Порівняльні особливості побічних реакцій, спричинених нестероїдними протизапальними препаратами диклофенаком та німесулідом

ВСТУП

На сьогодні вже не викликає сумніву теза про те, що такі представники нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), як неселективний інгібітор циклооксигеназ диклофенак та селективний інгібітор циклооксигенази-2 німесулід, часто застосовуються в медичній практиці при запаленні та больовому синдромі (Зупанець І.А. та співавт., 2002; Коваленко В.Н. та співавт., 2002; Проценко Г.А., Бойчук Н.С., 2007).

У багатьох публікаціях зазначаються випадки побічних реакцій (ПР), викликаних терапією диклофенаку і німесуліду, проте у них відсутні як глибинний аналіз відповідної фармакоепідеміологічної ситуації в Україні, так і спроба дослідити проблему безпечної та раціональної фармакотерапії шляхом об’єктивного визначення профілю безпеки зазначених НПЗП в умовах вітчизняної системи охорони здоров’я (Свинцицкий А.С., Пузанова О.Г., 2002; Коваленко В.Н. и соавт., 2006; Свінцицький А.С., 2007; Шварц Г.Я., 2007).

Вперше нами були розпочаті неінтервенційні дослідження епідеміологічної ситуації щодо ускладнень терапії традиційним НПЗП золотого стандарту диклофенаком та відносно новим «безпечним» НПЗП німесулідом (Вікторов О.П., Кашуба О.В., 2004а, б; Кашуба О.В., 2005). ПР, викликані введенням диклофенаку, реєструються частіше, ніж ускладнення, індуковані німесулідом (Вікторов О.П., Кашуба О.В., 2004а, б; Кашуба О.В., 2005). Подібну тенденцію відзначено також у 2005, 2006, 2007 р. (Кашуба О.В., 2007). За частотою реєстрації випадків ПР як диклофенаку, так і німесуліду поступається мелоксикам (Кашуба О.В., 2005; Вікторов О.П., Кучер В.Г., Кашуба О.В., 2007). Останньому за частотою виявлених ПР поступається целекоксиб (0,9%) (Вікторов О.П., Кучер В.Г., Кашуба О.В., 2007).

Серед системних проявів ПР, спричинених прийомом диклофенаку, німесуліду та мелоксикаму, домінують розлади з боку шлунково-кишкового тракту, на другому місці — алергічні реакції (Вікторов О.П., Кучер В.Г., Кашуба О.В., 2007).

Таким чином, нами було вперше порушене питання необхідності окремого дослідження особливостей негативного впливу НПЗП диклофенаку та німесуліду на стан здоров’я хворих з різними показаннями до призначень цих лікарських засобів (ЛЗ) в Україні (Вікторов О.П., Кашуба О.В., 2004а, б; Кашуба О.В., 2007). Однак детального аналізу закономірностей розвитку ПР, спричинених застосуванням диклофенаку та німесуліду, взаємозв’язку частоти ПР з частотою їх цільових призначень та багато інших аспектів, в тому числі фармакоекономічних, у наведених публікаціях не проведено.

Як зазначено, частота реєстрації ПР при лікуванні диклофенаком та німесулідом суттєво вища порівняно з іншими НПЗП, тому проблема їх безпеки і на сьогодні актуальна у зв’язку з розширенням діапазону застосування цих ЛЗ перш за все як високоефективних анальгетиків у ревматологічній та загальноклінічній практиці.

Мета дослідження — вивчити особливості клінічних проявів ПР, спричинених прийомом НПЗП диклофенаку і німесуліду при різних показаннях до їх медичного застосування, оцінити їх вплив на здоров’я та якість життя пацієнтів, яким призначають ці ЛЗ, та економічні наслідки щодо лікування та корекції його ускладнень, визначити профіль безпеки цих ЛЗ та місце в раціональній фармакотерапії.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Відповідно до зазначеної мети дослідження нами проведені аналіз та оцінка повідомлень про випадки ПР при застосуванні диклофенаку та німесуліду, які надійшли від лікувально-профілактичних закладів з усіх областей України, Автономної Республіки Крим, міст Києва та Севастополя, що й стало об’єктом (матеріалом) неінтервенційних досліджень.

Вищезазначені дані надійшли у 1996–2008 рр. (за станом на 31.10.2008 р.) до відділу фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру (ДФЦ) Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України та відділу клінічної фармакології з лабораторією функціональної діагностики Національного наукового центру (ННЦ) «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України.

Виходячи з викладеного вище згідно з державною програмою щодо контролю безпеки лікарських засобів при їх медичному застосуванні, методологічною основою були чинні у 1996–2008 рр. нормативно-правові акти України, а також Директива Європейського парламенту та Ради ЄС від 06.11.2001 р. № 2001/83 ЄС; постанова Ради ЄС від 22.07.1993 р. № 2309/93.

Для оцінки причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням ЛЗ та виникненням ПР використано термінологію Всесвітньої організації охорони здоров’я, шкалу Наранжо.

Статистичну обробку результатів обстеження проведено особисто автором цієї статті на персональному комп’ютері в Microsoft Excel з використанням стандартних статистичних програм, серед яких використовували середні величини, стандартне відхилення (M±m).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

У 1996–2008 рр. (за станом на 31.10.2008 р.) відділом фармакологічного нагляду ДФЦ МОЗ України та відділом клінічної фармакології з лабораторією функціональної діагностики ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН в Україні зареєстровано з доведеним причинно-наслідковим зв’язком 700 випадків ПР при медичному застосуванні диклофенаку (див. табл. 1).

Таблиця 1

Кількість виявлених випадків ПР при медичному застосуванні диклофенаку у 1996–2008 рр. (за станом на 31.10.2008), n (%)

 

1996– 2003	2004	2005	2006	2007	2008 (за станом на 31.10.2008)
144 (20,6)	110 (15,7)	131 (18,7)	112 (16,0)	105 (15,0)	98 (14,0)
У таблиці за кожен рік кількість випадків ПР подається у % від вищенаведених 700 (100,0%) випадків.

 

Важливим є те, що переважна більшість проаналізованих повідомлень, що ідентифікують випадки ПР на диклофенак, отримані, як свідчать дані табл. 1, під час проведення наших досліджень при використанні моніторування ПР. Адже лише 144 (20,6%) із зазначених 700, як показано в табл. 1, виявлено за 8-річний період (1996–2003 рр.). Відповідно взявши до уваги зазначену кількість виявлених випадків за 8 років, а саме 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003 р., можна визначити середню кількість виявлених випадків ПР за кожен із цих років, а саме 18 (2,571%) випадків. Завдяки моніторуванню ПР протягом 5 років: 2004, 2005, 2006, 2007 та 2008 (період, коротший від попереднього періоду пасивного очікування спонтанних повідомлень — 1996–2003 рр.) отримано 556 інформативних даних про ПР на диклофенак, що (див. табл. 1) становить разом 79,4% усіх 700 ідентифікуючих ці випадки повідомлень. Проведені оцінка та аналіз даних (див. табл. 1) вказують на те, що кількість виявлених випадків ПР на диклофенак за кожен з цих 5 років (2004–2008 рр.) помітно перевищують середню кількість виявлених випадків ПР за кожен рік 1996–2003 рр. Безперечно, така порівняно значна кількість повідомлень про ПР на диклофенак пов’язана з широким медичним застосуванням даного НПЗП, кращою інформованістю пацієнтів як про його високу анальгетичну та протизапальну активність, так і його негативні властивості, вищим рівнем професіоналізму та етичного виховання лікарів різних клінічних спеціальностей у виборі раціональної фармакотерапії.

Слід зауважити, що із проаналізованих ПР у 450 (64,3%) випадках причиною їх стало застосування різних препаратів диклофенаку вітчизняного виробництва, у 250 (35,7%) — закордонного.

Зазначені вище дані дають підстави висловити припущення, що препарати диклофенаку вітчизняного виробництва застосовують в медичній практиці частіше, ніж закордонного. Останнє можна пояснити більшою економічною доступністю препаратів вітчизняних виробників. Відзначимо, що ПР виявили при медичному застосуванні диклофенаку в 1996–2008 рр. Вартість упаковки препарату диклофенак як вітчизняного, так і закордонного виробництва не була однаковою і зазнавала у вищенаведений період різноманітних ринкових змін. Нами проведене дослідження динаміки цін на препарати диклофенаку в різні місяці 2004–2008 рр. Аналізували також і період 1996–2003 рр., коли цілеспрямований моніторинг ПР при медичному застосуванні диклофенаку не проводили, але спонтанні повідомлення про зазначені ПР за цей період все ж стали об’єктом досліджень. Так, проведений нами моніторинг вартості упаковок препаратів диклофенаку, що надходили до аптечної мережі України як у 2004–2008 рр., так і у 1996–2003 рр., показав певні особливості щодо форм цього ЛЗ як закордонного, так і вітчизняного виробництва. Безперечно, середній розмір цін на препарати диклофенаку як вітчизняного, так і закордонного виробництва в кожний з наведених періодів має свої відмінності. Вищевикладена ситуація збігається в часі з частотою надходжень спонтанних повідомлень про ПР на диклофенак, серед яких частка виявлених випадків ПР при медичному застосуванні препаратів вітчизняного виробництва є найбільшою. В результаті проведених досліджень нами встановлена середня вартість 1 упаковки препаратів диклофенаку (табл. 2).

Таблиця 2

Середня вартість1 упаковки препаратів диклофенаку у 1996–2008 рр.

 

Роки	Середній розмір цін на препарати, грн
	закордонного виробництва	вітчизняного виробництва
1996	21,48±1,33	13,66±3,88
1997	21,43±0,21	13,36±5,97
1998	23,63±1,83	13,32±2,69
1999	33,63±2,02	15,66±1,27
2000	36,58±5,32	17,43±2,87
2001	41,45±0,28	17,41±0,23
2002	40,59±2,0	17,20±0,03
2003	36,45±2,55	17,32±0,03
2004	34,34±0,78	17,44±0,03
2005	35,7±0,28	17,56±0,03
2006	36,79±0,22	18,25±0,28
2007	37,53±0,10	19,45±0,28
2008	38,31±0,12	21,35±0,28
В середньому у 1996–2008 рр.	37,58±0,24	19,59±0,38
У таблиці наведено результати проведеної статистичної обробки роздрібних цін на препарати диклофенаку в різних аптеках столиці та регіональних центрів України за усі місяці зазначених років.

 

Отже, середня вартість 1 упаковки препарату диклофенаку вітчизняного виробництва становить 19,59±0,38 грн, закордонного — 37,68±0,24 грн, що може пояснити вищий рівень частоти лікарських призначень препаратів на основі диклофенаку вітчизняних виробників.

Рис. 1. Показання до призначення диклофенаку. Кількість випадків наведена у % від 700 (100,0%) досліджених випадків

Загалом середня вартість лікування диклофенаком до початку проявів ПР при середній вартості його упаковки 26,61±4,99 грн становила 1,24±0,19 грн.

Основними показаннями для застосування диклофенаку у більшості випадків були ревматичні (остеоартроз, ревматоїдний артрит, хвороба Бехтєрева тощо) і неревматичні (механічні травми кісток і суглобів, остеохондроз хребта, радикулоневрит тощо) захворювання (рис. 1).

При застосуванні диклофенаку (див. рис. 1) ПР найчастіше виникали у пацієнтів з остеоартрозом (350 пацієнтів, що становить 50,0% усіх проаналізованих випадків). Друге місце за кількістю випадків ПР займають пацієнти з ревматоїдним артритом (173 пацієнти, що становить 24,7% усіх виявлених випадків). Разом кількість випадків ПР, що відзначали у пацієнтів ревматологічного профілю, становить 578 (82,6%) (пацієнти з ревматоїдним артритом та хворобою Бехтєрева, остеоартрозом) випадків із 700 досліджених, що підтверджує тезу про те, що найбільший обсяг показань до медичного призначення диклофенаку як анальгетичного та протизапального ЛЗ існує саме у ревматологічній практиці.

Вік пацієнтів, у яких виявляли прояви ПР на диклофенак, становив 63,27±25,87 року, серед них переважали жінки (табл. 3).

Таблиця 3

Розподіл хворих з випадками ПР при застосуванні диклофенаку за віком і статтю

 

Вік, років	Стать				Разом
	чоловіки		жінки		Абс.	%
	Абс.	%	Абс.	%
18–30	12	1,7	23	3,3	35	5,0
31–45	12	1,7	25	3,5	37	5,2
46–60	90	12,9	245	35,0	335	47,9
61–72	89	12,7	39	5,6	128	18,3
73–80	27	3,9	59	8,4	86	12,3
≥80	21	3,0	58	8,3	79	11,3
Разом	251	35,9	449	64,1	700	100

 

Отже, ПР на диклофенак найчастіше виявляли у жінок. Відзначимо, що кількість пацієнтів жіночої статі віком старше 46 років (див. табл. 3) домінує. Це підтверджує загальновідомі дані про те, що у жінок старше 46 років найчастіше виникають запальні захворювання переважно ревматичного ґенезу з наявним больовим синдромом, що потребує медичного призначення диклофенаку, про ефективність якого йдеться вище. Чоловіки хворіють на цю нозологію не так часто, однак найбільш вразливою групою ризику виникнення цих захворювань серед представників чоловічої статі є пацієнти віком старше 46 років, як і серед жінок.

Разова доза ЛЗ становила 66,9±45,7 мг, тобто коливалася у межах 50–100 мг (табл. 4).

Таблиця 4

Параметри розподілу лікувального застосування диклофенаку серед досліджених випадків ПР

 

Разова доза, мг	66,9±45,7
Кратність прийому, разів на добу	1
Тривалість лікування до початку ПР, діб	0,3–7,0

 

Отже (див. табл. 4) разова доза при введенні диклофенаку була терапевтичною, ЛЗ було застосовано протягом 0,3–7 діб до початку проявів ПР, що виникла не від передозування.

При лікувальному використанні диклофенаку у більшості з досліджених випадків застосовувалася його рідка лікарська форма для парентерального введення (розчин для ін’єкцій) (табл. 5).

Таблиця 5

Кількість досліджених випадків ПР при різних способах введення диклофенаку, n (%)

 

Спосіб введення		Кількість випадків ПР
Пероральний (внутрішній)		218 (31,1)
Парентеральний	внутрішньовенний	11 (1,6)
	внутрішньом’язовий	380 (54,3)
Ректальний		38 (5,4)
Місцевий (зовнішній)		53 (7,6)

 

Очевидно (див. табл. 5), що з 700 досліджених випадків у 380 випадках (54,3% усієї кількості) ПР розвивалися саме при внутрішньом’язовому способі введення. Друге місце серед випадків ПР займають ті, які виявлені саме при пероральному (внутрішньому) способі введення (таблетки), — 218 (31,1% усіх зазначених випадків). Третю позицію займають випадки місцевого (зовнішнього) застосування у вигляді гелю — 53 (7,6%). Лише у 38 (5,4%) випадках диклофенак застосовували ректально (супозиторії) і в 11 (1,6%) — внутрішньовенно. Відомо, що будь-який ЛЗ має 100% біодоступність саме при внутрішньовенному введенні. При внутрішньовенному введенні швидкість розвитку терапевтичної дії ЛЗ є найвищою. При внутрішньом’язовому введенні біодоступність ЛЗ не є абсолютною, проте все ж суттєво вища, ніж при пероральному (внутрішньому), ректальному та місцевому (зовнішньому) застосуванні. Швидкість розвитку терапевтичної дії ЛЗ при внутрішньом’язовому введенні нижча, ніж при внутрішньовенному, зате відносно вища, ніж при пероральному, ректальному та місцевому. Внутрішньом’язовий спосіб введення ЛЗ є не таким зручним і безпечним для пацієнта, як пероральний, ректальний та місцевий способи, але він відносно зручний і безпечний порівняно з внутрішньовенним способом, при якому існує найвищий ризик виникнення можливих ускладнень. На підставі даних, наведених у табл. 6, може виникнути припущення, що в Україні диклофенак застосовують переважно внутрішньом’язовим способом з метою досягнення швидкого анальгетичного та протизапального ефекту, а також уникнення ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту, які можуть виникнути при пероральному застосуванні цього НПЗП.

Рис. 2. Частота випадків ПР при монофармакотерапії та взаємодії препаратів диклофенаку з іншими ЛЗ

Серед хворих із дослідженими проявами ПР не виявлено таких, що мали б обтяжливий анамнез.

Диклофенак у більшості випадків ПР застосовували разом з іншими ЛЗ (рис. 2).

При аналізі отриманих даних (див. рис. 2) видно, що у 490 пацієнтів (70,0% з усіх випадків ПР) ПР спостерігалися саме при застосуванні диклофенаку разом із супутніми ЛЗ, кількість яких становила як ≤3 препаратів у 250 випадках (35,7%), так і >3 препаратів у 240 випадках (34,3%). До супутніх ЛЗ в цій ситуації належать інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори бета-адренорецепторів тощо.

Результати досліджень свідчать, що при застосуванні диклофенаку виникли симптоми ураження різних систем організму (рис. 3).

Рис. 3. Системні прояви ПР при застосуванні диклофенаку. Кількість системних проявів у % від 700 випадків ПР (100,0%)

Очевидно, що домінуючу частку серед системних проявів ПР при застосуванні диклофенаку становлять саме порушення з боку шлунково-кишкового тракту — 400 (57,1%) випадків. Нагадаємо (див. табл. 5), що 218 пацієнтів (31,1% усіх випадків ПР) диклофенак приймали перорально у твердих лікарських формах — таблетках. Відомо, що одним з головних недоліків перорального введення ЛЗ диклофенаку зокрема є як його сповільнена терапевтична дія, так і сильний подразнювальний вплив на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, що часто викликає різні порушення в діяльності системи травлення. Саме цим і пояснюється те, що з 400 (57,1%) пацієнтів з ПР з боку шлунково-кишкового тракту у 218 (31,1%) ці прояви виникли саме при пероральному прийомі таблетованих форм диклофенаку. На другому місці серед гастроінтестинальних проявів ПР після тих, що відзначали при пероральному прийомі цього НПЗП, прояви, що виникли у 134 (19,2%) пацієнтів при внутрішньом’язовому введенні. Третє місце серед зазначених ПР з боку шлунково-кишкового тракту посідають прояви у 38 (5,4%) хворих при ректальному введенні диклофенаку. І лише в 10 (1,4%) пацієнтів гастроінтестинальні ПР виникли при внутрішньовенному введенні диклофенаку.

Серед клінічних проявів гастроінтестинальних ПР:

а) біль в епігастральній ділянці, пілородуоденальній зоні відзначали в усіх 400 пацієнтів (57,1% з усіх зазначених 700 випадків ПР);

б) нудота виникла у тих же 400 вищезазначених хворих;

в) відрижка кислим — у 202 (28,9%) пацієнтів;

г) блювання — у 101 (14,4%) пацієнта;

д) діарея — у 53 (7,6%) пацієнтів;

е) ерозивний гастрит, виявлений ендоскопічно, — у 18 (2,6%) пацієнтів;

ж) виразкова хвороба шлунка, дванадцятипалої кишки, підтверджена ендоскопічно ,— у 10 (1,4%) пацієнтів;

з) шлунково-кишкова кровотеча — у 4 (0,6%) пацієнтів.

Аналізуючи вищенаведені дані про гастроінтестинальні ПР при введенні диклофенаку, простежуємо певний зв’язок між особливостями способів його введення та характером, ступенем тяжкості ускладнень фармакотерапії. Такі клінічні прояви ПР на цей НПЗП, як біль в епігастральній та пілородуоденальній зоні, нудота, виникли при всіх зазначених способах його введення, а саме пероральному, парентеральному (внутрішньом’язовому та внутрішньовенному), ректальному. Відрижка кислим, блювання, ендоскопічно діагностований ерозивний гастрит та діарея розвинулися виключно при пероральному застосуванні диклофенаку у формі таблеток. Діарея розвинулася як при пероральному прийомі таблеток, так і при ректальному введенні супозиторіїв. Таке серйозне ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, як ендоскопічно виявлена виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, спостерігалося, як вже було зазначено, у 10 (1,4%) пацієнтів виключно при внутрішньовенному способі введення цього НПЗП. Саме серед цих 10 пацієнтів з діагностованою виразковою хворобою вищезгадані 4 (0,6%) пацієнти, у яких при внутрішньовенному введенні диклофенаку розвинулася шлунково-кишкова кровотеча. Не залишає сумніву теза про те, що такі серйозні розлади з боку шлунково-кишкового тракту, як виразкова хвороба, у цих 10 пацієнтів, у 4 з яких цей прояв ПР ускладнився кровотечею, пов’язані з особливостями антиагрегантної дії диклофенаку, що швидко і максимально розвинулася саме при його внутрішньовенному введенні внаслідок повної біодоступності цього НПЗП.

За передбачуваністю і тяжкістю проявів гастроінтестинальні ПР розглядають як:

а) несерйозні передбачувані — у 390 (55,7%) пацієнтів з видужанням без наслідків для життя і здоров’я, що спричинили припинення прийому диклофенаку та введення до складу фармакотерапії таких коригувальних ПР ЛЗ, як блокатори Н₂– рецепторів гістаміну, інгібітори протонового насосу шлунка і антацидні засоби;

б) серйозні передбачувані з наслідками для здоров’я — у 10 (1,4%) пацієнтів, при яких повністю було припинено прийом диклофенаку та введено до складу фармакотерапії з метою корекції ПР блокатори Н₂– рецепторів гістаміну, інгібітори протонового насосу шлунка, антацидні засоби, та у 4 (0,6%) пацієнтів з кровотечею введено гемостатичні ЛЗ.

Друге місце за кількістю серед усіх проаналізованих системних проявів ПР на диклофенак (див. рис. 3) після гастроінтестинальних порушень займають саме алергічні реакції. Останні спостерігалися у 200 пацієнтів (28,6% випадків) при внутрішньом’язовому введенні цього НПЗП. Серед таких системних ПР виявлені:

а) загальна алергічна реакція — у 100 (14,3%) пацієнтів;

б) кропив’янка — у 20 (2,9%);

в) свербіж — у 30 (4,3%);

г) гіперемія — в 11 (1,6%);

д) еритема — у 8 (1,14%);

е) везикульозне висипання — у 7 (1,0%);

є) реакція на місці введення — у 13 (1,9%);

ж) набряк Квінке — у 6 (0,86%);

з) синдром Лайєлла — у 4 (0,6%);

и) анафілактична реакція — в 1 (0,14%) .

За передбачуваністю і тяжкістю проявів алергічні ПР розглядають як:

а) несерйозні передбачувані — у 156 (22,29%) пацієнтів (загальні алергічні реакції, свербіж, гіперемія, еритема, везикульозне висипання);

б) серйозні передбачувані — у 44 (6,29%) пацієнтів (кропив’янка, реакція на місці введення, набряк Квінке, синдром Лайєлла, анафілактична реакція).

Заходами корекції алергічних ПР були: повне припинення введення диклофенаку та застосування блокаторів Н₁– рецепторів гістаміну.

У 199 (28,43%) хворих спостерігалося видужання без наслідків завдяки успішно проведеній терапії, спрямованій на усунення наслідків ПР. 1 (0,14%) пацієнт віком 62 років чоловічої статі із синдромом Лайєлла, ускладненим некрозом тканин лівого стегна та печінково-нирковою недостатністю, помер протягом 1 тиж від початку ПР у реанімаційному відділенні, незважаючи на відповідну антигістамінну, детоксикаційну та метаболічну терапію. Цей випадок був у 2002 р. згідно з наданою ідентифікуючою цю ПР документацією при внутрішньом’язовому введенні диклофенаку, а саме через 7 днів від початку прийому. За період проведення нами протягом 2004–2008 рр. (за станом на 31.10.2008 р.) вже зазначених неінтервенційних досліджень жодної ПР, що мала б смертельні наслідки, не зареєстровано.

Третє місце серед системних ПР на диклофенак займають (див. рис. 3) кардіоваскулярні розлади. Ці прояви виявлені у 30 (4,3%) пацієнтів при внутрішньом’язовому введенні зазначеного ЛЗ. Клінічними ознаками кардіоваскулярних порушень були:

а) біль за грудиною — у 11 (1,6%) пацієнтів;

б) тахікардія — у 19 (2,7%);

в) підвищення артеріального тиску — у вищезазначених 19 пацієнтів.

Наступну позицію після кардіоваскулярних ПР (див. рис. 3) займають ниркові розлади. Ниркові ПР відзначали у 25 (3,6%) пацієнтів при внутрішньом’язовому введенні диклофенаку, що супроводжувалися:

а) частим сечовиділенням — в усіх 25 (3,6%) пацієнтів;

б) помірним підвищенням рівня глюкози в сечі — у 7 (1,0%).

Ці ознаки були несерйозними передбачуваними, не повторювалися після відміни диклофенаку і не потребували коригувальної ПР фармакотерапії.

У 23 (3,3%) пацієнтів при внутрішньом’язовому введенні виявили такі гематологічні розлади, як лейкоцитоз. Останні прояви були несерйозними передбачуваними, не повторювалися після відміни диклофенаку і не мали потреби в медикаментозній корекції ПР.

При внутрішньом’язовому способі введення диклофенаку спостерігалися симптоми ПР з боку центральної нервової системи у вигляді головного болю та запаморочення. Зазначені ознаки відзначали у 22 (3,1%) пацієнтів як несерйозні передбачувані, що не повторювалися після відміни цього НПЗП. Фармакотерапевтичну корекцію ПР у цих випадках не проводили.

Причинно-наслідковий зв’язок між прийомом диклофенаку та розвитком ПР встановлений у 100% зазначених випадків.

Підсумовуючи витрати на проведення лікувальних заходів з метою усунення наслідків ПР на диклофенак, зазначимо, що середня вартість лікування в одному випадку становила 43,0±5,3 грн.

Отже, результати дослідження підтверджують, що НПЗП диклофенак продовжує широко застосовуватися в медичній практиці в Україні при різних запальних захворюваннях переважно ревматичного ґенезу. Останнє завдячує покращанню якості інформованості серед пацієнтів та кваліфікованим підходам до проблеми терапії захворювань, при яких застосовують цей ЛЗ. Серед клінічних проявів ПР при введенні диклофенаку гастроінтестинальні ускладнення залишаються на першому місці серед різноманітних НПЗП- індукованих системних порушень. Жіноча стать і вік старше 40 років залишаються одними з провідних факторів ризику розвитку запальних захворювань (ревматологічних зокрема) та виникнення розладів, викликаних лікуванням диклофенаком. Найбільш поширеним способом введення цього ЛЗ є парентеральний, при якому спостерігається найбільша кількість ПР, частина з яких є серйозними для здоров’я і життя пацієнта. Незважаючи на те що більшість ПР на диклофенак є несерйозними передбачуваними, останні все ж потребують додаткових фармакотерапевтичних заходів та відповідних фінансових витрат.

Одночасно нами було проаналізовано 200 випадків ПР при прийомі німесуліду. Частота надходжень таких відомостей, що ідентифікують випадки ПР, є досить різноманітною в кожному з окремо взятих календарних роках, зазначених нижче. Ситуація, пов’язана з особливостями виникнення та розвитку ПР при медичному застосуванні німесуліду в Україні, фактично не вивчалася до 2004 р. Саме тому випадки ПР на цей НПЗП розподілятимуться на виявлені шляхом пасивного прийому інформації про ПР ЛЗ, тобто через спонтанні повідомлення 1996–2003 рр., і ті випадки ПР, інформацію про які вдалося виявити завдяки активному моніторуванню ПР за 2004–2008 рр. Із 200 випадків ПР на німесулід лише 9,5% виявлено у 1996–2003 рр. (8 календарних років). Відзначимо, що 90,5% усіх випадків ПР на німесулід виявлено за період, менший від попереднього (5 календарних років). Незважаючи на неоднакову кількість виявлених випадків ПР на німесулід у кожному календарному році періоду 2004–2008 рр., кожна річна кількість цих випадків перевищує ту, що вдалося виявити за 8 (1996–2003) років (табл. 6).

Таблиця 6

Кількість виявлених випадків ПР при введенні німесуліду у 1996–2008 рр. (за станом на 31.10.2008), n (%)

 

1996– 2003	2004	2005	2006	2007	2008 (за станом на 31.10.2008)
19 (9,5%)	24 (12,0%)	40 (20,0%)	60 (30,0%)	36 (18,0%)	21 (10,5%)
Кількість випадків ПР у % за кожен рік із 200 (100,0%) випадків ПР.

Важливим є те, що переважна більшість проаналізованих випадків ПР на німесулід виявлені, як свідчать дані табл. 6, під час виконання неінтервенційних досліджень у 2004–2008 рр. з використанням моніторування ПР. Такий порівняно більший об’єм інформації поза всяким сумнівом пов’язаний також з періодом активного надходження німесуліду на фармацевтичний ринок та більш широким його впровадженням у медичну практику.

Рис. 4. Основні захворювання, при яких призначали німесулід пацієнтам з виявленими ПР

Відзначимо, що в досліджених випадках ПР виявляли застосування різних препаратів на основі німесуліду — у 85,6% випадків закордонного виробництва і в 14,4% — вітчизняного. Останнє можна пояснити домінуванням препаратів німесуліду закордонного виробництва на вітчизняному фармацевтичному ринку України та вибором анальгетичної та протизапальної терапії.

Слід також зазначити, що середня вартість витрат на лікування німесулідом до початку проявів ПР на цей НПЗП при середній вартості його 1 упаковки 31,25±15,79 грн становила всього 3,06±1,8 грн на кожен випадок.

Основними показаннями для застосування німесуліду були у більшості випадків ревматичні (остеоартроз, ревматоїдний артрит) захворювання опорно-рухової системи. Незначну частку показань до застосування цього ЛЗ становили неревматичні (остеохондроз) запальні захворювання опорно-рухової системи та дихальних шляхів (гостра респіраторна вірусна інфекція), при яких німесулід застосовували як антипіретичний засіб (рис. 4).

Отже, пацієнти з остеоартрозом становлять найбільшу (72,0%) частку серед усіх хворих, у яких спостерігали ПР при прийомі німесуліду. Цілком можливо, що домінування випадків ПР на цей НПЗП при лікуванні остеоартрозу (72,0% з наведених випадків) та ревматоїдного артриту (17,5%) пов’язане з тим, що найчастіше німесулід призначають саме у ревматологічній практиці.

Вік пацієнтів, у яких спостерігалися досліджені прояви ПР на німесулід, становив від 2 міс до 60 років (у середньому — 38,6±23,6 року) (рис. 5).

Рис. 5. Розподіл пацієнтів з ПР при введенні німесуліду за віком

Відповідно до отриманих даних можна стверджувати, що німесулід призначається часто пацієнтам віком старше 40 років, які належать до тієї вікової категорії, що найчастіше хворіє на остеоартроз. Як зазначено, виявлені випадки ПР при застосуванні німесуліду переважали саме у хворих на остеоартроз. Звернемо увагу також на те, що пацієнти віком 20–40 років становили 23,5% усіх пацієнтів з ПР при застосуванні німесуліду, а хворі на ревматоїдний артрит (див. рис. 4) — 17,5% усіх пацієнтів з ПР при застосуванні цього ЛЗ. Згідно з вищенаведеним можна припустити, що німесулід призначають переважно хворим на остеоартроз віком старше 40 років та пацієнтам з ревматоїдним артритом, що найчастіше відзначають у молодому (20–40 років) віці.

Серед хворих, яким призначали німесулід, переважали жінки (табл. 7).

Таблиця 7

Розподіл хворих, в яких реєстрували ПР при застосуванні німесуліду, за статтю

 

Стать	Кількість випадків ПР, n (%)
Жінки	120 (60,0)
Чоловіки	80 (40,0)

 

Аналіз отриманих даних підтверджує, що жінки частіше від чоловіків страждають на запальні захворювання з больовим синдромом. У зв’язку з цим призначають НПЗП, в тому числі німесулід.

Разова доза препарату становила 97,91±4,03 мг, а разовість прийому до початку розвитку ПР — 1,02±0,04 раза на добу (табл. 8).

Таблиця 8

Критерії лікувального застосування німесуліду серед досліджених випадків ПР

 

Разова доза, мг	97,91±4,03
Кратність прийому, разів на добу	1
Тривалість лікування до початку ПР, діб	0,97±0,06

 

Отже, режим прийому німесуліду не був порушений пацієнтами. Передозування ЛЗ не було причиною виникнення ПР, оскільки середня разова доза не перевищувала терапевтичну 100 мг, німесулід було застосовано в основному лише 1 раз на добу, до початку виникнення клінічних проявів ПР пройшло в середньому близько 1 доби від прийому.

Німесулід застосовували переважно перорально (внутрішньо) (табл. 9).

Таблиця 9

Кількість досліджених випадків ПР при різних способах введення німесуліду

 

Пероральний	Місцевий (зовнішній)
174 (87,0%)	26 (13,0%)

 

Аналізуючи дані, нагадаємо про те, що донедавна існували лише два способи введення німесуліду: пероральний (внутрішній) та місцевий (зовнішній). У другому півріччі 2008 р. з’явилася інформація про дозвіл до впровадження в медичну практику в Україні лікарської форми німесуліду для ін’єкцій, проте випадків ПР при парентеральному введенні цього препарату не зареєстровано.

Щодо фармацевтичних форм німесуліду, то із 174 (87,0%) випадків ПР при пероральному застосуванні у 155 (77,5%) німесулід приймали у твердих лікарських формах (таблетках), і лише у 19 (9,5%) — у рідких формах (суспензіях). У 26 (13,0%) випадках ПР при місцевому (зовнішньому) застосуванні німесуліду лікарська форма — гель. Цілком імовірно, що ці дані пояснюються тим, що при різних запальних захворюваннях переважно ревматичного ґенезу, на які найчастіше страждає, як вже зазначалося вище, категорія дорослих пацієнтів, німесулід призначають у формі таблеток. Лише незначна частина пацієнтів приймає рідкі лікарські форми німесуліду (суспензії). До останньої входить і група пацієнтів дитячого віку.

У хворих із дослідженими проявами ПР не було обтяжливого виразкового й алергологічного анамнезу. Німесулід у більшості випадків застосовували разом з іншими ЛЗ (рис. 6).

Рис. 6. Частота випадків ПР при монотерапії та взаємодії препаратів німесуліду з іншими ЛЗ

Вважаємо, що значна частка (85,0%) випадків ПР виникла при його застосуванні у поєднанні з іншими ЛЗ, а саме глюкокортикостероїдами як невід’ємною складовою базисної терапії ревматичних хвороб, іншими НПЗП для посилення анальгетичного ефекту, ЛЗ, які застосовують при різних захворюваннях системи кровообігу, зокрема антиангінальними засобами, блокаторами бета-адренорецепторів, інгібіторами АПФ тощо. Підтримуємо тезу про те, що у значної частини пацієнтів ревматологічного профілю України поширені також такі захворювання кардіоваскулярної патології, як ішемічна хвороба й аритмія серця, артеріальна гіпертензія тощо. Останні, звісно, потребують обов’язкового відповідного фармакотерапевтичного втручання, згідно з чим одному і тому ж пацієнтові призначаються як серцево-судинні, так і протиревматичні засоби, а саме глюкокортикостероїди разом з НПЗП, німесулідом зокрема.

Дослідження показали, що при прийомі німесуліду виникли симптоми ураження різних систем організму. У випадках ПР на цей НПЗП переважають клінічні прояви розладів системи травлення (рис. 7):

Рис. 7. Системні прояви ПР при застосуванні німесуліду

Рис. 7. Системні прояви ПР при застосуванні німесуліду

 

а) гострий біль в епігастральній ділянці (пілородуоденальній зоні), що виникав протягом 1 доби після прийому ЛЗ у 48 (24,0%) випадках і припинявся після відміни німесуліду та медикаментозної корекції із застосуванням блокаторів Н₂– рецепторів гістаміну;

б) нудота протягом 1 доби у 120 (60,0%) випадках, у 48 (24,0%) з яких розвивалася разом із зазначеним вище больовим синдромом і припинялася після відміни німесуліду та фармакотерапії з застосуванням блокаторів Н₂– рецепторів гістаміну та інгібіторів протонового насосу щодо усунення ознак ПР;

в) блювання у 35 (17,5%) випадках разом із вищезазначеними больовим синдромом та нудотою, що носило одноразовий характер;

г) печія разом із гострим болем та нудотою у 14 (7,0%) випадках, що припинялася після відміни вищезазначеного НПЗП та відповідної фармакотерапевтичної корекції із застосуванням Н₂– рецепторів гістаміну та інгібіторів протонового насосу;

д) відрижка кислим у 5 (2,5%) випадках разом із нудотою, що припинялася після відміни німесуліду та корекції ПР інгібіторами протонового насосу;

е) діарея у 15 (7,5%) випадках разом з гострим болем, що супроводжувалася частими рідкими випорожненнями і припинялася через 2 год після відміни ЛЗ та медикаментозної корекції.

Загалом клінічні прояви гастроінтестинальних ПР були передбачуваними, носили несерйозний характер і були усунені шляхом припинення терапії німесулідом та медикаментозної корекції, не залишаючи жодних наслідків для здоров’я і життя хворих.

З алергічних ПР на німесулід відзначали:

а) свербіж — у 6 (3,0%) випадках після зовнішнього застосування німесуліду протягом 1 доб, після відміни ЛЗ ці ознаки зникли через 1–2 доби без спеціального фармакотерапевтичного втручання;

б) везикульозне висипання протягом 1 доби у 5 випадках (2,5%), що зникло через 2 доби після відміни німесуліду;

в) папульозне висипання через 1 добу прийому ЛЗ у 5 (2,5%) випадках, що припинилося через 1–2 доби після відміни німесуліду;

г) вузлувату еритему в 6 (3,0%) випадках, її ознаки зникли через 1 добу після відміни цього НПЗП.

д) кропив’янку в 23 (11,5%) випадках протягом 1 доби, що припинилася через 1,5–2 доби після відміни ЛЗ та застосування блокаторів H₁– гістамінових рецепторів;

е) набряк Квінке у 5 (2,5%) випадках протягом 1 доби, що зник через 1–2 доби після припинення терапії німесулідом та введення блокаторів Н₁– гістамінових рецепторів.

Виходячи з наведених даних, зазначимо, що алергічні ПР на німесулід були серйозними передбачуваними і зникали після відміни ЛЗ та фармакотерапевтичної корекції, не залишаючи наслідків для здоров’я і життя пацієнтів.

З боку центральної нервової системи при прийомі німесуліду виникали такі ознаки ускладнень:

а) головний біль — протягом 1 доби після прийому у 10 (5,0%) випадках, що зник без фармакотерапевтичної корекції, німесулід повторно не застосовували і ПР більше не проявлялася;

б) запаморочення — протягом 0,5 доби від прийому німесуліду у 9 (4,5%) випадках, ці прояви зникли без спеціальної фармакотерапевтичної корекції і не повторювалися після відміни цього НПЗП;

в) загальна слабкість — протягом 0,5 доби від прийому німесуліду у 11 (5,5%) випадках, зникла без медикаментозної корекції і не повторювалася після відміни німесуліду.

З огляду на вищенаведені дані можна стверджувати, що у 30 (15,0%) випадках ПР на німесулід з боку центральної нервової системи не було необхідності у фармакотерапевтичній корекції таких ускладнень, оскільки вони носили несерйозний характер без наслідків для здоров’я і життя пацієнта.

Згідно з проаналізованими системними порушеннями за тяжкістю перебігу та відповідністю існуючій інформаційній базі про ПР на ЛЗ при медичному застосуванні німесуліду в 150 (75,0%) випадках ПР були несерйозні передбачувані (табл. 10).

Таблиця 10

Розподіл типу ПР при медичному застосуванні німесуліду, n (%)

 

Кількість серйозних передбачуваних ПР	50 (25,0)
Кількість несерйозних передбачуваних ПР	150 (75,0)

 

Як зазначалося вище, до несерйозних передбачуваних ПР на німесулід належать ускладнення з боку системи травлення та центральної нервової системи, а до серйозних передбачуваних — алергічні реакції.

При аналізі отриманих даних про випадки ПР на німесулід та оцінці достовірності інформаційних повідомлень, що ідентифікують їх, причинно-наслідковий зв’язок між медичним застосуванням цього НПЗП і виникненням клінічних проявів ПР встановлено у 100%.

Відповідно до вищевикладених даних про системні прояви ПР на німесулід основні заходи щодо усунення ПР були такими:

а) відміна основного ЛЗ без спеціальної фармакотерапевтичної корекції ПР — у 52 (26,0%) випадках;

б) відміна основного ЛЗ разом із додатковою фармакотерапією для усунення ПР — у 148 (74,0%) випадках.

Таким чином, лише у 148 (74,0%) випадках при призначенні німесуліду були застосовані спеціальні фармакотерапевтичні заходи для усунення ПР, що потребувало додаткових витрат на лікування, а також на соціальні заходи, пов’язані з подовженням тимчасової непрацездатності тощо. Зауважимо, що середня вартість витрат на спеціальну фармакотерапевтичну корекцію ПР при 21,3±3,03 грн середньої вартості 1 упаковки ЛЗ, дія якого була спрямована на усунення проявів ПР, становила усього 10,65±1,52 грн на кожен з таких випадків.

Як зазначено вище, в усіх випадках клінічні прояви ПР на німесулід зникли без наслідків для здоров’я і життя пацієнтів.

Результати дослідження дають підстави вважати можливим, що НПЗП німесулід, як і диклофенак, широко застосовують у медичній практиці при різних запальних захворюваннях ревматичного і неревматичного ґенезу, що супроводжуються запаленням та больовим синдромом. Кількість зареєстрованих випадків ПР при застосуванні німесуліду, як описано вище, набагато менша за кількість випадків ПР при введенні диклофенаку. Серед системних проявів ПР при застосуванні німесуліду, як і при диклофенаку, перше місце посідають гастроінтестинальні розлади. Серед пацієнтів з ПР при застосуванні німесуліду, аналогічно до описаної вище ситуації щодо диклофенаку, переважають особи жіночої статі віком старше 40 років.

Підсумовуючи наведені дані, зауважимо, що на нинішньому етапі становлення в Україні системи післяреєстраційного моніторування безпеки ЛЗ необхідне використання різних шляхів та методів як для збору, так і для аналізу інформації щодо ПР при медичному застосуванні ЛЗ будь-яких фармакологічних груп.

Проведене нами аналітичне дослідження ПР при введенні зазначених НПЗП є лише першим кроком в цьому напрямку, який дасть можливість у недалекому майбутньому мати міцну доказову вітчизняну базу даних щодо безпечного застосування цих ЛЗ.

ВИСНОВКИ

1. Переважна більшість проаналізованих нами випадків ПР виявлена при медичному застосуванні НПЗП диклофенаку та німесуліду у пацієнтів з ревматичними хворобами, яким, як відомо, часто показане призначення цих ЛЗ.

2. Найбільша кількість зареєстрованих випадків ПР при медичному застосуванні диклофенаку спостерігалася у хворих похилого віку і німесуліду — серед хворих середнього віку, а за гендерним розподілом — прояви ПР, спричинені цими НПЗП, відзначали переважно серед осіб жіночої статі.

3. Найчастіші системні прояви ПР при лікуванні диклофенаком — гастроінтестинальні порушення, ризик яких зростає як при пероральному, так і при парентеральному застосуванні.

4. Парентеральний прийом диклофенаку спричиняє виникнення таких серйозних системних ускладнень, як алергічні реакції та шлунково-кишкова кровотеча, що потребує проведення спеціальних фармакотерапевтичних заходів та відповідних фінансових витрат.

5. Виявлена на підставі наших даних кількісна відмінність зареєстрованих випадків ПР при застосуванні диклофенаку та німесуліду не становить будь-якої статистичної та практичної важливості у визначенні порівняльного ступеня ризику розвитку викликаних цими НПЗП системних ускладнень, оскільки частота виникнення клінічних проявів ПР прямо залежить від частоти медичного застосування цих ЛЗ.

6. Диклофенак та німесулід можуть спричиняти ризик розвитку ПР, характерний для більшості НПЗП, саме тому їх з обережністю необхідно застосовувати у пацієнтів з виявленими хворобами системи травлення, нирок, кровообігу, центральної нервової системи, алергологічним анамнезом, враховуючи співвідношення користь/ ризик.

Адреса для листування:
Кашуба Олександр Валерійович
03680, Київ, вул. Народного ополчення, 5
Національний науковий центр «Інститут кардіології
ім. М.Д. Стражеска» АМН України
E-mail: [email protected]

Посилання

• 1. Вікторов О.П., Кашуба О.В. (2004а) Диклофенак натрію: сучасні проблеми безпечного медичного застосування. Фармац. журн., 2: 89–97.
• 2. Вікторов О.П., Кашуба О.В. (2004б) Безпека застосування німесуліду в медичній практиці. Укр. ревматол. журн., 3(17): 21–25.
• 3. Вікторов О.П., Кучер В.Г., Кашуба О.В. (2007) Мелоксикам: безпечність при медичному застосуванні як основа раціональної фармакотерапії. Ліки, 1–2: 3–10.
• 4. Зупанець I.А., Коваленко В.М., Дзяк Г.В. та ін. (2002) Рацiональне застосування нестероїдних протизапальних препаратiв при лiкуваннi захворювань суглобiв. Методичнi рекомендації, Київ, 23 с.
• 5. Кашуба О.В. (2005) Оцінка побічної дії окремих нестероїдних протизапальних засобів. Ліки України, 12 (101): 101–105.
• 6. Кашуба О.В. (2007) Побічні реакції на диклофенак натрію та німесулід за даними фармакоепідеміологічної ситуації в Україні. В кн.: Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології. Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф., Вінниця, с. 74.
• 7. Коваленко В.Н., Шуба Н.М. и др. (2002) Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения, Киев, 215 с.
• 8. Коваленко В.Н., Борткевич О.П., Проценко Г.А. (2006) Нестероидные противовоспалительные препараты: роль и место в современной ревматологической практике на основе данных доказательной медицины. Укр. ревматол. журн., 1 (23): 17–29.
• 9. Проценко Г.А., Бойчук Н.С. (2007) Актуальность применения нестероидных противовоспалительных препаратов при остеоартрозе. Укр. ревматол. журн., 3(29): 25–30.
• 10. Свінцицький А.С. (2007) Актуальні питання діагностики та лікування гастропатій, зумовлених нестероїдними протизапальними препаратами. Здоров’я України, 187: 36–38.
• 11. Свинцицкий А.С., Пузанова О.Г. (2002) Гастродуоденальные осложнения противовоспалительной терапии в ревматологической практике. Укр. ревматол. журн., 2: 15–23.
• 12. Шварц Г.Я. (2007) Анализ основных факторов риска гастротоксичности современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Укр. ревматол. журн., 3(29): 36–43.