Эксфорж (амлодипин + валсартан): преимущества фиксированной комбинации антагониста кальция и блокатора ангиотензиновых рецепторов при лечении пациентов с артериальной гипертензией

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Артериальная гипертензия (АГ) — одно из самых распространенных хронических заболеваний человека. Так, несмотря на целенаправленные усилия служб здравоохранения различных стран по профилактике АГ, более четверти взрослого населения США и Канады имеет повышенное систолическое (САД) и/или диастолическое (ДАД) артериальное давление (АД) и/или принимает антигипертензивные препараты. В 2003–2004 гг. общая распространенность АГ в США составляла 29,3%, а среди лиц в возрасте ≥60 лет — 66,3%. В Европе общая распространенность АГ еще выше — 38–55%. Более того, прогноз на ближайшие десятилетия в отношении этого показателя остается неблагоприятным (Dahlöf B., 2009).

Согласно обновленному национальному руководству по профилактике и лечению АГ, по данным официальной статистики в Украине в 2007 г. зарегистрированы >11 млн человек с АГ, что составляет 29,9% взрослого населения. Однако существуют определенные расхождения между данными официальной статистики и результатами эпидемиологических исследований, которые показывают, что часть больных с повышенным АД в Украине остается невыявленной. Так, исследования, проведенные в Национальном научном центре «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» Академии медицинских наук Украины, выявили повышенное (>140/90 мм рт. ст.) АД у почти 36% взрослого населения (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).

АГ — лидирующая причина смертности во всем мире и наиболее значимый модифицируемый фактор риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний, болезни почек (Gojanovic B. et al., 2008). Связанные с повышенным АД заболевания являются причиной 8 млн случаев смерти ежегодно, причем наибольшее бремя сердечно-сосудистых заболеваний (около 80%) ложится на страны с низким или средним доходом на душу населения (Dahlöf B., 2009).

В связи с этим согласно действующим руководствам по ведению пациентов с АГ — европейскому (Mancia G. et al., 2007), американскому (Chobanian A.V. et al., 2003), национальному (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008) — основная цель лечения при АГ — снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Это требует лечения повышенного АД как такового (per se), а также всех ассоциированных обратимых факторов риска (ожирение, дислипидемия и др.). У всех пациентов с АГ следует снижать АД как минимум до уровня <140/90 мм рт. ст. (САД/ДАД), а при хорошей переносимости² — до более низких уровней. Целевой уровень АД должен быть по меньшей мере <130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом (СД), а также у пациентов высокого или очень высокого риска (инсульт, инфаркт миокарда, почечная дисфункция, протеинурия).

Преимущества фармакологического лечения АГ в отношении снижения кардиоваскулярной заболеваемости и смертности установлены — более строгий контроль АД обеспечивает бóльшую редукцию риска (Dahlöf B., 2009).

Основные преимущества антигипертензивной терапии обусловлены снижением АД как такового (per se). Пять больших классов антигипертензивных лекарственных средств — тиазидные диуретики, антагонисты кальция (АК) (син.: блокаторы медленных кальциевых каналов. — Прим. ред.), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты ангиотензиновых рецепторов (син.: антагонисты ангиотензина II, блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА). — Прим. ред.) и блокаторы бета-адренорецепторов — приемлемы для инициального и поддерживающего лечения при АГ в качестве монотерапии или в комбинации (Mancia G. et al., 2007).

Однако, несмотря на огромный арсенал фармакотерапевтических средств и значительные усилия систем здравоохранения разных стран, эффективность контроля АД в целом остается низкой. В частности, является субоптимальной среди пациентов с наибольшим риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая пациентов пожилого возраста и лиц с тяжелой АГ. Так, в 2003–2004 гг. в США эффективность контроля АД среди пациентов с АГ, получающих лечение, составляла 63,9%, а среди пациентов с сопутствующим СД — только 33,2%. Эффективность контроля АД в Европе также низка (Dahlöf B., 2009).

В рекомендациях Украинской ассоциации кардиологов по профилактике и лечению АГ отмечается, что среди лиц с повышенным АД знают о наличии заболевания 67,8% сельских и 80,8% городских жителей, лечатся соответственно 38,3 и 48,4%, эффективность лечения составляет 8,1 и 18,7%. Таким образом, ситуация относительно контроля АГ неудовлетворительная как в сельской популяции, так и городской, однако в сельской местности она крайне неблагоприятная (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).

W.J. Elliott (2008) выделяет две основные группы факторов, которые в настоящее время могут быть ответственны за неадекватный контроль повышенного АД, — связанные с предоставлением медицинской помощи (1) и связанные с пациентом (2). Первые включают неоправданно высокое доверие монотерапии и нежелание повышать дозу препарата или включать в схему лечения другие антигипертензивные препараты. Основной фактор второй группы — несоблюдение пациентом предписанного режима антигипертензивной терапии. Причиной этого иногда может быть высокая стоимость лечения, однако более важными факторами все же являются побочные эффекты лекарственного средства либо проблемы, связанные с дозированием препарата. Лучшая приверженность лечению в значительной степени способствует достижению контроля за АД и соответственно уменьшению финансовых затрат и расходов ресурсов здравоохранения. Поэтому следует приветствовать стратегии, обеспечивающие долговременную приверженность пациента предписанному режиму лечения и антигипертензивную эффективность, необходимую для достижения целевых уровней АД. К таким стратегиям относится применение фиксированных (в 1 таблетке) комбинаций антигипертензивных препаратов различных классов.

Согласно международным и национальным рекомендациям повышению комплаенса (приверженности пациентов лечению, или степени следования предписанному режиму лечения. — Прим. ред.) также способствует применение препаратов, антигипертензивный эффект которых продолжается >24 ч, а схема лечения проста — по принципу «1 таблетка в сутки» (Mancia G. et al., 2007; Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).

Цель данной работы — представить обзор современной мировой литературы по вопросу обоснованности комбинированной терапии с применением АК амлодипина и БРА валсартана при АГ. В Украине фиксированная комбинация амлодипин + валсартан представлена препаратом Эксфорж производства «Novartis Pharma» (Швейцария).

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ АГ

Преимущества комбинированной терапии при АГ (включая использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов) в настоящее время находят отражение во всех основных доказательных клинических руководствах.

Так, в отдельном разделе обновленного в 2007 г. руководства Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов, посвященном комбинированному лечению, отмечается следующее (Mancia G. et al., 2007):

• Вне зависимости от применяемого препарата монотерапия позволяет достичь целевых уровней АД лишь у ограниченного количества пациентов с АГ.
• Терапия с применением >1 препарата необходима для достижения целевых уровней АД у большинства пациентов. В настоящее время доступно большое количество эффективных и хорошо переносимых комбинаций.
• В качестве инициального лечения можно использовать монотерапию или комбинацию 2 препаратов в низких дозах с последующим при необходимости повышением доз препаратов или их количества.
• Монотерапия показана в качестве инициального лечения при мягкой АГ и низких или умеренных значениях суммарного кардиоваскулярного риска. Комбинации 2 препаратов в низких дозах следует отдавать предпочтение в качестве инициального лечения при исходном уровне АД, соответствующем 2-й или 3-й степени³ АГ, или при высокой или очень высокой величине суммарного кардиоваскулярного риска.
• Фиксированные комбинации 2 препаратов позволяют упростить схему лечения и улучшить комплаенс.
• У ряда пациентов достичь контроля АД с помощью 2 препаратов не удается, в таких случаях требуется применение комбинации ≥3 препаратов.
• При неосложненной АГ и у пациентов пожилого возраста начинать антигипертензивную терапию следует постепенно. У пациентов высокого риска целевого уровня АД следует достигать быстрее, чему способствует инициальная комбинированная терапия и быстрая коррекция доз.

Далее в европейском руководстве отмечается, что очевидный недостаток начала терапии с двух препаратов заключается в потенциальной экспозиции ряда пациентов к препарату, который не является необходимым. Вместе с тем преимущества такого подхода заключаются в следующем:

1) при применении комбинации и первый, и второй препараты можно назначать в диапазоне низких доз, при которых уменьшается вероятность возникновения побочных эффектов;

2) применение комбинации двух препаратов дает возможность избежать многократных попыток и безуспешного поиска эффективной монотерапии у пациентов с очень высоким АД или поражением органов-мишеней;

3) фиксированные низкодозовые комбинации позволяют применять 2 препарата в 1 таблетке, упрощая лечение и повышая таким образом комплаенс;

4) инициальное назначение комбинации двух препаратов позволяет достичь целевых уровней АД быстрее по сравнению с монотерапией. Это может иметь решающее значение у пациентов высокого риска. Таким образом, комбинированную терапию следует рассматривать в качестве первого выбора, особенно при наличии высокого кардиоваскулярного риска, то есть у пациентов со значительным повышением АД выше порога для установления диагноза АГ (например >20 мм рт. ст. для САД или >10 мм рт. ст. для ДАД) или в случаях когда меньшие уровни АД ассоциированы с множественными факторами риска, субклиническим поражением органов, СД, заболеваниями почек или сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями. Во всех этих случаях возникает необходимость достижения значительной редукции АД (из-за высокого исходного уровня АД или низких целевых уровней АД), что затруднительно достичь с помощью монотерапии.

В последней, седьмой, версии руководства Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления (JNC 7) врачам также рекомендуется рассматривать возможность инициального использования комбинированной терапии с применением 2 препаратов (в виде раздельных назначений или фиксированной комбинации) при АД ≥20/10 мм рт. ст. выше целевого уровня (Chobanian A.V. et al., 2003).

В национальном руководстве отмечается, что комбинированное лечение необходимо 50–75% больных с АГ. В случае неэффективности монотерапии не следует повышать дозу до максимальной, это увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов. Предпочтительнее применять комбинацию 2, а при необходимости — 3–4 препаратов. У больных с мягкой гипертензией лечение можно начинать как с монотерапии одним из препаратов первого ряда, так и с фиксированной комбинации 2 препаратов первого ряда. У больных с умеренной и тяжелой АГ в большинстве случаев целесообразно вместо монотерапии сразу применять комбинацию 2 препаратов, а при необходимости — 3–4 препаратов (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).

Важно отметить также требования европейских обществ, предъявляемые к комбинированной терапии. Так, антигипертензивные препараты различных классов можно комбинировать в тех случаях, когда они имеют различные и дополнительные механизмы действия (1), есть доказательства того, что антигипертензивный эффект комбинации превышает таковой каждого из составляющих ее препаратов (2), комбинация может иметь благоприятный профиль переносимости, а дополнительные механизмы действия компонентов минимизируют их характерные побочные эффекты (3). Установлена эффективность и хорошая переносимость ряда двухкомпонентных комбинаций, которые также успешно применялись в рандомизированных клинических испытаниях. К числу рациональных относится и комбинация АК + БРА (Mancia G. et al., 2007).

ПРЕИМУЩЕСТВА СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ АК И БРА ПРИ АГ

Поскольку большинству пациентов с АГ необходимо назначение >1 препарата, акцентировать внимание на идентификации класса препаратов для инициальной терапии зачастую не имеет смысла. Вместе с тем существуют многие состояния, при которых получены доказательства в пользу применения определенных классов препаратов по сравнению с другими в качестве средств для начальной терапии или компонентов комбинированного лечения (Mancia G. et al., 2007).

Ограничиваясь целью нашего обзора, отметим, что целесообразности сочетанного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и АК (включая фиксированные комбинации, в том числе амлодипина и валсартана) при ведении пациентов с АГ посвящено значительное количество современных публикаций (Smith D.H., 2007; Basile J.N., 2008; Gojanovic B. et al., 2008; Plosker G.L., Robinson D.M., 2008; Weir M.R., Bakris G.L., 2008; Dahlöf B., 2009). Обосновывая преимущества такой комбинации, авторы прежде всего учитывают индивидуальные характеристики этих классов препаратов.

Так, B. Dahlöf (2009) отмечает, что ингибиторы РАС — БРА и иАПФ, а также дигидропиридиновые АК пролонгированного действия характеризуются отличными профилями эффективности и безопасности⁴, а также проявляют дополнительные преимущества у пациентов с АГ высокого риска (предшествующее кардиоваскулярное заболевание, альбуминурия, гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), СД, хроническая болезнь почек). Два наиболее упрочившихся класса блокаторов РАС — иАПФ и БРА — являются эффективными антигипертензивными средствами и широко применяются для лечения поражений органов-мишеней при АГ. И хотя эти два класса препаратов имеют сопоставимую антигипертензивную эффективность, применение БРА обеспечивает эффективную блокаду РАС на фоне лучшей переносимости. Кашель и ангионевротический отек, связанные с приемом иАПФ, не наблюдаются при применении БРА (Dahlöf B., 2009).

На сегодня получено большое количество доказательств того, что АК, иАПФ и БРА улучшают кардиоваскулярные, цереброваскулярные и ренальные исходы у пациентов с АГ. Неудивительно, что эти классы препаратов рассматривают сегодня как препараты первой линии при ведении пациентов с АГ (Gojanovic B. et al., 2008) (табл. 1 и 2).

Таблица 1

Предпочтительные показания для назначения АК и БРА в качестве препаратов первой линии
(по Gojanovic B. et al., 2008; см. также Mancia G. et al., 2007)

Таблица 2

Состояния в пользу применения АК и БРА по сравнению с препаратами других классов
(по Mancia G. et al., 2007)

Дивергентные терапевтические исходы — преимущества одной терапевтической модальности по сравнению с другой при эквивалентном контроле АД — впервые продемонстрированы в испытании LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension), в котором преимущества БРА лозартана по сравнению с блокатором бета-адренорецепторов атенололом при лечение пациентов с изолированной систолической АГ выявлены, в частности, в отношении таких исходов, как кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт (первичная комбинированная конечная точка), а также частота новых случаев ФП и СД (Dahlöf B., 2009).

Снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности при применении БРА у различных категорий пациентов с АГ, включая пациентов с СД, сердечной недостаточностью или гипертрофией ЛЖ, а также у пациентов с риском развития сердечной недостаточности после инфаркта миокарда установлено во многих крупномасштабных клинических испытаниях (мегатрайлах) (Dahlöf B., 2009). В частности, преимущества в предотвращении неблагоприятных исходов (кардио- и цереброваскулярных, метаболических) у пациентов с АГ при применении валсартана получены в исследованиях VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation; Julius S. et al., 2004) и JIKEI HEART (Mochizuki S. et al., 2007), при применении амлодипина — в исследованиях ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002), ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm; Dahlof B. et al., 2005), CAFE (Conduit Artery Function Evaluation; Williams B. et al., 2006), CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis; Nissen S.E. et al., 2004).

Таким образом, как отмечается во многих обзорных работах, комбинированная терапия ингибитором РАС и АК, и в частности валсартаном и амлодипином, помимо таких преимуществ, как более эффективный контроль АД (1), улучшение переносимости (2) и приверженности лечению (3), может предоставлять дополнительные, непосредственно не связанные со снижением АД, преимущества в отношении кардиоваскулярных исходов у пациентов с АГ (Smith D.H., 2007; Basile J.N., 2008; Gojanovic B. et al., 2008; Plosker G.L., Robinson D.M., 2008; Weir M.R., Bakris G.L., 2008; Dahlöf B., 2009).

Преимущества комбинированной терапии с применением амлодипина и валсартана, установленные в клинических испытаниях, достаточно подробно раскрыты в следующем разделе с акцентом на данных в отношении их фиксированной комбинации — препарата Эксфорж.

АМЛОДИПИН + ВАЛСАРТАН: РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Антигипертензивная эффективность при АГ различной степени тяжести

Как отмечалось выше, одним из требований к комбинированной терапии при АГ является наличие доказательств того, что антигипертензивный эффект комбинации превышает таковой отдельных ее ингредиентов (Mancia G. et al., 2007). Многочисленными исследованиями установлено, что комбинация амлодипин + валсартан имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Так, T. Philipp и соавторы (2007) провели 2 международных клинических испытания (многоцентровые продолжительностью 8 нед рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые в параллельных группах) с целью сравнить эффективность комбинированной терапии амлодипином и валсартаном, применяемых в различных дозах 1 раз в сутки, по сравнению с монотерапией амлодипином или валсартаном, а также плацебо у пациентов с эссенциальной АГ легкой–средней степени тяжести (среднее ДАД в положении сидя (сДАДс) ≥95 и <110 мм рт. ст.).

В первом испытании пациенты были рандомизированы для приема амлодипина (2,5 или 5 мг) 1 раз в сутки, валсартана (40; 80; 160 или 320 мг) 1 раз в сутки, комбинации амлодипин + валсартан (соответственно 2,5/40, 5/40, 2,5/80, 5/80, 2,5/160, 5/160, 2,5/320 или 5/320 мг) 1 раз в сутки либо плацебо. Во втором испытании пациенты были рандомизированы для приема амлодипина (10 мг) 1 раз в сутки, валсартана (160 или 320 мг) 1 раз в сутки, комбинации амлодипин (10 мг) + валсартан (160 или 320 мг) 1 раз в сутки либо плацебо.

Основной оценкой эффективности в обоих исследованиях было изменение сДАДс в конце исследования по сравнению с исходными значениями. Вторичные оценки исходов включали изменения среднего САД в положении сидя (сСАДс), эффективность лечения (удельный вес пациентов, у которых удалось достичь уровня сДАДс <90 мм рт. ст. или редукции на ≥10 мм рт. ст. по сравнению с исходным), а также степень контроля АД (удельный вес пациентов со значениями сДАДс <90 мм рт. ст.).

В целом 1911 пациентов были рандомизированы в исследовании 1 (1022 — амлодипин + валсартан; 507 — валсартан; 254 — амлодипин; 128 — плацебо); 1250 — в исследовании 2 (419; 415; 207 и 209 соответственно). Во всех группах вмешательства в обоих исследованиях большинство составляли лица европеоидной расы (79,5% — в исследовании 1, 79,4% — в исследовании 2), мужчины (53,5 и 50,3% соответственно). Средний возраст участников в исследовании 1 составлял 54,4 года, в исследовании 2 — 56,9 года. Средняя масса тела пациентов в исследовании 1 превышала таковую в исследовании 2 (88,8 и 79,7 кг). Исходные значения АД в положении сидя составили: в исследовании 1 — 152,8/99,3 мм рт. ст., в исследовании 2 — 156,7/99,1 мм рт. ст.

За исключением ряда комбинаций, которые включали амлодипин в дозе 2,5 мг, различные режимы комбинированной терапии в обоих исследованиях были связаны со значимо большей редукцией сДАДс и сСАДс по сравнению с отдельными их компонентами или плацебо (p<0,05). Эффективность лечения в исследовании 1 была наибольшей (91,3%) при применении комбинированной терапии в наиболее высоких дозах (амлодипин 5 мг + валсартан 320 мг). Эффективность лечения амлодипином в дозе 5 мг, валсартаном в дозе 320 мг и плацебо соответственно составила 71,9; 73,4 и 40,9%. В исследовании 2 такая эффективность лечения достигнута при применении двух дозовых режимов комбинированной терапии — амлодипин 10 мг + валсартан 160 мг (88,5%) и амлодипин 10 мг + валсартан 320 мг (87,5%). Эффективность лечения при применении амлодипина в дозе 10 мг составила 86,9%, валсартана в дозах 160 и 320 мг — соответственно 74,9 и 72,0%, плацебо — 49,3%. Сходные результаты получены и в отношении степени контроля АД.

Таким образом, у взрослых пациентов с АГ легкой– средней степени тяжести в результате применения комбинации амлодипин + валсартан отмечается значимо бóльшая редукция АД по сравнению с монотерапией амлодипином или валсартаном, или плацебо (Philipp T. et al., 2007).

Анализ результатов представленных выше двух исследований (Philipp T. et al., 2007), проведенный T.R. Smith и соавторами (2007) ретроспективно (post hoc) в определенных подгруппах пациентов, также продемонстрировал более высокую антигипертензивную эффективность комбинации амлодипин + валсартан по сравнению с каждым видом монотерапии или плацебо среди пациентов негроидной расы (1-я подгруппа), с АГ 2-й стадии (2-я подгруппа), в возрасте ≥65 лет (3-я подгруппа). В целом результаты анализа в подгруппах были сопоставимы с таковыми в общей популяции участников (Smith T.R. et al., 2007). Абсолютные значения редукции средних значений САД и ДАД в результате терапии фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан при АГ легкой и средней степени тяжести представлены на рис. 1.

Рис. 1. Снижение АД при АГ различной степени тяжести на фоне терапии фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан

В исследовании EX-EFFeCTS (EXforge EFFicacy and Control in Treatment of Stage 2 hypertension) изучали эффективность комбинации амлодипин + валсартан (Эксфорж) по сравнению с амлодипином у пациентов с АГ 2-й стадии (Destro M. et al., 2008).

В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании продолжительностью 8 нед приняли участие 646 пациентов с АГ 2-й стадии (сСАДс ≥160 мм рт. ст.), которые принимали амлодипин + валсартан в дозе 5/160 мг⁵ или амлодипин в дозе 5 мг на протяжении 2 нед; в последующие 6 нед дозу препаратов повышали до 10/160 мг или 10 мг соответственно. При сСАДс ≥130 мм рт. ст. спустя 4 нед лечения допускалось дополнительное назначение гидрохлоротиазида.

Через 4 нед лечения редукция сСАДс в группе пациентов, получавших Эксфорж, была значимо более выраженной по сравнению с группой амлодипина (30,1 и 23,5 мм рт. ст. соответственно; p<0,0001). Более того, среди пациентов с исходной величиной сСАДс ≥180 мм рт. ст. его редукция также была более выраженной в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии (40,1 и 31,7 мм рт. ст. соответственно; p=0,0018). Различия в отношении эффективности контроля АД также свидетельствовали в пользу комбинации амлодипин + валсартан.

На основании полученных результатов авторы делают вывод о целесообразности объединения амлодипина и валсартана как средств со взаимодополняющими механизмами действия при лечении пациентов с АГ 2-й стадии (Destro M. et al., 2008).

В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом с активным контролем в параллельных группах клиническом испытании, проведенном D. Poldermans и соавторами (2007), антигипертензивную эффективность комбинации амлодипин + валсартан изучали в сравнении с комбинацией лизиноприл + гидрохлоротиазид у пациентов с АГ 2-й стадии (сДАДс ≥110 и <120 мм рт. ст.).

Пациенты получали 1 раз в сутки амлодипин в дозе 5 или 10 мг (при ДАД ≥90 мм рт. ст. спустя 2 нед лечения) + валсартан (160 мг) или лизиноприл в дозе 10 или 20 мг (при ДАД ≥90 мм рт. ст. спустя 2 нед лечения) + гидрохлоротиазид (12,5 мг) на протяжении 6 нед.

Оценки эффективности включали изменения сДАДс и сСАДс по сравнению с исходными, эффективность лечения (удельный вес пациентов, у которых удалось достичь уровня сДАДс <90 мм рт. ст. или редукции на ≥10 мм рт. ст. по сравнению с исходным), а также степень контроля АД (удельный вес пациентов со значениями сДАДс <90 мм рт. ст.). Степень контроля АД в целом (удельный вес пациентов со значениями сСАДс/сДАДс <140/90 мм рт. ст.) была оценена в ретроспективном (post hoc) анализе. Анализ изменений АД был также проведен в возрастных подгруппах пациентов (<65 и ≥65 лет), а также (post hoc) у пациентов с исходным САД <180 и ≥180 мм рт. ст.

Из 130 пациентов, прошедших рандомизацию, 128 завершили исследование: 63 — в группе амлодипин + валсартан и 65 — лизиноприл + гидрохлоротиазид. Большинство пациентов в обеих группах – лица европеоидной расы (амлодипин + валсартан — 59,4%, лизиноприл + гидрохлоротиазид — 60,6%), женщины (57,8 и 54,5% соответственно). Средний возраст был сопоставим в обеих группах (56,5 и 57,6 года), равно как и средняя масса тела (85,1 и 82,0 кг).

В конце периода наблюдения в обеих группах лечения была достигнута значимая редукция как сСАДс (–35,8±11,8 мм рт. ст. в группе амлодипин + валсартан и –31,8±14,7 мм рт. ст. в группе лизиноприл + гидрохлоротиазид; в обоих случаях p<0,001), так и сДАДс (–28,6±7,7 и –27,6±8,6 мм рт. ст. соответственно; в обоих случаях p<0,001) (см. рис. 1). Эффективность лечения была сопоставимой в обеих терапевтических группах (100 и 95,5%), равно как и степень контроля ДАД (79,7 и 77,3%).

В подгруппе пациентов в возрасте ≥65 лет редукция сСАДс/сДАДс при применении комбинации амлодипин + валсартан составила 38,8±10,4/ 32,7±7,0 мм рт. ст., лизиноприл + гидрохлоротиазид — 31,0±15,8/29,8±9,5 мм рт. ст.

В подгруппе пациентов с исходным САД ≥180 мм рт. ст. редукция сСАДс/сДАДс при применении комбинации амлодипин + валсартан составила 43,0±13,9/26,1±8,9 мм рт. ст. (p<0,001 по сравнению с исходными значениями), лизиноприл + гидрохлоротиазид — 31,2±22,8/21,7±10,2 мм рт. ст. (p<0,002 по сравнению с исходными значениями) (Poldermans D. et al., 2007) (см. рис. 1; рис. 2).

Рис. 2. Эффективность снижения АД фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан у пациентов с тяжелой АГ

Таким образом, D. Poldermans и соавторы (2007) подтвердили хорошую переносимость и высокую антигипертензивную эффективность комбинации амлодипин + валсартан — с ее применением целевых уровней АД удалось достичь у большинства пациентов с тяжелой АГ (2-й стадии).

Амлодипин + валсартан при неэффективности предшествующей монотерапии

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании EX-FAST (Exforge in Failure after Single Therapy; Allemann Y. et al., 2008) пациентам, у которых не удалось достичь контроля АД с помощью монотерапии, назначали комбинацию амлодипин + валсартан (Эксфорж) в дозе 5/160 мг (n=443) или 10/160 мг (n=451).

Через 16 нед лечения контроль АД (<140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД — <130/80 мм) был достигнут у 72,7% пациентов, получавших Эксфорж в дозе 5/160 мг (95% доверительный интервал (ДИ): 68,6–76,9), и у 74,8% — в дозе 10/160 мг (95% ДИ: 70,8–78,9). Инкрементная редукция сСАДс и сДАДс по сравнению с исходными была значимо большей при применении препарата в более высокой дозе (20,0±0,7 vs 17,5±0,7 мм рт. ст.; p=0,0003 и 11,6±0,4 vs 10,4±0,4 мм рт. ст.; p=0,0046). Редукцию АД удалось достичь при применении обоих режимов лечения вне зависимости от предшествующей монотерапии, тяжести АГ, наличия СД, величины индекса массы тела (ИМТ) и возраста (Allemann Y. et al., 2008).

В открытом исследовании длительностью 8 нед, проведенном J. Brachmann и соавторами (2008), антигипертензивная эффективность комбинации амлодипин + валсартан была установлена в случае недостаточной эффективности предшествующей монотерапии амлодипином или фелодипином. Клинически и статистически значимая дополнительная редукция сСАДс составила 13,1 мм рт. ст. (95% ДИ: 11,4–14,7; p<0,0001), сДАДс — 5,3 мм рт. ст. (95% ДИ: 4,3–6,3; p<0,0001). Целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) через 4 нед лечения комбинацией амлодипин (5 мг) + валсартан (160 мг) удалось достичь у 51,1% участников.

Амлодипин + валсартан при неэффективности предшествующей комбинированной терапии

P. Trenkwalder и соавторы (2008) представили результаты открытого многоцентрового исследования, проведенного с целью оценить эффективность применения комбинации амлодипин (10 мг) + валсартан (160 мг) для достижения дополнительной редукции АД у пациентов с АГ в случае неэффективности предшествующей терапии рамиприлом (5 мг) в сочетании с фелодипином (5 мг).

Из 133 участников исследования, которых лечили комбинацией рамиприл + фелодипин в течение 5 нед, достичь целевого уровня сСАДс <140 мм рт. ст. не удалось у 105 пациентов. В результате дальнейшего лечения этих пациентов комбинацией амлодипин + валсартан на протяжении 5 нед удалось достичь дополнительной (клинически и статистически значимой) редукции сСАДс (15,4 мм рт. ст.; p<0,0001) и сДАДс (7,0 мм рт. ст.; p<0,0001) (Trenkwalder P. et al., 2008).

Совсем недавно N. Braun и соавторы (2009) опубликовали результаты проспективного открытого нерандомизированного исследования, проведенного с целью изучить эффективность (и переносимость) фиксированной (в 1 таблетке) комбинации амлодипин (10 мг) + валсартан (160 мг) (Эксфорж) у пациентов с АГ средней (2-й) степени тяжести (САД — 160–179 мм рт. ст. и/или ДАД — 100–109 мм рт. ст.), у которых не удалось достичь контроля АД при сочетанном применении амлодипина в дозе 10 мг и ольмезартана в дозе 20 мг.

Следует особо подчеркнуть, что дизайн этого исследования был разработан таким образом, чтобы соответствовать условиям повседневной клинической практики.

В исследовании приняли участие 257 пациентов с наименьшими значениями сДАДс — 100–109 мм рт. ст. Пациентам назначали амлодипин в дозе 10 мг в сочетании с ольмезартаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 нед. Те пациенты, у которых не удалось достичь контроля АД, переходили во 2-ю фазу исследования продолжительностью 4 нед, во время которой им назначали фиксированную комбинацию амлодипин (10 мг) + валсартан (160 мг). Основной оценкой эффективности вмешательства служила величина редукции ДАД на 8-й неделе исследования по сравнению с 4-й неделей (по результатам анализа в соответствии с намерением применить вмешательство⁶).

Во всей когорте участников исследования спустя 4 нед лечения отмечено снижение исходных значений САД/ДАД (164,2±9,8/103,6±2,1 мм рт. ст.) на 19,2±12,4/14,1±7,4 мм рт. ст. Среди пациентов, у которых не удалось достичь целевого уровня АД (n=175), последующее применении фиксированной комбинации амлодипин (10 мг) + валсартан (160 мг) на протяжение 4 нед привело к снижению САД со 149,6±11,1 мм рт. ст. на 7,9 мм рт. ст. (95% ДИ: 6,1–9,6; p<0,0001) и ДАД с 93,4±3,9 мм рт. ст. на 9,1 мм рт. ст. (95% ДИ: 8,1–10,2; p<0.0001). При этом отмечена хорошая переносимость фиксированной комбинации амлодипин (10 мг) + валсартан (160 мг), а наблюдаемые побочные явления⁷ (15,3% пациентов на 2-й фазе исследования) соответствовали известному профилю препарата.

Таким образом, согласно результатам исследования, проведенного с максимальным приближением к условиям повседневной жизни, при невозможности достичь контроля АД с помощью нефиксированного комбинированного лечения (амлодипином в дозе 10 мг и ольмезартаном в дозе 20 мг) применение фиксированной комбинации амлодипин (10 мг) + валсартан (160 мг) позволяет достичь статистически и клинически значимой дополнительной редукции АД на фоне хорошей переносимости лечения (Braun N. et al., 2009).

Амлодипин + валсартан: безопасность и переносимость

Следует отметить, что безопасность и хорошая переносимость комбинации амлодипин + валсартан отмечена во всех идентифицированных нами исследованиях. Вместе с тем именно изучение этих аспектов было основной целью исследования D. Poldermans и соавторов (2007), дизайн и основные результаты которого в отношении антигипертензивной эффективности вмешательств (амлодипин + валсартан vs лизиноприл + гидрохлоротиазид) приведены выше. В этом исследовании оценки безопасности включали мониторинг всех побочных явлений, основных показателей состояния организма, а также гематологических и биохимических параметров. В целом установлена хорошая переносимость обоих режимов лечения. Побочные явления по тяжести соответствовали степени «от легкой до умеренной» и в большинстве случаев были оценены как не связанные с приемом исследуемых препаратов (отсутствие причинно-следственной связи) (Poldermans D. et al., 2007).

Важные результаты в отношении безопасности и переносимости комбинации амлодипин + валсартан были также получены и в исследовании T. Philipp и соавторов (2007), уже частично описанном выше. Так, частота возникновения периферических отеков при применении комбинированной терапии (амлодипин + валсартан) была значимо ниже по сравнению с монотерапией амлодипином (5,4 и 8,7% соответственно; p=0,014), значимо выше по сравнению с монотерапией валсартаном (2,1%; p<0,001) и значимо не отличалась от таковой в группе плацебо (3,0%) (рис. 3). А по данным ретроспективного (post hoc) анализа результатов этого исследования, проведенном T.R. Smith и соавторами (2007), хорошая переносимость комбинированного лечения была установлена и во всех изученных подгруппах пациентов — лиц негроидной расы (1-я подгруппа), с АГ 2-й стадии (2-я подгруппа), в возрасте ≥65 лет (3-я подгруппа) (Smith T.R. et al., 2007).

Рис 3. Частота возникновения периферических отеков

Оценке эффекта добавления валсартана к терапии амлодипином в отношении периферических отеков было посвящено отдельное исследование R. Fogari и соавторов (2007) — открытого типа, с маскированием конечных точек, перекрестное. Для достижения поставленной цели авторы использовали два объективных показателя — объем лодыжки и стопы (ankle foot volume/AFV) и давление в подкожной клетчатке претибиальной области (pretibial subcutaneous tissue pressure/PSTP).

Спустя 4 нед периода плацебо 80 пациентов с АГ 1–2-й степени (ДАД >90 и <110 мм рт. ст., САД >140 мм рт. ст.) принимали амлодипин (10 мг) или валсартан (160 мг), или амлодипин (10 мг) + валсартан (160 мг) а течение 6 нед. В конце периода плацебо, а также каждого периода лечения измеряли АД, AFV и PSTP.

В результате монотерапии амлодипином и валсартаном отмечали значимую (по сравнению с исходными значениями) редукцию САД (соответственно –16,9 и –14,5 мм рт. ст.; p<0,01) и ДАД (–12,9 и –10,2 мм рт. ст.; p<0,01). Однако в результате комбинированной терапии редукция САД и ДАД оказалась более выраженной (соответственно –22,9 и –16,8 мм рт. ст.; в обоих случаях p<0,01 по сравнению с монотерапией).

В результате монотерапии амлодипином зафиксировано значимое увеличение по сравнению с исходными как AFV (+23%, p<0,01), так и PSTP (+75,5%, p<0,001), тогда как монотерапия валсартаном не влияла на эти показатели. По сравнению с монотерапией амлодипином применение комбинации привело к менее выраженному увеличению AFV (+6,8%, p<0,01) и PSTP (+23,2%, p<0,001). Клинически отек лодыжек выявлен у 24 пациентов в группе амлодипина и у 6 — в группе комбинированной терапии.

Таким образом полученные результаты подтверждают положение о том, что БРА могут в определенной степени противодействовать микроциркуляторным изменениям, ответственным за формирование отеков при применении АК (Fogari R. et al., 2007).

Амлодипин + валсартан у пациентов с АГ и избыточной массой тела/ожирением

С целью оценить влияние комбинации валсартан + амлодипин на чувствительность тканей к инсулину у пациентов с АГ и избыточной массой тела/ожирением R. Fogari и соавторы(2008a) провели рандомизированное открытое, с маскированием конечных точек, перекрестное исследование.

После 4-недельного периода плацебо 58 пациентов с избыточной массой тела/ожирением (ИМТ ≥25 кг/ м²) и эссенциальной АГ легкой–средней степени тяжести (ДАД >95 и <110 мм рт. ст., САД >140 мм рт. ст.) лечили на протяжении 8 нед амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки или валсартаном 160 мг 1 раз в сутки, или комбинацией амлодипин (5 мг) + валсартан (160 мг) 1 раз в сутки. В конце периода плацебо и каждого периода терапевтического вмешательства измеряли АД и чувствительность тканей к инсулину (с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста; чувствительность к инсулину оценивали по скорости инфузии глюкозы (glucose infusion rate/GIR) в мг/ кг/ мин).

Редукция САД/ДАД при лечении комбинацией амлодипин + валсартан (–22,3/16,7 мм рт. ст.; p<0,001 по сравнению с исходными значениями) значимо превышала таковую при монотерапии валсартаном (–15,2/11,7 мм рт. ст.; p<0,01 по сравнению с исходными значениями) или амлодипином (–16,1/12,6 мм рт. ст.; p<0,01 по сравнению с исходными значениями). И валсартан, и амлодипин приводили к значимому повышению GIR по сравнению с исходным уровнем (+1,24 мг/ кг/ мин; p=0,036 и +1,02 мг/кг/мин; p=0,047 соответственно), однако такое повышение было значимо более выраженным при их комбинированном применении (+1,82 мг/ кг/ мин; p<0,01 по сравнению с исходным уровнем). Эти изменения авторы не связывают с изменениями АД.

Таким образом, помимо более выраженной редукции АД, комбинация валсартан + амлодипин в большей степени улучшает чувствительность тканей к инсулину, нежели монотерапия этими препаратами. Эти результаты подтверждают целесообразность применения комбинации валсартан + амлодипин при лечении пациентов с АГ и избыточной массой тела/ожирением (Fogari R. et al., 2008a).

Амлодипин + валсартан: профилактика ФП у пациентов с АГ и СД

Цель исследования R. Fogari и соавторов (2008b) — сравнить эффекты комбинаций валсартан + амлодипин и атенолол + амлодипин в отношении профилактики пароксизмов ФП у пациентов с АГ, сопутствующим СД и пароксизмальной ФП.

В исследовании приняли участие 296 пациентов с АГ, компенсированным СД 2-го типа, синусовым ритмом и наличием задокументированных на электрокардиограмме (ЭКГ) по крайней мере 2 эпизодов ФП за предшествующие исследованию 6 мес. Пациенты были рандомизированы для приема валсартана в дозе 160 мг в сочетании с амлодипином (доза от 2,5 до 10 мг) или атенолола в дозе 100 мг в сочетании с амлодипином (доза от 2,5 до 10 мг) в дополнение к их предшествующей антиаритмической терапии (при наличии таковой). Период наблюдения составил 1 год. Измерение АД и суточное мониторирование ЭКГ проводили ежемесячно. Пациентов просили отмечать любые эпизоды симптоматической ФП и по возможности максимально быстро регистрировать ЭКГ.

Спустя 12 мес значения САД/ДАД значимо снизились при лечении обеими комбинациями — как валсартаном в сочетании с амлодипином (со 150,4/93,5 до 126,3/77,4 мм рт. ст.), так и атенололом в сочетании с амлодипином (со 151,1/94,2 до 127,1/77,9 мм рт. ст.; p<0,001) при отсутствии значимых различий между двумя режимами комбинированной терапии.

Как минимум 1 эпизод ФП, зафиксированный на ЭКГ, отмечен у 20,3% пациентов в группе валсартан + амлодипин и у 34,1% — в группе атенолол + амлодипин (различия статистически значимые, p<0,01). Положительный эффект комбинации валсартан + амлодипин в отношении профилактики пароксизмов ФП был более выражен у пациентов, принимавших амиодарон или пропафенон, по сравнению с пациентами, получавшими другие антиаритмические препараты или неполучавшими антиаритмические препараты.

Авторы заключают, что, несмотря на сходную антигипертензивную эффективность, комбинация валсартан + амлодипин у пациентов с АГ, СД и ФП, принимающих амиодарон или пропафенон, более эффективна по сравнению с комбинацией атенолол + амлодипин в профилактике новых эпизодов ФП (Fogari R. et al., 2008b).

Амлодипин + валсартан у пациентов с АГ старческого возраста

В проспективном в параллельных группах исследовании R. Fogari и соавторов (2008c) сравнивали эффекты лечения комбинациями валсартан + амлодипин и ирбесартан + гидрохлоротиазид у пациентов с АГ старческого возраста.

После 4-недельного периода плацебо 94 пациента с АГ в возрасте 75–89 лет были рандомизированы для получения комбинации валсартан (160 мг) + амлодипин (5 мг) или ирбесартан (300 мг) + гидрохлоротиазид (12,5 мг) на протяжении 24 нед. При отсутствии достаточного антигипертензивного эффекта спустя 4 нед лечения дозу амлодипина или гидрохлоротиазида повышали в 2 раза. Оценку проводили каждые 4 нед. При каждом визите измеряли АД в положении сидя, лежа и стоя, а также регистрировали электрокардиограмму. В конце периода плацебо и периода лечения проводили неинвазивное 24-часовое амбулаторное мониторирование АД, а также определение содержания электролитов и мочевой кислоты в крови.

В результате исследования установлено, что обе комбинации значимо снижают амбулаторное АД. В группе валсартан + амлодипин средние значения редукции САД/ДАД (–29,9/–15,6 мм рт. ст. — сутки; –28,6/–14,5 мм рт. ст. — день; –26,2/–17,4 мм рт. ст.— ночь) были сопоставимы с таковыми в группе ирбесартан + гидрохлоротиазид (соответственно –29,6/–15,4; –29,3/–14,9; –25,4/–16,9 мм рт. ст.). При применении обеих комбинаций значимо снижалось АД в положении сидя и лежа при отсутствии значимых различий между терапевтическими подходами.

Изменения АД при переходе из положения лежа в положение стоя были значимо больше в группе ирбесартан + гидрохлоротиазид (–17,2/–9,1 мм рт. ст.) по сравнению с группой валсартан + амлодипин (–10,1/–1,9 мм рт. ст.; p<0,05 для САД и p<0,01 для ДАД).

Значимые отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными — снижение уровня калия и повышение мочевой кислоты — зарегистрированы только в группе ирбесартан + гидрохлоротиазид (–0,4 ммоль/л; p<0,05 и +0,5 мг/дл; p<0,05 соответственно).

Авторы заключают, что при сопоставимой антигипертензивной эффективности обеих комбинаций у пациентов с АГ старческого возраста комбинация валсартан + амлодипин предоставляет ряд преимуществ — менее выраженные ортостатические изменения АД и отсутствие метаболических побочных эффектов (Fogari R. et al., 2008c).

Амлодипин + валсартан: тестирование гипотезы о потенциальных преимуществах агрессивного снижения АД

Как отмечалось выше, целевой уровень АД у пациентов с АГ на сегодня составляет <140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД, хронической болезнью почек или ишемической болезнью сердца — <130/80 мм рт. ст. Вместе с тем в результате метаанализа данных 61 проспективного исследования (1 млн взрослых участников) (Lewington S. et al., 2002) установлено, что повышение сосудистого риска возможно уже при уровне АД 115/75 мм рт. ст. Более того, с каждым повышением АД на 20/10 мм рт. ст. от этого порогового значения смертность от ишемической болезни сердца, инсульта и других сосудистых причин удваивается (Basile J.N., 2008).

По мнению J.N. Basile (2008), результаты этого и ряда других исследований могут свидетельствовать в пользу агрессивного (ниже принятых в настоящее время целевых уровней) снижения АД для предотвращения или замедления развития тяжелых сердечно- сосудистых осложнений.

В связи с этим в настоящее время проводится ряд исследований, в которых тестируется гипотеза о преимуществах агрессивного снижения АД в отношении кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, а также других ассоциированных заболеваний, включая поражение почек (Basile J.N., 2008).

В одном из таких исследований используют фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан — препарат Эксфорж (Exforge Aggressive Control of Hypertensive Disease and Evaluation of End Organ Damage/EXCEED) (Basile J.N., 2008; Dahlöf B., 2009).

Это проспективное рандомизированное открытое с маскированием конечных точек исследование продолжительностью 24 нед. Его дизайн разработан с целью оценить эффекты применения фиксированной комбинации валсартан + амлодипин для достижения целевого уровня САД <130 мм рт. ст. по сравнению с рекомендованным JNC-7 целевым уровнем <140 мм рт. ст. у пациентов с АГ и эхокардиографическими признаками диастолической дисфункции (Basile J.N., 2008).

Следует отметить, что агрессивное антигипертензивное лечение с применением режима, который включает блокаду РАС, является ключевой терапевтической стратегией при лечении диастолической дисфункции (принимая во внимание патофизиологические механизмы развития этой патологии — активация опосредуемых РАС нейрогуморальных механизмов). Потенциальные преимущества при этой патологии могут иметь и АК (Dahlöf B., 2009).

Около 214 пациентов в возрасте ≥45 лет с систолической АГ (≥150 мм рт. ст.), фракцией выброса ЛЖ ≥50%, а также эхокардиографическими признаками диастолической дисфункции ЛЖ планируется привлечь к участию в исследовании (Basile J.N., 2008).

По мнению J.N. Basile (2008), результаты EXCEED позволят прояснить значение агрессивного снижения АД для улучшению диастолической функции миокарда и могут внести вклад в решение проблемы выбора оптимальной инициальной стратегии контроля АД у пациентов с АГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АГ — широко распространенное заболевание, лидирующая причина смертности во всем мире и наиболее значимый модифицируемый фактор риска развития кардиоваскулярной болезни.

Преимущества фармакологического лечения АГ в отношении снижения кардиоваскулярной заболеваемости и смертности установлены, однако эффективность контроля АД в целом остается низкой как в развитых, так и в развивающихся странах.

Большинству пациентов с АГ для достижения целевых уровней АД требуется лечение с применением двух и более антигипертензивных препаратов. Недостаточная приверженность терапии — один из наиболее значимых факторов, снижающих эффективность контроля АД.

К современным стратегиям антигипертензивной терапии, которые обеспечивают долговременную приверженность пациента лечению и антигипертензивную эффективность, необходимую для достижения целевых уровней АД, относится применение фиксированных (в 1 таблетке) комбинаций антигипертензивных препаратов различных классов с установленной эффективностью, хорошей переносимостью и дополнительными преимуществами у определенных категорий пациентов, в частности дигидропиридиновых АК пролонгированного действия (амлодипин) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (валсартан).

В результате клинических испытаний установлено, что комбинация амлодипин + валсартан имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в бо`льшей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Также показано, что эта комбинация имеет благоприятный профиль переносимости, а дополнительные механизмы действия компонентов минимизируют их характерные побочные эффекты. Так, частота возникновения периферических отеков при применении комбинации амлодипин + валсартан была значимо ниже по сравнению с монотерапией амлодипином.

Преимущества фиксированной комбинации амлодипин + валсартан (Эксфорж) продемонстрированы в клинических исследованиях у пациентов с АГ различной степени тяжести, в том числе при неэффективности предшествующей моно- и комбинированной терапии.

Таким образом, фиксированная комбинация амлодипин + валсартан (Эксфорж) может не только улучшить контроль АД у пациентов с АГ, но также обеспечить долговременную приверженность лечению, способствуя таким образом максимальной защите от поражения органов-мишеней.

Адрес для переписки:
Дзяк Георгий Викторович
49044, Днепропетровск, ул. Дзержинского, 9
Днепропетровская государственная медицинская академия
E-mail: [email protected]

¹Международные непатентованные названия (International Nonproprietary Names/INN), рекомендуемые Всемирной организацией здравоохранения (World Health Organization, 2004), — valsartanum (лат.), valsartan (англ.), вальзартан (рус.) [Прим. ред.].

²Переносимость (tolerability) лекарственного препарата представляет собой степень, в которой явные побочные явления переносятся испытуемым (Ефимцева Т.К. и соавт., 2002). — Прим. ред.

³В отношении классификации АД в статье используется терминология цитируемых источников: «стадия» («stage») — согласно классификации JNC-7 (Chobanian A.V. et al., 2003, с. 1211); «степень» («grade») — согласно классификации Европейского общества по артериальной гипертензии/Европейского общества кардиологов (Mancia G. et al., 2007, с. 1465). — Прим. ред.

⁴Безопасность (safety) — большая степень вероятности не нанести ущерб. При клинических испытаниях определяется как отсутствие повреждающих побочных явлений в результате исследования препарата. Обычно оценивается с помощью лабораторных тестов, оценки жизненно важных функций организма, регистрации клинических побочных явлений (заболеваний, признаков, симптомов), а также других специальных методов оценки безопасности (Ефимцева Т.К. и соавт., 2002). — Прим. ред.

⁵1 таблетка препарата Эксфорж содержит амлодипина безилат + вальзартан в дозах 5 мг + 80 мг или 5 мг + 160 мг, или 10 мг + 160 мг соответственно (Компендиум 2008 — лекарственные препараты, 2008 [с. Л-1672–1674]; см. также http://www.compendium.com.ua/info/171438/novartis-pharma/eksforzh).

⁶Анализ в соответствии с намерением применить вмешательство (анализ в соответствии с протоколом) — Intention-to-treat analysis — подразумевает, что все участники испытания анализируются в соответствии с тем, к какой группе вмешательства они были отнесены, независимо от того, было проведено это вмешательство или нет. Такой анализ предпочтителен для оценки действенности (реальной эффективности), так как отражает несоблюдение участником режима лечения или изменения лечения, что нередко отмечают в повседневной практике, а также потому, что исключение участников испытания из анализа создает риск систематической ошибки, связанной с отсевом (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001). — Прим. ред.

⁷Побочное явление (Adverse Event) — любые неблагоприятные клинические проявления, выявленные у больного или испытуемого, которому был введен лекарственный препарат, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Таким образом, побочным явлением могут быть любой нежелательный или непредвиденный симптом (включая патологические изменения показателей лабораторных исследований), жалоба или заболевание, которое совпадает по времени с применением исследуемого лекарственного препарата, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением (Ефимцева Т.К. и соавт., 2002). — Прим. ред.

Ссылки

• 1. Ефимцева Т.К., Спасокукоцкий А.Л., Миронова О.В. (ред.-сост.) (2002) Надлежащая клиническая практика. Глоссарий. Укр. мед. часопис, 2(28): 129–160 (http://www.umj.com.ua/article/1576; http://www.umj.com.ua/archive/28/pdf/794_rus.pdf).
• 2. Компендиум 2008 — лекарственные препараты (2008) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.). МОРИОН, Киев, 2270 с.
• 3. Свіщенко Є.П., Багрій А.Е., Єна Л.М., Коваленко В.М., Коваль С.М., Мелліна І.М., Полівода С.М., Сіренко Ю.М., Смірнова І.П. та ін.; Робоча група з артеріальної гіпертензії Української асоціації кардіологів (2008) Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. Четверте видання, виправлене і доповнене. ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска», Київ, 55 с. (http://www.ukrcardio.org/UserFiles/File/Recomendations-UAKHipertenziya.pdf).
• 4. Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.) (2001) Глоссарий руководства для составителей Кокрановских обзоров. Версия 4.1. Укр. мед. часопис, 1(21): 115–135 (http://www.umj.com.ua/article/1929; http://www.umj.com.ua/archive/21/pdf/972_rus.pdf) [См. также Higgins J.P.T., Green S. (editors) (2008) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1 [updated September 2008]. The Cochrane Collaboration, 2008 (http://www.cochrane-handbook.org).].
• 5. Allemann Y., Fraile B., Lambert M., Barbier M., Ferber P., Izzo J.L. Jr (2008) Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EX-FAST) study. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 10(3): 185–194.
• 6. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/288/23/2981; http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/288/23/2981.pdf).
• 7. Basile J.N. (2008) Rationale for fixed-dose combination therapy to reach lower blood pressure goals. South Med. J., 101(9): 918–924 (http://www.medscape.com/viewarticle/583025_3).
• 8. Brachmann J., Ansari A., Mahla G., Handrock R., Klebs S. (2008) Effective and safe reduction of blood pressure with the combination of amlodipine 5 mg and valsartan 160 mg in hypertensive patients not controlled by calcium channel blocker monotherapy. Adv. Ther., 25(5): 399–411.
• 9. Braun N., Ulmer H.-J., Ansari A., Handrock R., Klebs S. (2009) Efficacy and safety of the single pill combination of amlodipine 10 mg plus valsartan 160 mg in hypertensive patients not controlled by amlodipine 10 mg plus olmesartan 20 mg in free combination. Curr. Med. Res. Opin., 25(2): 421–430.
• 10. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo J.L. Jr, Jones D.W., Materson B.J., Oparil S., Wright J.T. Jr, Roccella E.J.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003) Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension, 42(6): 1206–1252 (http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/42/6/1206; http://hyper.ahajournals.org/cgi/reprint/42/6/1206.pdf).
• 11. Dahlöf B. (2009) Management of cardiovascular risk with RAS inhibitor/CCB combination therapy. J. Hum. Hypertens., 23(2): 77–85 (http://www.nature.com/jhh/journal/v23/n2/abs/jhh200888a.html; http://www.nature.com/jhh/journal/v23/n2/pdf/jhh200888a.pdf).
• 12. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E., Ostergren J.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366(9489): 895–906.
• 13. Destro M., Luckow A., Samson M., Kandra A., Brunel P. (2008) Efficacy and safety of amlodipine/valsartan compared with amlodipine monotherapy in patients with stage 2 hypertension: a randomized, double-blind, multicenter study: the EX-EFFeCTS Study. J. Am. Soc. Hypertens., 2(4): 294–302.
• 14. Elliott W.J. (2008) What factors contribute to the inadequate control of elevated blood pressure? J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 10(1 Suppl. 1): 20–26.
• 15. Fogari R., Preti P., Zoppi A., Mugellini A., Corradi L., Lazzari P., Santoro T., Derosa G. (2008a) Effect of valsartan addition to amlodipine on insulin sensitivity in overweight-obese hypertensive patients. Intern. Med., 47(21): 1851–1857 (http://www.jstage.jst.go.jp/article/internalmedicine/47/21/1851/_pdf).
• 16. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A., Corradi L., Lazzari P., Preti P., Derosa G. (2008b) Comparative evaluation of effect of valsartan/amlodipine and atenolol/amlodipine combinations on atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. J. Cardiovasc. Pharmacol., 51(3): 217–222.
• 17. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A., Corradi L., Lazzari P., Preti P., Derosa G. (2008c) Efficacy and safety of two treatment combinations of hypertension in very elderly patients. Arch. Gerontol. Geriatr., May 3 [Epub ahead of print].
• 18. Fogari R., Zoppi A., Derosa G., Mugellini A., Lazzari P., Rinaldi A., Fogari E., Preti P. (2007) Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients. J. Hum. Hypertens., 21(3): 220–224.
• 19. Gojanovic B., Feihl F., Liaudet L., Waeber B. (2008) Concomitant calcium entry blockade and inhibition of the renin-angiotensin system: a rational and effective means for treating hypertension. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 9(1): 1–9 (http://jra.sagepub.com/cgi/content/abstract/9/1/1; http://jra.sagepub.com/cgi/reprint/9/1/1.pdf).
• 20. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., Brunner H.R., Ekman S., Hansson L., Hua T., Laragh J., McInnes G.T., Mitchell L., Plat F., Schork A., Smith B., Zanchetti A.; VALUE trial group (2004) Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, 363(9426): 2022–2031.
• 21. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R.; Prospective Studies Collaboration (2002) Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, 360(9349): 1903–1913 .
• 22. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) (2007) 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 28(12): 1462–1536. (Прим. ред.: с полным текстом руководства можно ознакомиться на сайте Европейского кардиологического общества — http://www.escardio.org)
• 23. Mochizuki S., Dahlöf B., Shimizu M., Ikewaki K., Yoshikawa M., Taniguchi I., Ohta M., Yamada T., Ogawa K., Kanae K., Kawai M., Seki S., Okazaki F., Taniguchi M., Yoshida S., Tajima N.; Jikei Heart Study group (2007) Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet, 369(9571): 1431–1439.
• 24. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P., Thompson P.D., Ghali M., Garza D., Berman L., Shi H., Buebendorf E., Topol E.J.; CAMELOT Investigators (2004) Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA, 292(18): 2217–2225 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/292/18/2217; http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/292/18/2217.pdf).
• 25. Philipp T., Smith T.R., Glazer R., Wernsing M., Yen J., Jin J., Schneider H., Pospiech R. (2007) Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin. Ther., 29(4): 563–580.
• 26. Plosker G.L., Robinson D.M. (2008) Amlodipine/Valsartan: fixed-dose combination in hypertension. Drugs, 68(3): 373–381.
• 27. Poldermans D., Glazes R., Kargiannis S., Wernsing M., Kaczor J., Chiang Y.T., Yen J., Gamboa R., Fomina I. (2007) Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin. Ther., 29(2): 279–289.
• 28. Smith D.H. (2007) Fixed-dose combination antihypertensives and reduction in target organ damage: are they all the same? Am. J. Cardiovasc. Drugs, 7(6): 413–422.
• 29. Smith T.R., Philipp T., Vaisse B., Bakris G.L., Wernsing M., Yen J., Glazer R. (2007) Amlodipine and valsartan combined and as monotherapy in stage 2, elderly, and black hypertensive patients: subgroup analyses of 2 randomized, placebo-controlled studies. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 9(5): 355–364.
• 30. Trenkwalder P., Schaetzl R., Borbas E., Handrock R., Klebs S. (2008) Combination of amlodipine 10 mg and valsartan 160 mg lowers blood pressure in patients with hypertension not controlled by an ACE inhibitor/CCB combination. Blood Press., 17(Suppl. 2): 13–21.
• 31. Weir M.R., Bakris G.L. (2008) Combination therapy with Renin-Angiotensin-aldosterone receptor blockers for hypertension: how far have we come? J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 10(2): 146–152.
• 32. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M., Cruickshank K., Stanton A., Collier D., Hughes A.D., Thurston H., O’Rourke M.; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee (2006) Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation, 113(9): 1213–1225 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/113/9/1213; http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/113/9/1213.pdf).
• 33. World Health Organization (2004) International nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances. WHO, Geneva, 1671 p.