Роль комбінованої терапії у контролі артеріального тиску протягом доби

Вступ

Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається одним із найбільш поширених факторів ризику серцево-судинних захворювань у всьому світі, із суттєвим внес­ком у тягар захворюваності та смертності, пов’язаних з інфарктом міокарда, інсультом, хронічною хворобою нирок та серцевою недостатністю. Незважаючи на знач­ні досягнення в антигіпертензивній терапії, значній кількості пацієнтів не вдається досягти та підтримувати оптимальний артеріальний тиск (АТ). Складність у досягненні цільових рівнів АТ часто пов’язана з варіабельністю АТ протягом доби та недостатньою прихильністю до лікування.

У цьому контексті концепція оптимального контролю набула клінічної значущості, включаючи не лише зниження офісного АТ, а й стабілізацію циркадних коливань АТ та запобігання раннім ранковим підвищенням. Відповідні терапевтичні стратегії мають забезпечити стійку 24-годинну ефективність, мінімізуючи побічні ефекти та покращуючи прихильність до лікування. У цьому відношенні комбінована терапія має такі переваги, як взаємодоповнювальні механізми дії, підвищена ефективність та покращена переносимість.

Серед доступних варіантів особливо на увагу заслуговують фіксовані комбінації валсартану / гідрохлоротіазиду і валсартану / амлодипіну. Валсартан, блокатор рецепторів ангіотензину II (БРА), ефективно знижує судинний опір та зменшує ушкодження органів-мішеней. Гідрохлоротіазид, тіазидний діуретик, посилює натрійурез і потенціює антигіпертензивний ефект валсартану, тоді як амлодипін, блокатор кальцієвих каналів тривалої дії, забезпечує потужну вазодилатацію та стійкий контроль АТ.

Останні дані наголошують на важливості комбінацій на основі валсартану з фіксованою дозою для досягнення оптимального добового контролю АТ. Так, у рандомізованому дослідженні Y. Ahn та співавтори (2018) продемонстрували, що валсартан / амлодипін не поступається валсартану / гідрохлоротіазиду у зниженні офісного АТ, при цьому обидві схеми демонструють прийнятний профіль безпеки [1].

Метааналізи та окремі дослідження за результатами амбулаторного моніторингу підтверджують важливу роль валсартану в забезпеченні цілодобового конт­ролю АТ. Y.H. Chu та співавтори (2024) виявили, що БРА значно покращують профіль АТ вночі, тоді як комбінації з блокаторами кальцієвих каналів тривалої дії забезпечують більш адекватний циркадний ритм коливань АТ порівняно зі схемами на основі діуретиків. При цьому прийом препарату перед сном сприяв зниженню нічного АТ та ранкових підвищень [2].

Дані нещодавно опублікованого дослідження VALUE пов’язують досягнуте стійке зниження АТ зі зниженням частоти термінальної стадії ниркової недостатності, що підкреслює клінічне значення стабільного добового контролю АТ. У сукупності ці результати свідчать про ефективність комбінацій як валсартан / амлодипін, так і валсартан / гідрохлоротіазид, проте валсартан / амлодипін може забезпечувати переваги у плані циркадної стабільності, а своєчасність прийому додатково підвищує терапевтичний ефект [3].

Мета статті: дослідження стратегії комбінованої терапії для досягнення оптимального щоденного контролю АТ з акцентом на клінічне обґрунтування, ефективність та переносимість комбінацій валсартан / гідрохлоротіазид та валсартан / амлодипін.

Об’єкт і методи дослідження

Проведено систематичний аналіз наукової літератури з теми комбінованої терапії АГ, зокрема застосування фіксованих комбінацій валсартан / гідрохлоротіазид та валсартан / амлодипін. Пошук літератури здійснено в базах даних PubMed, Scopus, Web of Science та Google Scholar за період 2018–2025 рр. Для пошуку використовували такі ключові слова та їх комбінації: «arterial hypertension», «chronotherapy», «valsartan/hydrochlorothiazide», «valsartan/amlodipine», «fixed-dose combination», «morning blood pressure surge», «ambulatory blood pressure monitoring», «24-hour blood pressure control», «treatment adherence».

Аналіз отриманих даних проведено з урахуванням сучасних рекомендацій Європейського товариства кардіо­логів (European Society of Cardiology — ESC) / Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (European Society of Hypertension — ESH) 2024 р. та національних протоколів ведення пацієнтів із артеріальною гіпертен­зією (АГ). Отримані результати інтегровано в огляд з метою узагальнення сучасних підходів до індивідуалізації антигіпертензивної терапії та формування практичних рекомендацій щодо застосування фіксованих комбінацій валсартану з гідрохлоротіазидом та амлодипіном [4].

Результати та їх обговорення

Незважаючи на ретельний підбір комбінації антигіпертензивних препаратів, ефективність лікування АГ з часом може знижуватися. Це пов’язано з рядом механізмів, включаючи феномен «прогресуючої резистентності» судин до тривалого впливу терапевтичних доз відповідних ліків, адаптацію ренін-ангіотензинової системи та зміну фармакодинамічних передумов з боку організму. Важливо, що тривала активація компенсаторних механізмів, таких як підвищення активності симпатоадреналової системи або ендотеліальна дисфункція, зумовлює поступове зниження антигіпертензивного ефекту. Крім того, вікові зміни судинної стінки, коморбідні стани підвищують резистентність до терапії, що потребує перегляду схеми лікування та призначення комбінації препаратів з урахуванням індивідуальних показників хворого, головними з яких є добовий моніторинг АТ та зареєстроване підвищення АТ в ранкові години [5].

Феномен «ранкового підвищення» АТ є у числі патофізіологічних явищ, що асоціюється з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. Ранкове підвищення АТ — це різке підвищення систолічного та/або діастолічного АТ у ранкові години, зокрема після пробудження, порівняно з мінімальними нічними значеннями або рівнем АТ безпосередньо перед пробудженням. Існує кілька варіантів визначення цього феномену: sleep-trough surge (АТ після пробудження мінус найнижчий нічний АТ), prewakening surge (різниця між середнім АТ до пробудження та після пробудження) і rising surge (різниця між АТ відразу після пробудження і останнім виміром перед пробудженням).

Клінічне значення ранкового підвищення АТ полягає у його тісному зв’язку з частішим виникненням інфаркту міокарда, інсульту і раптової серцевої смерті саме в ранкові години (6:00–10:00). За даними проспективних досліджень, значне підвищення АТ у ранкові години є незалежним предиктором серцево-судинних подій і смертності навіть з урахуванням середнього 24-годинного АТ та добових коливань. Крім того, цей феномен асоційований з ураженням органів-мішеней, включно з гіпертрофією лівого шлуночка, підвищенням жорсткості артерій та безсимптомними мозковими інфарктами [6].

Важливо відзначити, що у значної частини пацієнтів, яких вважають контрольованими за вимірюваннями протягом дня вдома і в клініці, ранковий АТ залишається підвищеним. Зокрема, у дослідженні SURGE продемонстровано низький рівень контролю саме у критичні ранкові години [7].

Час прийому антигіпертензивних засобів та циркадний ритм АТ

Попри сучасні досягнення в лікуванні АГ, у багатьох країнах досі домінує підхід із переважним призначенням антигіпертензивних засобів у ранкові години. Для досягнення цільових значень АТ клінічна практика часто передбачає підвищення доз до верхніх меж або використання багатокомпонентних схем терапії. Така стратегія нерідко супроводжується підвищенням частоти небажаних явищ і зниженням прихильності пацієнтів до лікування. Водночас урахування добових коливань АТ та їх регуляторних механізмів може відкрити перспективи для індивідуалізації терапії, зниження лікарського навантаження та підвищення безпеки лікування.

У сучасній практиці у лікаря є можливість вибору варіантів терапії для хворого на АГ, щоб досягти комплаєнсу в лікуванні. Найвищу єфективність мають фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів пролонгованої дії, які містять у своєму складі два або три лікарські засоби та здатні забезпечувати рівномірний контроль АТ протягом доби. Водночас усе більше доказів свідчить про важливість індивідуалізованого хронотерапевтичного підходу, коли час прийому препаратів узгоджується з циркадними ритмами пацієнта. Зокрема, прийом частини добової дози у вечірній час або перед сном сприяє зменшенню вираженості ранкового підвищення АТ та запобігає виникненню «вікон неефективності».

Концепція хронотерапії в лікуванні АГ довела, що час прийому антигіпертензивних препаратів чинить суттєвий вплив на ефективність контролю АТ та частоту серцево-судинних подій. Рандомізовані клінічні дослідження продемонстрували, що прийом хоча б одного антигіпертензивного препарату перед сном асоціюється з кращим контролем ранкового підвищення АТ та зниженням ризику розвитку серцево-судинних ускладнень [8]. Водночас сучасні роботи підтверджують доцільність ранкового прийому діуретиків та вказують на переваги вечірнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, зокрема амлодипіну, у вигляді кращого профілю ефективності та переносимості [9, 10].

Конкретизація хронотерапевтичного підходу

Клас БРА, представлений валсартаном, забезпечує надійне зниження АТ та захист серцево-судинної системи. Поєднання валсартану з тіазидним діуретиком, таким як гідрохлоротіазид, виявляє синергічний ефект зменшення об’єму плазми крові та блокування ренін-ангіотензинової системи, що є основним підходом до лікування неускладненої АГ. Альтернативно поєднання валсартану з блокатором кальцієвих каналів, таким як амлодипін, забезпечує потужний подвійний механізм дії — блокаду ренін-ангіо­тензинової системи в поєднанні з периферичною вазодилатацією, що особливо ефективно у пацієнтів з високим вихідним рівнем АТ або тих, хто потребує значного зниження АТ.

Так, у дослідженні S.R. Garrison та співавторів показано, що гідрохлоротіазид характеризується підвищенням діурезу в перші години після прийому. Застосування його у вечірній час може спричиняти нічну поліурію, ніктурію та порушення сну, що негативно впливає на якість життя пацієнтів. Натомість ранкове призначення забезпечує фізіологічне посилення денного діурезу, зменшення об’єму циркулюючої крові та зниження навантаження на серце, що підвищує переносимість терапії [11].

Амлодипін чинить тривалу фармакологічну дію, проте максимальний ефект відзначають через 6–12 год після прийому. Застосування препарату у вечірні години дозволяє досягти пікової антигіпертензивної активності саме в ранковий період, коли ризик розвитку інфаркту міокарда чи інсульту є найвищим [12]. Додатково прийом у вечірній час сприяє зменшенню периферичних набряків, оскільки перебування пацієнта в горизонтальному положенні під час сну знижує венозний застій у нижніх кінцівках [12].

У клінічній практиці досить поширене застосування потрійної комбінації антигіпертензивних препаратів (валсартан / амлодипін / гідрохлоротіазид) один раз на добу, але у деяких категорій пацієнтів існують певні обмеження щодо ранкового застосування потрійної комбінації. Прийом потрійної комбінації в ранкові години забезпечує адекватну дію діуретика, однак амлодипін при цьому не створює оптимального контролю АТ у ранкові години наступної доби. Крім того, застосування одразу трьох компонентів може супроводжуватися підвищенням частоти побічних реакцій, серед яких — набряки як небажаний ефект застосування амлодипіну вдень, нічна поліурія як небажаний ефект застосування гідрохлоротіазиду, а також надмірне зниження АТ. Розподіл прийому (валсартан / гідрохлоротіазид зранку, а валсартан / амлодипін увечері) дозволяє індивідуалізувати лікування, враховуючи циркадні особливості регуляції АТ, та мінімізувати ризик небажаних ефектів.

У табл. 1 представлено ефекти чергування двох зазначених комбінацій на прикладі препаратів Діфорс (80, 160 та XL), що містить валсартан та амлодипін, та Діокор (80 та 160) — валсартан із гідрохлоротіазидом (компанія «Acino», Швейцарія).

Таблиця 1. Клінічні переваги застосування препаратів Діокор та Діфорс у різний час протягом доби для лікарів та пацієнтів [13, 14]

Пріоритет подвійних комбінацій

Сучасні дані вказують, що ефективність антигіпертензивної терапії визначається не лише вибором препаратів, а й урахуванням добових ритмів АТ — концепцією хронотерапії. У цьому контексті фіксовані подвійні комбінації препаратів (зокрема блокаторів рецепторів ангіо­тензину II з тіазидними діуретиками або антагоністами кальцію) забезпечують стабільний 24-годинний конт­роль АТ, включно з нічним періодом, що має вирішальне значення для зниження серцево-судинного ризику. Систематичний огляд і метааналіз G. Parati та співавторів (2021) продемонстрував, що однотаблеткові комбінації сприяють не лише підвищенню прихильності до лікування, але й більш рівномірному антигіпертензивному ефекту протягом доби [15]. Подальші дослідження Q. Way та співавторів (2023) підтвердили, що застосування фіксованих подвійних комбінацій у рамках хронотерапевтичного підходу забезпечує кращий контроль нічного АТ і профілактику ранкового підвищення АТ [16]. За даними огляду D.J. DiPette та співавторів (2022), однотаблеткові комбінації, адаптовані до циркадних коливань, не лише покращують комплаєнс, але й підвищують імовірність досягнення цільових рівнів АТ та знижують ризик серцево-судинних подій [17]. Таким чином, хронотерапевтичне застосування фіксованих подвійних комбінацій являє собою сучасну стратегію лікування АГ, яка поєднує фармакологічну ефективність, оптимальний добовий конт­роль АТ і високу прихильність пацієнтів.

Аналіз ефективності комбінацій антигіпертензивних препаратів на прикладі клінічного випадку дозволить краще зрозуміти доцільність і переваги призначення хронотерапії.

Клінічний випадок

Пацієнт, 60 років. Скарги на підвищений АТ, головний біль у ранкові години, періодичне підвищене серцебиття, набряки гомілок увечері, швидку втомлюваність.

Анамнез. АГ діагностована понад 10 років тому. Протягом останніх років отримував трикомпонентну антигіпертензивну терапію в недостатній дозі. На фоні призначеної комбінації (інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту / діуретик / блокатор кальцієвих каналів) рівень АТ залишався підвищеним (150–160/90–95 мм рт. ст.), особливо в ранкові години. Додатково відзначав набряки нижніх кінцівок та зниження якості життя.

Об’єктивні дані. АТ при зверненні — 156/94 мм рт. ст., частота серцевих скорочень — 74 уд./хв. Набряки гомілок у вечірній час.

Дані електрокардіографії та ехокардіографії: концентрична гіпертрофія лівого шлуночка.

Діагноз: «Гіпертонічна хвороба, ІІ стадія (гіпертензивне серце), 2-й ступінь, високий ризик (ІІІ)».

Через недостатню ефективність та низьку переносимість попередньої терапії змінено схему на іншу з розподілом терапії на 2 прийоми:

• вранці — валсартан / гідрохлоротіазид (160/12,5 мг),
• увечері — валсартан / амлодипін (160/5 мг).

Така тактика дозволила уникнути нічної поліурії, характерної для діуретика при вечірньому прийомі, а також забезпечила кращий контроль ранкового підвищення АТ та зменшення набряків, пов’язаних з прийомом амлодипіну.

Динаміка. Через 6 тиж зафіксовано стабілізацію АТ на рівні 125–130/78–82 мм рт. ст., зникнення ранкового головного болю, суттєве зменшення набряків нижніх кінцівок, покращення загального самопочуття та працездатності, відсутність побічних ефектів.

У пацієнта з гіпертонічною хворобою 2-ї стадії, 2-го ступеня стандартна потрійна терапія не забезпечила адекватного контролю АТ та супроводжувалася небажаними явищами. Перехід на індивідуалізовану схему лікування з диференційованим прийомом валсартану / гідрохлоротіазиду вранці та валсартану / амлодипіну ввечері дозволив досягти значного клінічного покращення стану, оптимального контролю АТ та підвищення якості життя пацієнта.

Висновки

АГ залишається провідним глобальним фактором ризику серцево-судинної захворюваності та смертності. Незважаючи на успіхи антигіпертензивної терапії, оптимальний 24-годинний контроль АТ не досягається у значної частини пацієнтів, значною мірою через циркадну варіабельність АТ та обмежене дотримання режиму лікування.

Дані свідчать про те, що комбінації фіксованих доз валсартану / гідрохлоротіазиду (Діокор) та валсартану / амлодипіну (Діфорс) забезпечують ефективні, безпечні та добре переносимі варіанти для стійкого контролю АТ. Валсартан / амлодипін (Діфорс) забезпечує покращену циркадну стабільність АТ та зниження ранкового піку АТ, тоді як валсартан / гідрохлоротіазид (Діокор) ефективно знижує офісний АТ та забезпечує стабільний рівень АТ у денний час. Хронотерапія — ранковий прийом діуретиків та вечірній прийом блокаторів кальцієвих каналів — оптимізує терапевтичну ефективність та мінімізує побічні ефекти препаратів.

Переваги режиму «Діокор зранку, Діфорс ввечері» із покращенням контролю АТ у критичні години зручно пояснювати пацієнтам за допомогою схеми, представленої в табл. 2.

Таблиця 2. Схема хронотерапії АГ [6, 9, 14]

Отже, індивідуалізована терапія, що керується циркадними моделями АТ, супутніми захворюваннями та переносимістю пацієнта, у поєднанні із застосуванням фіксованих комбінацій, покращує дотримання режиму лікування пацієнтом, поліпшує контроль АТ, знижує серцево-судинний ризик та зменшує витрати на охорону здоров’я. Цей інтегрований підхід є перспективною стратегією для покращення лікування АГ та результатів лікування пацієнтів.

Список використаної літератури