Динамічні зміни імунного статусу та порушень серцевого ритму у хворих з тяжким перебігом міокардиту на тлі лікування глюкокортикоїдами

Вступ

Вибір адекватної тактики лікування міокардиту нині є особливо актуальним, причому найбільш дискусійними серед сучасних науковців і практикуючих лікарів є питання щодо призначення патогенетичного лікування пацієнтам із міокардитом, зокрема обґрунтованості застосування глюкокортикоїдів (ГК). Іще десятиліття тому було прийнято вважати, що призначення ГК при міокардиті не можна рекомендувати в рутинній клінічній практиці з огляду на недостатню ефективність та досить широкий спектр побічних ефектів. Вважалося, що застосування ГК у високих дозах може бути доцільним лише в разі наявності аутоімунного або алергічного міокардиту, гігантоклітинного міокардиту, при тяжких ураженнях провідної системи серця, в разі доведеної ефективності при попередньому застосуванні у конкретного хворого та у разі супутнього запального ураження перикарда [2–4]. Однак останні декілька років провідними вченими-кардіологами було переглянуто погляд на це питання, і на сьогодні з’являється все більше інформації, щодо ефективності застосування ГК в рутинній клінічній практиці в аспекті зниження активності імунопатологічних реакцій, інтенсивності запального процесу в міокарді та відновлення скоротливої здатності серцевого м’яза у пацієнтів з міокардитом [4, 6, 9, 12].

Недостатньо вивченим на сьогодні клінічним аспектом є можливий вплив протизапальної патогенетичної терапії ГК на суправентрикулярні та шлуночкові порушення серцевого ритму у хворих на міокардит, адже аритмії є типовим і найбільш частим ускладненням запального ураження міокарда [8, 10, 16]. Відомо, що патогенетичною основою для виникнення і персистенції порушень серцевого ритму у пацієнтів із міокардитом є запальне ураження міокарда, яке при хронізації запального процесу трансформується у фібротичне [13, 14]. Актуальність і практична значущість цього дослідження зумовлена можливим впливом ГК на зниження активності і поширеності запального процесу в міокарді, закономірним наслідком чого має стати менший об’єм фібротичного ураження міо­карда лівого шлуночка (ЛШ), що, своєю чергою, має зумовлювати зниження частоти, тяжкості і тривалості аритмічних ускладнень міокардиту.

Мета роботи: дослідити ефекти ГК щодо активності імунологічних біомаркерів та персистенції порушень серцевого ритму у хворих з тяжким перебігом міокардиту.

Об’єкт і методи дослідження

У дослідження включено 112 пацієнтів з тяжким перебігом міокардиту, яких розділено на 2 групи: до 1-ї групи увійшли 72 пацієнти з міокардитом середнім віком 36,9±3,1 року, які отримували патогенетичну терапію (ГК+), до 2-ї групи — 40 пацієнтів середнього віку 37,3±3,2 року, які не отримували лікування ГК (ГК–). У пацієнтів обох груп при ініціальному дослідженні до початку лікування відмічено знижену фракцію викиду (ФВ) ЛШ, що становила ≤40%, а також ІІ або вище функціональний клас (ФК) серцевої недостатності (СН). Усі пацієнти проходили обстеження і стаціонарне лікування у відділі некоронарних хвороб серця, ревматології та терапії і поліклініці ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України».

До початку досліджень усі пацієнти підписали інформовану згоду на обробку персональних даних згідно з наказом Міністерства охорони здоров’я України від 14.02.2012 р. № 110 «Про затвердження форм первинної облікової документації та Інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються в закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування». Обробку інформації проводили згідно з вимогами Закону України «Про захист персональних даних».

Обидві групи при ініціальному обстеженні до призначення терапії ГК були зіставними за вираженістю кардіомегалії та зниженням систолічної функції ЛШ, за середніми показниками ФВ та індексу кінцево-діастолічного об’єму (КДО) ЛШ, що достовірно не відрізнялись і становили 34,2±2,5 і 33,7±2,5% та 105,2±6,5 і 107,1±6,6 мл/м² в 1-й та 2-й групі відповідно (p>0,05). Діагностику міокардиту і визначення критеріїв тяжкого перебігу захворювання проводили згідно з рекомендаціями Всеукраїнської асоціації кардіологів України за 2023 р. [1]. Обстеження проводили в 1-й місяць від початку симптомів міокардиту до початку курсу імуносупресивної терапії ГК, через 6 та 12 міс спостереження. Пацієнти обох груп отримували стандартну оптимальну медикаментозну терапію (ОМТ) СН, що включала інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, блокатори β-адренорецепторів, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітори натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2-го типу у зіставних дозах [1]. За наявності показань призначали антиаритмічну терапію (аміодарон), антикоагулянти, діуретики.

Патогенетичне лікування ГК проводили згідно з алгоритмом Всеукраїнської асоціації кардіологів України за такою схемою: дексаметазон 8 мг внутрішньовенно протягом 5 днів з подальшим переходом на пероральний прийом метилпреднізолону в дозі 0,25 мг/кг маси тіла на добу протягом 3 міс, з подальшим зниженням добової дози на 1–2 мг щотижня до повної відміни [1]. Загальна тривалість курсу патогенетичної терапії становила близько 6 міс.

Лабораторні дослідження виконували в лабораторії імунології та біохімії ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. акад. М.Д. Стражеска НАМН України». У периферичній крові, взятій натще, визначали:

• рівні прозапальних цитокінів — інтерлейкіну (ІЛ)-1β та фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) з використанням тест-систем ТОВ «Вектор-Бест Україна» в сироватці крові методом імуноферментного аналізу;
• кількісний вміст С-реактивного білка (СРБ) методом імунохімічного аналізу.

Добове моніторування електрокардіограми (ЕКГ) проводили на апараті «Philips Digitrack TM-plus 3100A», оцінювали відсоткову кількість шлуночкових (ШЕ) і надшлуночкових екстрасистол (НШЕ) відносно кількості нормальних шлуночкових комплексів, наявність пароксизмів нестійкої шлуночкової тахікардії (НШТ) та фібриляції передсердь (ФП). Критерієм НШТ вважали наявність тахікардії з частотою скорочень серця >100 уд./хв у вигляді 5 або більше послідовних шлуночкових комплексів тривалістю до 30 с [1, 13].

Магнітно-резонансну томографію (МРТ) серця з внутрішньовенним контрастуванням виконували на апараті «Toshiba Vantage Titan HSR» 1,5 Тесла (Японія) з визначенням кількості сегментів, уражених запальними та фібротичними змінами, і підрахунком загального об’єму ураження. Оцінювали зображення серця по короткій і довгій осі в 3 режимах: до введення контрастного препарату для виявлення ділянки набряку в міокарді, протягом 3–5 хв після введення (раннє контрастування для виявлення гіперемії міокарда) та в режимі відстроченого контрастування через 10–15 хв після введення контрастного розчину для виявлення фібротичних / некротичних змін. Кількісний аналіз ділянок накопичення контрасту в ранню та відстрочену фази проводили згідно зі стандартизованою для методик візуалізації 17-сегментарною будовою ЛШ з визначенням кількості сегментів із запальними змінами, а також фібротичними / некротичними змінами, тобто оцінювали кількість сегментів ЛШ з наявністю відстроченого контрастування [5]. В якості контрастної речовини використовували гадовіст.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою програмного пакета «Microsoft Excel 2010» («Microsoft Office», США) та статистичної програми «STATISTICA 10.0 Portable» («Statsoft», США). Обчислені кількісні показники наведені як середнє значення та стандартна похибка середнього (М±m), для порівняння середніх показників у всіх групах використовували t-критерій Стьюдента. Для всіх видів аналізу критичний рівень статистичної значущості становив p<0,05.

Результати

До призначення імуносупресивної терапії ГК в 1-й місяць від дебюту міокардиту ініціальні лабораторні дослідження продемонстрували, що середні рівні лабораторних біомаркерів, які характеризують активність запального процесу, в 1-й та 2-й групах були суттєво підвищеними, однак між собою достовірно не відрізнялися, що свідчило про зіставність досліджуваних груп.

При повторному обстеженні через 6 та 12 міс спостереження у пацієнтів, які отримували ГК, встановлено значне зменшення вмісту прозапальних цитокінів у сироватці крові. Вже через 6 міс середня концентрація ФНП-α знизилася на 78,3% (р<0,001) порівняно з вихідною: з 16,46±1,35 до 5,22±0,31 пг/мл, а через 12 міс — до 3,23±0,31 пг/мл (р<0,001), що відповідало референтним значенням (0–5 пг/мл). Натомість у хворих, які не отримували імуносупресивної терапії ГК, не зареєстровано настільки швидкого і вираженого зниження концентрації цього прозапального цитокіну. Через 6 міс спостереження його концентрація достовірно не знизилася порівняно з вихідним показником 15,20±1,27 пг/мл, а зберігалася суттєво підвищеною та становила в середньому 13,71±1,29 пг/мл (р>0,05), і тільки через 12 міс вміст ФНП-α знизився достовірно порівняно з вихідним — до 9,64±1,22 пг/мл (р<0,01), що, тим не менше, не відповідало референтним значенням.

Стосовно вмісту іншого прозапального цитокіну — ІЛ-1β відзначали подібні тенденції, як і з ФНП-α: у ГК+ пацієнтів вже через 6 міс спостереження зафіксовані суттєве зниження (на 58,0% від вихідного значення; р<0,001) і практично нормалізація його концентрації, що утримувалося до 12-го місяця від початку захворювання (рис. 1). Натомість у ГК– пацієнтів суттєвого зниження вмісту ІЛ-1β через 6 міс спостереження не виявлено, а достовірне зниження його концентрації на 35,2% (р<0,01) відзначали лише через 12 міс, яке, однак, не досягло референтних значень (0–3 пг/мл).

Рисунок 1. Динамічні зміни концентрації ІЛ-1β у пацієнтів з міокардитом залежно від прийому ГК

Різниця показників достовірна порівняно із такими в 1-й місяць: *р<0,01; **р<0,001.

Що стосується такого прозапального маркера, як СРБ, то його вміст у пацієнтів, які отримували ГК, також суттєво знизився вже через 6 міс, тоді як у хворих, які їх не приймали, достовірне зниження цього біомаркера виявили тільки через 12 міс. Так у ГК+ хворих через 6 міс лікування концентрація СРБ знизилася з 6,39±0,47 до 3,87±0,34 мг/л (р<0,001), а через 12 міс — до 3,45±0,30 мг/л (р<0,001). З іншого боку, у ГК– пацієнтів зниження середнього рівня СРБ з 6,28±0,46 мг/л в 1-й місяць до 5,52±0,44 мг/л не було достовірним (р>0,05), а показник, виявлений через 12 міс, — 4,69±0,39 мг/л, хоча і був достовірно нижчим порівняно з вихідним (р<0,01), однак усе одно залишався вищим на 26,5% порівняно з таким у ГК+ пацієнтів (р<0,01).

На наступному етапі дослідження проаналізовано можливий вплив призначеної імуносупресивної терапії ГК на персистенцію порушень серцевого ритму у хворих із тяжким перебігом міокардиту. Необхідно зазначити, що золотим стандартом антиаритмічної терапії у пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ є аміодарон, а інші антиаритмічні препарати або протипоказані при зниженій ФВ ЛШ, або мають обмежене застосування з огляду на титрування доз блокаторів бета-адренорецепторів, що є обов’язковим компонентом лікування СН у таких хворих [1, 14]. Таким чином, серед антиаритмічних засобів у пацієнтів, включених у дослідження, застосовували за наявності показань виключно аміодарон, який отримувала зіставна частка пацієнтів: в 1-й групі цей препарат отримували 22 (30,5%), а в 2-й групі — 11 (27,5%) пацієнтів. Середня доза аміодарону в обох групах також була зіставною і становила 165,2±25,3 мг у ГК+ групі та 182,4±24,6 мг у ГК– групі (р>0,05).

У таблиці наведені дані, отримані за результатами добового моніторування ЕКГ в 1-й місяць від дебюту міокардиту до початку лікування. Згідно з даними (див. таблицю), до початку лікування ГК+ та ГК– хворі практично не відрізнялися за частотою виявлення в них як шлуночкових, так і надшлуночкових порушень ритму серця.

Таблиця. Частота порушень ритму у хворих із тяжким перебігом міокардиту до початку лікування

Через 6 та 12 міс лікування частка ШЕ відносно нормальних серцевих скорочень достовірно зменшилася як у ГК+, так і у ГК– пацієнтів, однак у ГК+ хворих кількість ШЕ через 12 міс була достовірно меншою (р<0,05) порівняно з такою у хворих, які не отримували імуносупресивної терапії ГК: показники становили 1,12±0,13 та 1,59±0,16% відповідно (p<0,05).

Частота виявлення такого потенційно загрозливого порушення ритму серця, як пароксизми НШТ, під впливом лікування суттєво знизилася через 6 та 12 міс. Однак через 12 міс спостереження, як і у випадку з ШЕ, частота виявлення пароксизмів НШТ серед ГК+ пацієнтів була значно нижчою і становила 8,3%, тоді як серед ГК– пацієнтів це порушення ритму реєстрували у 12,5% випадків (рис. 2).

Рисунок 2. Динамічні зміни відсоткової кількості пацієнтів з міокардитом із наявністю пароксизмів НШТ залежно від прийому ГК

При аналізі динамічних змін відсоткової кількості НШЕ відносно нормальних скорочень серця достовірної різниці показників між пацієнтами груп ГК+ та ГК– не встановлено. Так, через 6 міс лікування частота НШЕ в групі ГК+ пацієнтів знизилася в середньому до 1,23±0,26%, серед ГК– пацієнтів — до 1,34±0,27% (р>0,05), а через 12 міс — до 1,07±0,23 та 1,10±0,25% відповідно (р>0,05). Стосовно частоти виявлення пароксизмів ФП, то суттєвих відмінностей серед ГК+ та ГК– пацієнтів при проведенні динамічного Холтерівського моніторингу ЕКГ також не виявлено, частота реєстрації пароксизмів ФП під впливом терапії, що проводилась, істотно знизилася через 6 та 12 міс лікування в обох групах: з 18,0 до 11,1 та 8,3% відповідно в 1-й групі і з 17,5 до 10,0 та 7,5% в 2-й групі.

Важливою характеристикою, що підтверджує зіставність ГК+ та ГК– груп пацієнтів до початку лікування, був приблизно однаковий об’єм ураження серця згідно з даними МРТ — середня кількість сегментів ЛШ, уражених запальними змінами, серед ГК+ пацієнтів становила 4,88±0,32 сегмента, а серед ГК– хворих — 4,95±0,35 сегмента (р>0,05); так само і загальна кількість уражених сегментів ЛШ була приблизно однаковою — в середньому 7,24±0,55 та 7,35±0,56 сегмента відповідно (р>0,05). На фоні прийому протизапальної терапії через 6 міс лікування середня кількість сегментів ЛШ, уражених запальними змінами, була на 23,4% меншою (р<0,001) у хворих 1-ї групи, які додатково до ОМТ СН отримували ГК. Проте за середньою кількістю сегментів ЛШ з наявністю відстроченого контрастування через 6 міс достовірної різниці не виявлено. Через 12 міс спостереження група ГК+ порівняно з ГК– характеризувалася суттєво меншим (на 34,9%) об’ємом залишкового ураження ЛШ, що, згідно з даними МРТ, становила в середньому 3,09±0,35 сегмента, тоді як у ГК– хворих середня кількість уражених сегментів ЛШ становила 4,75±0,40 сегмента (р<0,001). Причому ця різниця забезпечувалася першочергово вдвічі меншою кількістю сегментів ЛШ з наявністю запальних змін у пацієнтів, які отримали курс імуносупресивної терапії ГК, — запальні зміни виявляли в середньому лише в 1,12±0,15 сегменті, натомість у ГК– пацієнтів середній об’єм запального ураження становив 2,55±0,23 сегмента (р<0,001).

Обговорення

Необхідно зазначити, що призначення ГК пацієнтам із тяжким перебігом міокардиту виявило позитивний ефект щодо зниження вмісту прозапальних цитокінів та СРБ і суттєвого зменшення кількості сегментів ЛШ, уражених запальним процесом, через 6 та 12 міс спостереження. Результатом цього став достовірно менший загальний об’єм ураження ЛШ, що включає як запальні зміни, так і відстрочене контрастування, яке є маркером фібротичних уражень міокарда, у ГК+ пацієнтів порівняно з таким у групі ГК–. Саме фібротичні і запальні зміни міокарда ЛШ, як відомо, є патологічним субстратом, в ділянці якого утворюються зони зворотного входження імпульсу, що є електрофізіологічною основою для виникнення і персистенції порушень серцевого ритму [7, 13, 15]. На сьогодні доведено, що розповсюджене відстрочене контрастування на МРТ серця асоціюється з несприятливим прогнозом і одним із основних факторів, що з ним асоційовані, є розвиток життєвозагрозливих шлуночкових порушень ритму, таких як шлуночкова тахікардія з переходом у фібриляцію шлуночків [5, 10, 15].

Останніми десятиліттями показано, що призначення ГК пацієнтам з міокардитом є доцільним для поліпшення скоротливої здатності ЛШ, зменшення його дилатації та покращення функціонального класу СН [9, 11, 16]. За результатами нашого дослідження встановлено, що призначення імуносупресивної терапії ГК хворим з тяжким перебігом міокардиту через 6 та 12 міс спостереження асоціюється зі зниженням відсоткової кількості ШЕ та частоти виявлення пароксизмів НШТ на тлі зменшення кількості сегментів ЛШ, уражених запальним процесом, так і загального об’єму ураження ЛШ, що включає запальні зміни та відстрочене контрастування. Слід відмітити відсутність значущої різниці в частоті виявлення НШЕ та ФП при динамічному спостереженні пацієнтів груп ГК+ та ГК–, що виглядає досить логічним, оскільки вогнище патологічних імпульсів при цих аритміях знаходиться в передсердях і, вірогідно, не настільки залежить від поширеності та інтенсивності запального процесу. Результати проведеного дослідження можуть мати суттєву практичну значущість щодо вибору тактики ведення пацієнтів з міокардитом, ускладненим шлуночковими порушеннями ритму, в аспекті доцільності призначення імуносупресивної терапії ГК.

Висновок

У пацієнтів з тяжким перебігом міокардиту після завершення курсу імуносупресивної терапії ГК, через 6 та 12 міс спостереження визначали суттєве зниження концентрації прозапальних біомаркерів — ФНП-α, ІЛ-1β та СРБ, що асоціювалося з меншою на 23,4% кількістю сегментів ЛШ із наявністю запальних змін через 6 міс та з меншим на 34,9% загальним об’ємом ураження ЛШ за результатами МРТ серця порівняно з пацієнтами, які такої терапії не отримували.

Призначення терапії ГК пацієнтам із тяжким перебігом міокардиту супроводжувалося зниженням частоти виявлення шлуночкових аритмій — пароксизмів НШТ та ШЕ через 6 та 12 міс спостереження, тоді як частота виявлення надшлуночкових аритмій — ФП та надшлуночкової екстрасистолії фактично не залежала від прийому імуносупресивної терапії.

Перспективи подальших досліджень

Перспективи, на нашу думку, полягають у проведенні широкомасштабних багатоцентрових рандомізованих досліджень із залученням великих масивів даних пацієнтів з міокардитом та їх динамічному спостереженні з метою виявлення предикторів персистенції порушень серцевого ритму та розробці сучасних підходів до їх корекції.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 11.11.2025
Прийнято до друку/Accepted: 16.11.2025