Incalzi и соавторов (1997). Исследователи подвергли дополнительному анализу базу данных 270 пациентов с ХОБЛ, выписанных из госпиталя после обострения заболевания. В этой когорте лиц артериальную гипертензию диагностировали в 28%, сахарный диабет — в 14%, ишемическую болезнь сердца — в 10% случаев. На протяжении последующих 5 лет зарегистрирована смерть 228 из 270 пациентов (медиана периода выживания после выписки — 3,1 года). Основными предикторами 5-летней смертности явились: возраст (отношение рисков (hazard rate/HR)=1,04; 95% ДИ=1,02–1,05), признаки гипертрофии правого желудочка на ЭКГ (HR=1,76; 95% ДИ=1,30–2,38), хроническая почечная недостаточность (HR=1,79; 95% ДИ=1,05–3,02), признаки миокардиальной ишемии или перенесенного инфаркта миокарда на ЭКГ (депрессия сегмента ST или патологический зубец Q не менее чем в двух подтверждающих друг друга отведениях соответственно) (HR=1,42; 95% ДИ=1,02–1,96), а также ОФВ1 <0,590 мл (отношение рисков (hazard rate/HR)=1,49; 95% ДИ=0,97–2,27); их чувствительность и специфичность — 63 и 77% соответственно.

В крупном эпидемиологическом исследовании Lung Health Study установлено, что кардиоваскулярные заболевания являются основными причинами госпитализации пациентов с ХОБЛ в 42% случаев, тогда как респираторные осложнения — только в 14% (Anthonisen N.R. et al., 1994). Анализ национального кадастра США (USA National Hospital Discharge Survey), насчитывающего >47 млн случаев госпитализации пациентов с ХОБЛ за 1979–2001 гг., установлено превалирование госпитальной смертности в этой когорте больных над негоспитальной. При этом основными причинами наступления смертельного исхода явились: пневмония, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и злокачественные новообразования, в основном рак легких. Напротив, цереброваскулярные заболевания, почечная недостаточность или серьезные геморрагические события (например желудочно- кишечное кровотечение) не были ассоциированы ни с причинами госпитализации, ни с основными причинами смерти пациентов с ХОБЛ (Holguin F. et al., 2005).

Таким образом, факторы риска возникновения ХОБЛ и кардиоваскулярных заболеваний не являются взаимно специфичными и способны оказывать синергичное влияние на клинические исходы. У лиц с документированной ХОБЛ основными причинами неотложных госпитализаций и наступления смертельного исхода являются кардиоваскулярные заболевания, что отражает существование тесной ассоциации между патофизиологическими механизмами, опосредующими эволюцию этих коморбидных состояний.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2

Ссылки

• 1. Agusti A. (2006) Thomas a. Neff lecture. Chronic obstructive pulmonary disease: a systemic disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 3(6): 478–481.
• 2. Agustí A., MacNee W., Donaldson K., Cosio M. (2003) Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? Thorax, 58(10): 832–834.
• 3. Agustí A.G. (2005) Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2(4): 367–370.
• 4. Agustí A.G., Noguera A., Sauleda J. et al. (2003) Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., 21(2): 347–360.
• 5. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P. et al. (1994) Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA, 272(19): 1497–1505.
• 6. Antonelli-Incalzi R., Fuso L., De Rosa M. et al. (1997) Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., 10(12): 2794–2800.
• 7. Baarends E.M., Schols A.M., Westerterp K.R., Wouters E.F. (1997) Total daily energy expenditure relative to resting energy expenditure in clinically stable patients with COPD. Thorax, 52(9): 780–785.
• 8. Balasubramanian V.P., Varkey B. (2006) Chronic obstructive pulmonary disease: effects beyond the lungs. Curr. Opin. Pulm. Med., 12(2): 106–112.
• 9. Barnes P.J., Cosio M.G. (2004) Characterization of T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease. PLoS Med., 1(1): e20.
• 10. Barreiro E., de la Puente B., Minguella J. et al. (2005) Oxidative stress and respiratory muscle dysfunction in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171(10): 1116–1124.
• 11. Barzilay J.I., Abraham L., Heckbert S.R. et al. (2001) The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Diabetes, 50(10): 2384–2389.
• 12. Behar S., Panosh A., Reicher-Reiss H. et al. (1992) Prevalence and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease among 5,839 consecutive patients with acute myocardial infarction: SPRINT Study Group. Am. J. Med., 93(6): 637–641.
• 13. Ben-Zaken Cohen S., Paré P.D., Man S.F., Sin D.D. (2007) The growing burden of chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer in women: examining sex differences in cigarette smoke metabolism. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176(2): 113–120.
• 14. Boyd C.M., Darer J., Boult C. et al. (2005) Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance. JAMA, 294(6): 716–724.
• 15. Braunstein J.B., Anderson G.F., Gerstenblith G. et al. (2003) Noncardiac comorbidity increases preventable hospitalizations and mortality among Medicare beneficiaries with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 42(7): 1226–1233.
• 16. Brody J.S., Spira A. (2006) State of the art. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation, and lung cancer. Proc. Am. Thorac. Soc., 3(6): 535–537.
• 17. Broekhuizen R., Vernooy J.H., Schols A.M. et al. (2005) Leptin as local inflammatory marker in COPD. Respir. Med., 99(1): 70–74.
• 18. Bucchioni E., Kharitonov S.A., Allegra L., Barnes P.J. (2003) High levels of interleukin-6 in the exhaled breath condensate of patients with COPD. Respir. Med., 97(12): 1299–1302.
• 19. Buch P., Friberg J., Scharling H. et al. (2003) Reduced lung function and risk of atrial fibrillation in the Copenhagen City Heart Study. Eur. Respir. J., 21(6): 1012–1016.
• 20. Carson J.L., Terrin M.L., Duff A., Kelley M.A. (1996) Pulmonary embolism and mortality in patients with COPD. Chest, 110(5): 1212–1219.
• 21. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M. et al. (2004) The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 350(10): 1005–1012.
• 22. Celli B.R., MacNee W. (2004) Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur. Respir. J., 23(6): 932–946.
• 23. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2000) Cigarette smoking among adults — United States, 1998. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 49(39): 881–884.
• 24. Chailleux E., Fauroux B., Binet F. et al. (1996) Predictors of survival in patients receiving domiciliary oxygen therapy or mechanical ventilation. A 10-year analysis of ANTADIR Observatory. Chest, 109(3): 741–749.
• 25. Chambers T.J. (2000) Regulation of the differentiation and function of osteoclasts. J. Pathol., 192(1): 4–13.
• 26. Charlson M., Charlson R.E., Briggs W., Hollenberg J. (2007) Can disease management target patients most likely to generate high costs? The impact of comorbidity. J. Gen. Intern. Med., 22(4): 464–469.
• 27. Congleton J. (1999) The pulmonary cachexia syndrome: aspects of energy balance. Proc. Nutr. Soc., 58(2): 321–328.
• 28. Couillard A., Maltais F., Saey D. et al. (2003) Exercise-induced quadriceps oxidative stress and peripheral muscle dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 167(12): 1664–1669.
• 29. Creutzberg E.C., Schols A.M., Weling-Scheepers C.A. et al. (2000) Characterization of nonresponse to high caloric oral nutritional therapy in depleted patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161(3 Pt 1): 745–752.
• 30. Dahlström U. (2005) Frequent non-cardiac comorbidities in patients with chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 7(3): 309–316.
• 31. Dankner R., Goldbourt U., Boyko V., Reicher-Reiss H. (2003) Predictors of cardiac and noncardiac mortality among 14,697 patients with coronary heart disease. Am. J. Cardiol., 91(2): 121–127.
• 32. Davis P.H., Hachinski V. (1991) Epidemiology of cerebrovascular disease. In: D.W. Anderson, D.G. Schoenberg (Eds.) Neuroepidemiology: a tribute to Bruce Schoenberg. CRC Press, Boca Raton, FL, p. 27–53.
• 33. de Torres J.P., Cordoba-Lanus E., López-Aguilar C. et al. (2006) C-reactive protein levels and clinically important predictive outcomes in stable COPD patients. Eur. Respir. J., 27(5): 902–907.
• 34. Debigaré R., Côté C.H., Maltais F. (2001) Peripheral muscle wasting in chronic obstructive pulmonary disease. Clinical relevance and mechanisms. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164(9): 1712–1717.
• 35. Di Fazio I., Franzoni S., Frisoni G.B. et al. (2006) Predictive role of single diseases and their combination on recovery of balance and gait in disabled elderly patients. J. Am. Med. Dir. Assoc., 7(4): 208–211.
• 36. Eisner M.D., Yelin E.H., Trupin L., Blanc P.D. (2002) The influence of chronic respiratory conditions on health status and work disability. Am. J. Public Health, 92(9): 1506–1513.
• 37. Engström G., Hedblad B., Valind S., Janzon L. (2001) Increased incidence of myocardial infarction and stroke in hypertensive men with reduced lung function. J. Hypertens., 19(2): 295–301.
• 38. Epping-Jordan J.E., Galea G., Tukuitonga C., Beaglehole R. (2005) Preventing chronic diseases: taking stepwise action. Lancet, 366(9497): 1667–1671.
• 39. Ezzati M., Lopez A.D. (2003) Estimates of global mortality attributable to smoking in 2000. Lancet, 362(9387): 847–852.
• 40. Fabbri L.M., Ferrari R. (2006) Chronic disease in the elderly: back to the future of internal medicine. Breathe, 3(1): 40–49.
• 41. Farr B.M.,Woodhead M.A., Macfarlane J.T. et al. (2000) Risk factors for community-acquired pneumonia diagnosed by general practitioners in the community. Respir. Med., 94(5): 422–427.
• 42. Fuso L., Incalzi R.A., Pistelli R. et al. (1995) Predicting mortality of patients hospitalized for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Med., 98(3): 272–277.
• 43. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. (2004) Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax, 59(7): 574–580.
• 44. Gianni W., Ricci A., Gazzaniga P. et al. (2004) Raloxifene modulates interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha synthesis in vivo: results from a pilot clinical study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(12): 6097–6099.
• 45. Goldacre M.J., Duncan M., Cook-Mozaffari P., Griffith M. (2004) Mortality rates for common respiratory diseases in an English population 1979–1998: artefact and substantive trends. J. Public Health (Oxf.), 26(1): 8–12.
• 46. Gray-Donald K., Gibbons L., Shapiro S.H. et al. (1996) Nutritional status and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153(3): 961–966.
• 47. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. (2005) Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 112(17): 2735–2752.
• 48. Hadley E.C., Lakatta E.G., Morrison-Bogorad M. et al. (2005) The future of aging therapies. Cell, 120(4): 557–567.
• 49. Hansell A.L., Walk J.A., Soriano J.B. (2003) What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple cause coding analysis. Eur. Respir. J., 22(5): 809–814.
• 50. Hansson G.K. (2005) Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 352(16): 1685–1695.
• 51. Harik-Khan R.I., Fleg J.L., Wise R.A. (2002) Body mass index and the risk of COPD. Chest, 121(2): 370–376.
• 52. Harik-Khan R.I., Wise R.A., Fleg J.L. (2001) The effect of gender on the relationship between body fat distribution and lung function. J. Clin. Epidemiol., 54(4): 399–406.
• 53. Hjalmarsen A., Aasebø U., Birkeland K. et al. (1996) Impaired glucose tolerance in patients with chronic hypoxic pulmonary disease. Diabetes Metab., 22(1): 37–42.
• 54. Hogg J.C. (2005) Infection and COPD. Exp. Lung Res., 31(Suppl. 1): 72–73.
• 55. Hole D.J., Watt G.C., Davey-Smith G. et al. (1996) Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ, 313(7059): 711–715.
• 56. Holguin F., Folch E., Redd S.C., Mannino D.M. (2005) Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001. Chest, 128(4): 2005–2011.
• 57. Horton R. (2005) The neglected epidemic of chronic disease. Lancet, 366(9496): 1514.
• 58. Huttunen R., Laine J., Lumio J. et al. (2007) Obesity and smoking are factors associated with poor prognosis in patients with bacteraemia. BMC Infect. Dis., 7: 13.
• 59. Islamoglu F., Reyhanoglu H., Berber O. et al. (2003) Predictors of outcome after coronary artery bypass grafting in patients older than 75 years of age. Med. Sci. Monit., 9(8): CR369–CR376.
• 60. Jeffery P.K. (1998) Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma. Thorax, 53(2): 129–136.
• 61. Jelic S., Le Jemtel T.H. (2006) Diagnostic usefulness of B-Type natriuretic peptide and functional consequences of muscle alterations in COPD and chronic heart failure. Chest, 130(4): 1220–1230.
• 62. Jensen H.H., Godtfredsen N.S., Lange P., Vestbo J. (2006) Potential misclassification of causes of death from COPD. Eur. Respir. J., 28(4): 781–785.
• 63. John M., Hoernig S., Doehner W., Okonko D.D., Witt C., Anker S.D. (2005) Anemia and inflammation in COPD. Chest, 127(3): 825–829.
• 64. Jørgensen N.R., Schwarz P., Holme I. et al. (2007) The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study. Respir. Med., 101(1): 177–185.
• 65. Kalenga M., Eeekhout Y. (1989) Effects of protein deprivation from the neonatal period on lung collagen and elastin in the rat. Pediatr. Res., 26(2): 125–127.
• 66. Kasahara Y., Tuder R.M., Taraseviciene-Stewart L. et al. (2000) Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema. J. Clin. Invest., 106(11): 1311–1319.
• 67. Kirkwood T.B. (2005) Understanding the odd science of aging. Cell, 120(4): 437–447.
• 68. Koechlin C., Couillard A., Cristol J.P. et al. (2004) Does systemic inflammation trigger local exercise-induced oxidative stress in COPD? Eur. Respir. J., 23(4): 538–544.
• 69. Kotler D.P. (2000) Cachexia. Ann. Intern. Med., 133(8): 622–634.
• 70. Krieger N. (1992) Overcoming the absence of socioeconomic data in medical records: validation and application of a census-based methodology. Am. J. Public Health, 82(5): 703–710.
• 71. Kriegsman D.M., Deeg D.J., Stalman W.A. (2004) Comorbidity of somatic chronic diseases and decline in physical functioning: the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J. Clin. Epidemiol., 57(1): 55–65.
• 72. Kunik M.E., Roundy K., Veazey C. et al. (2005) Surprisingly high prevalence of anxiety and depression in chronic breathing disorders. Chest, 127(4): 1205–1211.
• 73. Landbo C., Prescot E., Lange P. et al. (1999) Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 160(6): 1856–1861.
• 74. Le Jemtel T.H., Padeletti M., Jelic S. (2007) Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 49(2): 171–180.
• 75. Lechner A.J. (1985) Perinatal age determines the severity of retarded lung development induced by starvation. Am. Rev. Respir. Dis., 131(4): 638–643.
• 76. Lee S.H., Goswami S., Grudo A. et al. (2007) Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. Nat. Med., 13(5): 567–569.
• 77. Lindsted K.D., Singh P.N. (1998) Body mass and 26 y risk of mortality among men who never smoked: a re-analysis among men from the Adventist Mortality Study. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 22(6): 544–548.
• 78. Litonjua A.A., Lazarus R., Sparrow D. et al. (2005) Lung function in type 2 diabetes: the Normative Aging Study. Respir. Med., 99(12): 1583–1590.
• 79. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al. (2006) Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet, 367(3524): 1747–1757.
• 80. MacCallum P.K. (2005) Markers of hemostasis and systemic inflammation in heart disease and atherosclerosis in smokers. Proc. Am. Thorac. Soc., 2(1): 34–43.
• 81. MacNee W., Rahman I. (2001) Is oxidative stress central to the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease? Trends Mol. Med., 7(2): 55–62.
• 82. MacNee W. (2005a) Oxidants and COPD. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, 4(6): 627–641.
• 83. MacNee W. (2005b) Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2(4): 258–266.
• 84. MacNee W. (2005c) Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2(1): 50–60.
• 85. MacNee W., Wiggs B., Belzberg A.S., Hogg J.C. (1989) The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs. N. Engl. J. Med., 321(14): 924–928.
• 86. Mal H. (2007) Prevalence and diagnosis of severe pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Curr. Opin. Pulm. Med., 13(2): 114–119.
• 87. Mallia P., Johnston S.L. (2006) How viral infections cause exacerbation of airway diseases. Chest, 130(4): 1203–1210.
• 88. Maltais F. (2003) Skeletal muscles in chronic airflow obstruction: why bother? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 168(8): 916–917.
• 89. Mannino D.M., Buist A.S. (2007) Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet, 370(9589): 765–773.
• 90. Mannino D.M., Davis K.J. (2006) Lung function decline and outcomes in an elderly population. Thorax, 61(6): 472–477.
• 91. Mannino D.M., Doherty D.E., Sonia Buist A. (2006a) Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) classification of lung disease and mortality: findings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Respir. Med., 100(1): 115–122.
• 92. Mannino D.M., Thorn D., Swensen A., Holguin F. (2008) Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in COPD. Eur. Respir. J., 32(4): 962–969.
• 93. Mannino D.M., Watt G., Hole D. et al. (2006b) The natural history of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., 27(3): 627–643.
• 94. Marquis K., Maltais F., Duguay V. et al. (2005) The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Cardiopulm. Rehabil., 25(4): 226–232.
• 95. Massaro D., Teich N., Maxwell S. et al. (1985) Postnatal development of alveoli. J. Clin. Invest., 76(4): 1297–1305.
• 96. McEvoy C.E., Ensrud K.E., Bender E. et al. (1998) Association between corticosteroid use and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157(3 Pt 1): 704–709.
• 97. McGarvey L.P., John M., Anderson J.A. et al.; TORCH Clinical Endpoint Committee (2007) Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax, 62(5): 411–415.
• 98. Morley J.E., Thomas D.R., Wilson M.M. (2006) Cachexia: pathophysiology and clinical relevance. Am. J. Clin. Nutr., 83(4): 735–743.
• 99. Morrison W.L., Gibson J.N., Scrimgeour C., Rennie M.J. (1988) Muscle wasting in emphysema. Clin. Sci. (Lond.), 75(4): 415–420.
• 100. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group (1980) Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann. Intern. Med., 93(3): 391–398.
• 101. Omori H., Nakashima R., Otsuka N. et al. (2006) Emphysema detected by lung cancer screening with low-dose spiral CT: prevalence, and correlation with smoking habits and pulmonary function in Japanese male subjects. Respirology, 11(2): 205–210.
• 102. Orozco-Levi M. (2003) Structure and function of the respiratory muscles in patients with COPD: impairment or adaptation? Eur. Respir. J. Suppl., 46: 41s–51s.
• 103. Oudijk E.J., Lammers J.W., Koenderman L. (2003) Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. Suppl., 46: 5s–13s.
• 104. Pai J.K., Pischon T., Ma J. et al. (2004) Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N. Engl. J. Med., 351(25): 2599–2610.
• 105. Parameswaran K., Todd D.C., Soth M. (2006) Altered respiratory physiology in obesity. Can. Respir. J., 13(4): 203–210.
• 106. Pauwels R.A., Buist A.S., Calverley P.M. et al.; GOLD Scientific Committee (2001) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163(5): 1256–1276.
• 107. Peeters A., Barendregt J.J., Willekens F. et al.; NEDCOM, the Netherlands Epidemiology and Demography Compression of Morbidity Research Group (2003) Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table analysis. Ann. Intern. Med., 138(1): 24–32.
• 108. Pickup J.C., Mattock M.B., Chusney G.D., Burt D. (1997) NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia, 40(11): 1286–1292.
• 109. Poulain M., Doucet M., Major G.C. et al. (2006) The effect of obesity on chronic respiratory diseases: pathophysiology and therapeutic strategies. CMAJ, 174(9): 1293–1299.
• 110. Poulsen S.H., Noer I., Moller J.E. et al. (2001) Clinical outcome of patients with suspected pulmonary embolism. A follow-up study of 588 consecutive patients. J. Intern. Med., 250(2): 137–143.
• 111. Praticò D., Basili S., Vieri M. et al. (1998) Chronic obstructive pulmonary disease is associated with an increase in urinary levels of isoprostane F2alpha-III, an index of oxidant stress. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158(6): 1709–1714.
• 112. Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A. et al.; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2007) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176(6): 532–555.
• 113. Rabinovich R.A., Figueras M., Ardite E. et al. (2003) Increased tumour necrosis factor-alpha plasma levels during moderate-intensity exercise in COPD patients. Eur. Respir. J., 21(5): 789–794.
• 114. Rahman I., Morrison D., Donaldson K., MacNee W. (1996) Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154(4 Pt 1): 1055–1060.
• 115. Rana J.S., Mittleman M.A., Sheikh J. et al. (2004) Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care, 27(10): 2478–2484.
• 116. Reid M.B., Li Y.P. (2001) Tumor necrosis factor-alpha and muscle wasting: a cellular perspective. Respir. Res., 2(5): 269–272.
• 117. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. (1997) Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156(2 Pt 1)): 341–357.
• 118. Report of the Medical Research Council Working Party (1981) Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet, 1(8222): 681–686.
• 119. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. (2000) C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med., 342(12): 836–843.
• 120. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. (2002) Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J. Med., 347(20): 1557–1565.
• 121. Rutten F.H., Cramer M.J., Lammers J.W. et al. (2006) Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: an ignored combination? Eur. J. Heart Fail., 8(7): 706–711.
• 122. Rutten F.H., Moons K.G., Cramer M.J. et al. (2005) Recognising heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease in primary care: cross sectional diagnostic study. BMJ, 331(7529): 1379.
• 123. Ryan G., Knuiman M.W., Divitini M.L. et al. (1999) Decline in lung function and mortality: the Busselton Health Study. J. Epidemiol. Community Health, 53(4): 230–234.
• 124. Sabit R., Bolton C.E., Edwards P.H. et al. (2007) Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 175(12): 1259–1265.
• 125. Samuels L.E., Kaufman M.S., Morris R.J. et al. (1998) Coronary artery bypass grafting in patients with COPD. Chest, 113(4):878–882.
• 126. Schmidt M.I., Duncan B.B., Sharrett A.R. et al. (1999) Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Communities study): a cohort study. Lancet, 353(9165): 1649–1652.
• 127. Schols A.M. (2002) Pulmonary cachexia. Int. J. Cardiol., 85(1): 101–110.
• 128. Schols A.M., Buurman W.A., Staal van den Brekel A.J. et al. (1996) Evidence for a relation between metabolic derangements and increased levels of inflammatory mediators in a subgroup of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 51(8): 819–824.
• 129. Schols A.M., Soeters P.B., Mostert R. et al. (1995) Physiologic effects of nutritional support and anabolic steroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A placebo-controlled randomized trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152(4 Pt. 1): 1268–1274.
• 130. Schraeder C., Dworak D., Stoll J.F. et al. (2005) Managing elders with comorbidities. J. Ambul. Care Manage., 28(3): 201–209.
• 131. Sevenoaks M.J., Stockley R.A. (2006) Chronic Obstructive Pulmonary Disease, inflammation and co-morbidity — a common inflammatory phenotype? Respir. Res., 7: 70.
• 132. Shaheen S.O., Sterne J.A., Montgomery S.M., Azima H. (1999) Birth weight, body mass index and asthma in young adults. Thorax, 54(5): 396–402.
• 133. Sharp D.S., Burchfiel C.M., Curb J.D. et al. (1997) The synergy of low lung function and low body mass index predicting all-cause mortality among older Japanese-American men. J. Am. Geriatr. Soc., 45(12): 1464–1471.
• 134. Sidney S., Sorel M., Quesenberry C.P. Jr et al. (2005) COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest, 128(4): 2068–2075.
• 135. Sin D.D., Anthonisen N.R., Soriano J.B., Agusti A.G. (2006) Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur. Respir. J., 28(6): 1245–1257.
• 136. Sin D.D., Man S.F. (2005) Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. Proc. Am. Thorac. Soc., 2(1): 8–11.
• 137. Singh P.N., Lindsted K.D. (1998) Body mass and 26-year risk of mortality from specific diseases among women who never smoked. Epidemiology, 9(3): 246–254.
• 138. Soriano J.B., Visick G.T., Muellerova H. et al. (2005) Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. Chest, 128(4): 2099–2107.
• 139. Stevens J., Cai J., Evenson K.R., Thomas R. (2002) Fitness and fatness as predictors of mortality from all causes and from cardiovascular disease in men and women in the lipid research clinics study. Am. J. Epidemiol., 156(9): 832–841.
• 140. Stewart C.E., Newcomb P.V., Holly J.M. (2004) Multifaceted roles of TNF-alpha in myoblast destruction: a multitude of signal transduction pathways. J. Cell. Physiol., 198(2): 237–247.
• 141. Strong K., Mathers C., Epping-Jordan J., Beaglehole R. (2006) Preventing chronic disease: a priority for global health. Int. J. Epidemiol., 35(2): 492–494.
• 142. Sullivan A.K., Simonian P.L., Falta M.T. et al. (2005) Oligoclonal CD4+ T cells in the lungs of patients with severe emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172(5): 590–596.
• 143. Taichman D.B., Mandel J. (2007) Epidemiology of pulmonary arterial hypertension. Clin. Chest Med., 28(1): 1–22, vii.
• 144. Takabatake N., Nakamura H., Abe S. et al. (2000) The relationship between chronic hypoxemia and activation of the tumor necrosis factor-alpha system in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161(4 Pt. 1): 1179–1184.
• 145. Tammemagi C.M., Neslund-Dudas C., Simoff M., Kvale P. (2003) Impact of comorbidity on lung cancer survival. Int. J. Cancer, 103(6): 792–802.
• 146. Taraseviciene-Stewart L., Scerbavicius R., Choe K.H. et al. (2005) An animal model of autoimmune emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171(7): 734–742.
• 147. Tisdale M.J. (1997) Biology of cachexia. J. Natl. Cancer Inst., 89(23): 1763–1773.
• 148. Truelsen T., Prescott E., Lange P. et al. (2001) Lung function and risk of fatal and non-fatal stroke. The Copenhagen City Heart Study. Int. J. Epidemiol., 30(1): 145–151.
• 149. Trupin L., Earnest G., San Pedro M. et al. (2003) The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., 22(3): 462–469.
• 150. Tuder R.M., Zhen L., Cho C.Y. et al. (2003) Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor receptor blockade. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 29(1): 88–97.
• 151. van Eeden S.F., Hogg J.C. (2000) The response of human bone marrow to chronic cigarette smoking. Eur. Respir. J., 15(5): 915–921.
• 152. van Eeden S.F., Yeung A., Quinlam K., Hogg J.C. (2005) Systemic response to ambient particulate matter: relevance to chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2(1): 61–67.
• 153. Veeramachaneni S.B., Sethi S. (2006) Pathogenesis of bacterial exacerbations of COPD. COPD, 3(2): 109–115.
• 154. Vernooy J.H., Küçükaycan M., Jacobs J.A. et al. (2002) Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166(9): 1218–1224.
• 155. Waaler H.T. (1984) Height, weight and mortality. The Norwegian experience. Acta Med. Scand. Suppl., 679: 1–56.
• 156. Walker C.G., Zariwala M.G., Holness M.J., Sugden M.C. (2007) Diet, obesity and diabetes: a current update. Clin. Sci. (Lond.), 112(2): 93–111.
• 157. Wang P.S., Avorn J., Brookhart M.A. et al. (2005) Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives. Hypertension, 46(2): 273–279.
• 158. Wilson D.O., Rogers R.M., Wright E.C., Anthonisen N.R. (1989) Body weight in chronic obstructive pulmonary disease. The National Institutes of Health Intermittent Positive-Pressure Breathing Trial. Am. Rev. Respir. Dis., 139(6): 1435–1438.
• 159. Young R.P., Hopkins R., Eaton T.E. (2007) Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes. Eur. Respir. J., 30(4): 616–622.