У повсякденній клінічній практиці часто виникає потреба у швидкому й безпечному нівелюванні гострого (післяопераційного, травматичного, стоматологічного) або хронічного (м’язово-скелетного) болю, зниженні підвищеної температури тіла. Згідно з положенням міжнародних та вітчизняних настанов, першим кроком на сходинках мультимодальної анестезії або шляху фармакотерапії гіпертермії є призначення нестероїдного протизапального препарату (НПЗП) або парацетамолу [1, 2]. У деяких випадках провідні експерти радять комбінувати парацетамол з ібупрофеном (НПЗП) для посилення анальгезивного ефекту [2, 3], інші категорично виступають проти одночасного застосування цих двох препаратів, особливо у дітей віком до 5 років [1]. В окремих міжнародних настановах детально оговорюється, якому представнику групи НПЗП доцільно надавати перевагу за необхідності комбінації з парацетамолом [4], тоді як низка інших настанов утримується від наведення будь-яких хімічних назв НПЗП, які доцільно або можна поєднувати з цим засобом [5–7].
Закономірно виникає питання щодо доцільності та можливості комбінування «золотого» представника групи НПЗП — диклофенаку — з парацетамолом. Теоретично така схема може виглядати привабливою як спосіб посилення анальгезії за рахунок додавання препарату з сильною протизапальною дією. Однак практична доцільність будь-якої дії в медицині визначається доказами: чи справді така комбінація здатна забезпечити клінічно значуще посилення ефективності порівняно з монотерапією та як змінюється профіль безпеки? Саме тут з’являється інтрига: інтуїтивне відчуття щодо «разом сильніше» не завжди збігається з тим, що показують дослідження. Якщо дивитися на комбінацію парацетамол-диклофенак під мікроскопом доказів, виявляється, що виграш — річ вибіркова, а його «ціна» у вигляді ризиків, навпаки, часто більш передбачувана.
Парацетамол та НПЗП: такі схожі та такі різні
Парацетамол і НПЗП мають спільну рису: вони, хоча й різними шляхами, зменшують утворення простагландинів та завдяки цьому впливають на біль та температуру тіла. Водночас механізми їх дії суттєво відрізняються. НПЗП переважно працюють на периферії: у тканинах і вогнищі запалення вони пригнічують активність циклооксигенази (ЦОГ)-1 / -2 та знижують синтез простаноїдів, які підтримують запальну реакцію й периферичну сенситизацію больових рецепторів (рис. 1).
Саме тому НПЗП, як правило, забезпечують більш виражений протизапальний ефект і демонструють найбільшу користь там, де біль має чіткий запальний компонент. Парацетамол, навпаки, характеризується відносно слабким периферичним протизапальним впливом, натомість він реалізує свій анальгезивний і жарознижувальний ефекти переважно через центральні механізми, модифікуючи передачу больових сигналів і регуляцію терморегуляторних центрів [9] (рис. 2). Розуміння цих спільних і відмінних рис сформувало теоретичне підґрунтя для комбінованого застосування НПЗП та парацетамолу в окремих клінічних ситуаціях, в тому числі при остеоартриті (ОА) [10].
Фундамент комбінованої анальгезії при ОА: який НПЗП обрати?
У реальній клінічній практиці рішення про комбіновану анальгезію при ОА зазвичай починається з вибору НПЗП: саме він встановлює рівень контролю запального компонента болю. Відповідно, перш ніж обговорювати потенційну користь додавання парацетамолу, доцільно визначити, який пероральний НПЗП має найпереконливішу доказову базу щодо зменшення вираженості болю та покращення функції при ОА.
Саме в цьому контексті серед великої та різноманітної групи НПЗП виділяється препарат, який нерідко називають «еталоном потужності» завдяки його здатності зменшувати вираженість хронічного болю і поліпшувати рухові функції. Переконливі докази його найкращої ефективності наведені в декількох багатомасштабних мережевих метааналізах. В одному з них, опублікованому ще у 2017 р. та заснованому на даних 76 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), взяли участь 58 451 пацієнт з ОА колінного та кульшового суглобів [11]. Ретельний аналіз великої бази даних дозволив стверджувати, що найбільш ефективним пероральним НПЗП є диклофенак (150 мг/добу). Саме диклофенак краще, ніж інші представники цієї групи, забезпечує досягнення ключових кінцевих точок: найкраще зменшує вираженість болю та найліпше покращує рухові функції (табл. 1).
Таблиця 1. Порівняння ефективності різних НПЗП з плацебо в нівелюванні болю при ОА [11]
| Препарат | Добова доза, мг/добу | Розмір ефектуа (95% довірчий інтервал) |
|---|---|---|
| Диклофенак | 70 | −0,26 (−0,63 до 0,12) |
| 150 | −0,57 (−0,69 до −0,45)b | |
| Целекоксиб | 100 | −0,14 (−0,29 до −0,01) |
| 400 | −0,32 (−0,46 до −0,18) | |
| Напроксен | 750 | −0,05 (−0,43 до 0,33) |
| 1000 | −0,40 (−0,48 до −0,33)b | |
| Ібупрофен | 1200 | −0,30 (−0,86 до 0,25) |
| 2400 | −0,42 (−0,55 до −0,30)b |
Надалі цей висновок отримав вагоме підтвердження: у 2021 р. ще один великий метааналіз, який навіть перевищив попередній за розміром вибірки (192 РКД, n=102 829), представив дані щодо переваг диклофенаку [12]. Знов отримані дані, що пероральний диклофенак (150 мг/добу) належить до найефективніших пероральних НПЗП при веденні пацієнтів із ОА. Разом з еторикоксибом (60 мг/добу) він визнаний лідером серед НПЗП за здатністю нівелювати біль та покращувати фізичне функціонування (табл. 2).
Таблиця 2. Порівняння ефективності різних НПЗП з плацебо в нівелюванні болю при ОА (оновлені дані) [12]
| Препарат | Добова доза, мг/добу | Розмір ефекту (95% довірчий інтервал) |
|---|---|---|
| Целекоксиб | 400 | −0,32 (−0,47 до −0,16) |
| Диклофенак | 150 | −0,56 (−0,68 до −0,45) |
| Еторикоксиб | 60 | −0,65 (−0,82 до −0,48) |
| Ібупрофен | 2400 | −0,37 (−0,50 до −0,25) |
| Кетопрофен | 200 | −0,60 (−1,06 до −0,13) |
| Лорноксикам | 16 | −0,73 (−1,32 до −0,14) |
| Напроксен | 1000 | −0,39 (−0,45 до −0,32) |
| Німесулід | 800 | −0,44 (−0,93 до 0,05) |
| Рофекоксиб | 50 | −0,77 (−1,05 до −0,49) |
Отже, якщо розглядати комбінацію НПЗП та парацетамол як можливу стратегію контролю болю при ОА, то в якості НПЗП-компонента цієї схеми доцільно обрати препарат із найвищою доказовою ефективністю: диклофенак (150 мг/добу).
Якщо диклофенак — «сильна база», чи потрібен парацетамол додатково?
Доказові дані щодо доцільності комбінованого застосування парацетамолу та НПЗП, зокрема з фокусом на клінічну користь і межі ефективності таких схем, систематизовано в нещодавно опублікованому огляді [10]. Проаналізувавши результати 77 клінічних досліджень, автори підкреслюють, що додаткове посилення анальгезивного ефекту при комбінації НПЗП з парацетамолом можливе, але воно не є універсальним: не відтворюється стабільно в усіх клінічних ситуаціях та при всіх типах болю [10]. Його не слід очікувати «за замовчуванням», тобто додавання парацетамолу до НПЗП не варто робити автоматично лише за фактом поєднання двох препаратів, без урахування конкретної клінічної ситуації та доказової бази.
У межах цього огляду показово розглядається й доцільність комбінації парацетамолу та диклофенаку. Саме на прикладі зазначеної комбінації особливо чітко зрозуміло: виграш від одночасного застосування надзвичайно потужної «бази» — диклофенаку — разом з парацетамолом з’являється лише в окремих клінічних ситуаціях та повністю зникає в інших.
При гострому післяопераційному болю, де важливі і швидкість старту, і рівномірність контролю симптомів протягом перших годин, комбінація диклофенак+парацетамол може працювати як добре підібрана «пара»: один компонент швидко знижує інтенсивність болю, інший мінімізує периферичне запалення. Цей ефект зафіксований у хворих, яким після оперативного видалення третього моляру призначали комбінацію диклофенаку (100 мг) та парацетамолу (1 г) або монотерапію зазначеними препаратами. Комбінована терапія перевищувала монозастосування кожного препарату за швидкістю зниження інтенсивності та зменшенням потреби у використанні терапії «спасіння».
Проте при гострому травматичному м’язово-скелетному болю картина була іншою: у коротких курсах лікування диклофенак сам по собі забезпечував достатній знеболювальний ефект, і додавання парацетамолу не забезпечувало помітне додаткове зменшення вираженості болю. У дослідженнях тривалістю близько 3 діб ефективність комбінації парацетамолу (4 г/добу) та диклофенаку (150 мг/добу) не перевищувала таку монотерапії кожним із препаратів. В одному з досліджень при ізольованій травмі кінцівки комбінація також не була ефективнішою, зате супроводжувалася більш частим виникненням небажаних явищ, зокрема болем у животі. Отже, при гострому м’язово-скелетному болю додавання парацетамолу до диклофенаку означало не «посилення знеболення», а супроводжувалося погіршенням переносимості [10].
У деяких випадках користь терапії можна оцінити не тільки за інтенсивністю болю за візуальною аналоговою шкалою, але й необхідністю застосування додаткових знеболювальних засобів та часу до потреби введення наступної дози анальгетика. В огляді наводяться дані, що застосування комбінації парацетамолу та диклофенаку зменшує потребу в трамадолі та дозволяло відстрочити час до першого прохання пацієнта щодо додаткового знеболення порівняно з монотерапією парацетамолом. Водночас протягом 4–8 год після операції інтенсивність болю між групами достовірно не відрізнялася. Отже, в деяких ситуаціях комбінація диклофенак+парацетамол не забезпечує додаткового зменшення вираженості болю, але зменшує потребу у препаратах «спасіння».
У підсумку, за даними оглядової статті, можна сформулювати чіткий висновок: монотерапія диклофенаком у більшості випадків є достатньо потужною основою, а додавання парацетамолу може забезпечити додатковий клінічний виграш тільки в окремих ситуаціях (гострий післяопераційний біль) [9]. При гострому м’язово-скелетному болю додавання парацетамолу не супроводжується зростанням ефективності, але поєднується з погіршенням переносимості.
Автори іншого огляду підкреслюють, що також не варто автоматично екстраполювати дані про «посилення» ефективності НПЗП за допомогою парацетамолу на пацієнтів із хронічними суглобовими синдромами [13]. Підставою для появи такої думки є дуже слабка клінічна користь парацетамолу при хронічному суглобовому болю (незалежно від дози), тоді як диклофенак (150 мг/добу) демонструє одну з найкращих здібностей зменшувати вираженість болю та покращувати рухові функції порівняно з іншими НПЗП (ібупрофен, напроксен, целекоксиб). На думку експертів, при суглобовому болю найбільш важливим є обрати справді ефективний НПЗП (диклофенак), а парацетамол слід розглядати в якості додаткової опції лише в окремих ситуаціях, а не гарантований спосіб зробити НПЗП «сильнішим».
Комбінація НПЗП з парацетамолом: межа безпеки
Розмірковуючи про можливість поєднання НПЗП з парацетамолом, обов’язково слід врахувати ще профіль безпеки такої подвійної терапії. Одночасне застосування будь-якого НПЗП разом з парацетамолом виходить за межі прийому двох «відносно безпечних знеболювальних». Водночас при їх комбінації підвищуються сумарне медикаментозне навантаження та ризик ненавмисного перевищення добових доз (особливо у разі паралельного прийому інших безрецептурних засобів). При одночасному прийомі блокада ЦОГ може посилюватися та призводити до виникнення клінічно значущих побічних дій [14] (рис. 3).
Підкреслюється також вірогідність «посилення ЦОГ-впливу» та зростання ризику помилок у дозуванні препаратів при застосуванні комбінованих / поперемінних схем [9]. Найбільш «чутливими» до такого поєднаного впливу є класичні органи-мішені НПЗП: шлунково-кишковий тракт, печінка, нирки та серцево-судинна система [15, 16]. Доцільно також розвіяти типову ілюзію щодо «абсолютної кардіоваскулярної нейтральності» парацетамолу: у подвійному сліпому перехресному РКД PATH-BP регулярний прийом парацетамолу 4 г/добу протягом 2 тиж підвищував систолічний артеріальний тиск приблизно на 5 мм рт. ст. у хворих на артеріальну гіпертензію [17]. Така особливість парацетамолу може значно підвищувати серцево-судинний ризик, особливо при його поєднаному прийомі з будь-яким НПЗП.
Водночас у реальній практиці ключова пастка щодо безпеки полягає в «непомітному» дублюванні НПЗП. Це стосується ситуацій, коли до призначеного диклофенаку / напроксену пацієнт самостійно додає безрецептурний ібупрофен з метою посилення ефекту або коли одночасно використовують системний і топічний НПЗП без усвідомлення системної експозиції. Саме тому сучасні настанови формулюють так звану червону лінію: National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Clinical Knowledge Summaries (CKS) прямо рекомендує уникати призначення більше ніж одного НПЗП одночасно, так само як і дотримуватися принципу найнижчої ефективної дози та мінімальної тривалості терапії [18]. Аналогічний меседж є в шотландській настанові, в якому радять уникати комбінацій НПЗП (включно з топічними) та пропонують пацієнтам не приймати безрецептурні НПЗП паралельно [19]. Іспанський експертний консенсус SER-SEC-AEG з безпечного призначення НПЗП формулює те саме положення в жорсткішій формі: «Не рекомендується застосовувати 2 або більше НПЗП одночасно, оскільки це не дає приросту ефективності, але підвищує токсичність (зокрема гастроінтестинальну)» [20]. Це правило підтримують виробники деяких НПЗП, розміщуючи в офіційних матеріалах для пацієнтів подібні попередження: наприклад, на сторінці ібупрофену прямо зазначено: «Не приймайте ібупрофен одночасно з іншими НПЗП (напроксен, ацетилсаліцилова кислота) та парацетамолом, щоб не підвищувати ризику серйозних побічних ефектів [21].
Отже, якщо потрібна ескалація анальгезії, більш безпечна логіка виглядає як призначення «одного системного НПЗП за раз» (за потреби — перехід на інший, а не поєднання) у мінімально ефективній дозі, коротким курсом з урахуванням вірогідних ризиків та застосуванням відповідних заходів (призначення ЦОГ-селективних засобів та/або інгібітора протонної помпи).
Висновки
Комбінацію парацетамолу з НПЗП не слід вважати «чарівним» засобом для посилення знеболення або покращення терморегуляції. Спокуса додати другий препарат для «надійності» не завжди витримує перевірку доказовими даними. Існує чітка межа ефективності, коли додатковий анальгезивний ефект можливий, але він нестабільний і не відтворюється «автоматично» при всіх типах болю. Це особливо наочно демонструє приклад з диклофенаком: один з найбільш ефективних НПЗП забезпечує достатній контроль болю в якості монотерапії, тоді як додавання парацетамолу має сенс лише в окремих ситуаціях (насамперед гострий післяопераційний біль), коли велике значення мають швидкий початок анальгезивного ефекту та зниження потреби в препаратах «спасіння». Натомість при гострому травматичному м’язово-скелетному болю подібна комбінація не забезпечує додаткового знеболення, зате може «підняти ціну» лікування у вигляді гіршої переносимості та виникнення серйозних побічних дій. Монотерапія диклофенаком залишається достатньо потужною та часто є оптимальною «базою» анальгезії за умови відсутності протипоказань та оцінки ризиків; додавання парацетамолу не слід розглядати як рутинний спосіб посилення анальгезивної, протизапальної активності диклофенаку.
Список використаної літератури
|
