Попередження рецидивів та хронізації запальних захворювань органів малого таза. Модельні клінічні випадки та огляд медичної літератури

Вступ

Оскільки запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ) можуть перебігати мало- або безсимптомно, їх часто не діагностують та не лікують. Багато жінок дізнаються про те, що у них було ЗЗОМТ, лише після діагностики безпліддя, спричиненого трубним фактором [4].

Проблема 1. Складність діагностики. Дійсно, жодна анамнестична, фізикальна чи лабораторна ознака не є чутливою і специфічною для діагностики гострого ЗЗОМТ. Комбінації діагностичних знахідок, які підвищують або чутливість (тобто допомагають виявити більше жінок із ЗЗОМТ), або специфічність (тобто допомагають виключити більше пацієнток, які не мають ЗЗОМТ), роблять це лише за рахунок іншого. Унаслідок цього епізоди ЗЗОМТ часто залишаються нерозпізнаними. Зокрема, пацієнтка або медичний працівник не усвідомлюють причин та наслідків легких або неспецифічних форм симптомів або ознак (наприклад аномальна маткова кровотеча, диспареунія та аномальні вагінальні виділення) [5].

Вірогідне рішення. Необхідно розглянути діагноз ЗЗОМТ і запропонувати емпіричне лікування антибіотиками для будь-якої сексуально активної жінки з нещодавнім виникненням болю у нижній частині живота, що поєднується із локальною чутливістю при бімануальному вагінальному дослідженні, після виключення вагітності та іншої причини болю (табл. 1).

Таблиця 1. Мінімальні критерії діагностики ЗЗОМТ [5]

«За» та «проти». Розпочали лікувати ЗЗОМТ, а у подальшому цей діагноз було знято на користь іншого? Насправді причин для занепокоєння немає, оскільки розпочата антибактеріальна терапія навряд чи погіршить подальшу діагностику та лікування інших причин болю внизу живота (наприклад ектопічної вагітності, гострого апендициту, кісти яєчника, перекруту кісти яєчника або функціонального болю). Пацієнтку варто запевнити, що ризик негативних наслідків через недоліковане ЗЗОМТ є набагато вищим, ніж від кількаденної антибіотикотерапії.

Висновок. Через складність діагностики та потенційну шкоду для репродуктивного здоров’я жінок медичні працівники повинні підтримувати низький поріг для клінічної діагностики ЗЗОМТ [5].

Проблема 2. Розвиток ЗЗОМТ у практично здорових до цього жінок — найімовірніше, виняток, ніж правило. Так, хоча ЗЗОМТ часто вважається синонімом гонореї або хламідіозу, ці збудники виявляються лише у ¹/₄–¹/₃ осіб із ЗЗОМТ, що свідчить про необхідність розглянути ширші стратегії скринінгу, діагностики та лікування для зменшення тягаря ЗЗОМТ та пов’язаних з ним наслідків [4, 6].

ЗЗОМТ нерідко формується на тлі мікробної синергії. Наприклад, Bacteroides, що були частиною нормальної кишкової та вагінальної флори, можуть ставати вірулентними під впливом N. Gonorrhoeae, а ті, своєю чергою, набувають підвищеної здатності до енкапсуляції [7, 8]. Некроз тканин під впливом аеробних бактерій призводить до росту анаеробів та розвитку тубооваріального абсцесу [9]. Загалом, ЗЗОМТ можуть виникати внаслідок [4, 6, 7]:

• інфікування збудниками, що передаються статевим шляхом, такими як Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium та Trichomonas vaginalis;
• потрапляння до верхніх статевих шляхів бактерій та мікоплазм, що є частиною вагінального мікробіому чи пов’язані з БВ, такі як Atopobium vaginae, Sneathia та Megasphaera;
• інфікування жіночих статевих шляхів шлунково-кишковими або респіраторними патогенами, такими як Bacteroides, Escherichia coli, Streptococcus або Haemophilus influenza.

Зокрема, на БВ, який є найпоширенішою вагінальною інфекцією та основною причиною аномальних вагінальних виділень, хворіє близько 30% жінок репродуктивного віку у світі (рис. 1) [10]. Патогенетично він пов’язаний із цервіцитом, ендометритом та сальпінгітом [11, 12]. Встановлено, що жінки з недіагностованим та нелікованим БВ будуть невизначено довго залишатися в групі підвищеного ризику інших ІПСШ [13].

Рисунок 1. Схема розвитку полімікробної біоплівки при БВ [14]

Вірогідне рішення. Необхідно ретельно вивчати анамнез та намагатися сформувати цілісний погляд на континуум розвитку ЗЗОМТ, патогенетичною основою якого є імунна запальна відповідь [15, 16].

Завдання терапії при інфекційно-запальних захворюваннях репродуктивної сфери

1. Короткострокові результати — клінічне та мікробіологічне одужання.

2. Довгострокові результати — профілактика ускладнень (рецидиву інфекції, ЗЗОМТ, синдрому хронічного тазового болю (СХТБ), позаматкової вагітності, безпліддя, утворення синехій, спайок).

3. Холістичний результат — наблизити жінок до виконання бажань, жіночого щастя та гармонії в сім’ї (підвищуючи ефективність основної терапії, протизапальної, фібринолітичної, протеолітичної дії, — знизити ризик розвитку синехій, спайок — причини вторинного безпліддя та СХТБ).

Проблема 3. Рецидиви ЗЗОМТ = ризик більш серйозних репродуктивних наслідків порівняно із тими, хто уникнув подальшого захворювання. Так, дані із Скандинавії за 25-річний період свідчать, що частота безпліддя приблизно подвою­ється з кожним наступним епізодом ЗЗОМТ [17].

Виділяють наступні причини рецидивів та хронізації ЗЗОМТ, що утворюють хибне коло (рис. 2).

• Поліетіологічність та мікробна поліінфекція. Поліінфекції ускладнюють вибір адекватної антибіотикотерапії [7–9].
• Антибіотикорезистентність. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) відзначає високу стійкість гонококів до фторхінолонів та навіть цефалоспоринів третього покоління [17].
• Формування біоплівок бактеріями вагінального дисбіо­зу та патогенами ЗЗОМТ захищає їх від дії антибіотиків та імунних факторів. Це призводить до рецидивів, хронічних форм запалення та стійкості інфекції [18].
• Масивний мікротромбоз навколо запального вогнища, що знижує ймовірність поширення інфекції, а також обмежує доступ у вогнище власних імунокомпетентних клітин та лікарських засобів [19].

Рисунок 2. Хибне коло факторів, що спричиняють рецидиви та хронізацію ЗЗОМТ

Примітки: НПЗП — нестероїдні протизапальні препарати; АБ — антибіотик.

Однією з провідних причин незадовільних результатів лікування ЗЗОМТ є зростання стійкості до антимікробних препаратів [20]. Терапія лише антибіотиками, наприклад, при ЗЗОМТ успішна лише у 33–75% випадків [21]. У 41% пацієнток, інфікованих M. genitalium, відмічено рецидив через 30 днів після лікування [22]. Важливо, що у складі структурно організованих мікробних угруповань — біоплівок, патогенні бактерії є у 10–1000 разів більш стійкими до антибіотиків порівняно з планктонними [23].

Вагінальний дисбіоз, зокрема БВ, усе частіше розглядається як процес, у якому ключову роль відіграють бактеріальні біоплівки — складні структури, що формуються бактеріями на поверхні слизової оболонки вагіни. Біоплівка — це полімерна матриця, що складається з бактеріальних клітин і екстрацелюлярного матриксу (полімерів, білків, ДНК), які забезпечують бактеріям захист від зовнішніх факторів, включно з антибіотиками та імунною системою хазяїна [24, 25]. Матрикс утримує бактерії в єдиному співтоваристві, забезпечуючи міжклітинну комунікацію, кругообіг поживних речовин, доступність ДНК для горизонтального перенесення генів [26].

Наявність біоплівок асоціюється з [27, 28]:

• підвищеною резистентністю до метронідазолу та кліндаміцину;
• високою частотою рецидивів (≥50% випадків протягом пів року);
• підвищенням ризику ускладнень, зокрема ЗЗОМТ.

До того ж антибіотики в субінгібіторних концентраціях часто не інгібують, а спричиняють утворення біоплівки вагінальними патогенами, ускладнюючи лікування БВ (рис. 3).

Рисунок 3. Вплив низького рівня антибіотиків на мікробні біоплівки [30]

Бактерії у складі біоплівки часто піддаються впливу низького рівня антибіотиків під час лікування (A). Це призводить до виникнення стійких фенотипів / генотипів (фіолетові клітини) (В) та сприяє формуванню більш міцних біоплівок (Г). Стійкі бактерії біоплівки можуть поширюватися та інокулювати інші мікробні співтовариства (Б).

Вірогідне рішення. Через поточний тягар антимікробної резистентності поєднано з високим рівнем рецидивів вагінальних інфекцій, оптимізація лікування є вкрай необхідною. Нові стратегії лікування включають застосування пробіотиків, пребіотиків, фагових ендолізинів та ферменто­терапію [14].

На увагу заслуговують дістрепт-ферменти Н46А препарату ДІСТРЕПТАЗА Дістрепт: стрептокіназа та стрептодорназа, які виявляють протибіоплівкову, протизапальну, анальгетичну, антитромботичну, фібринолітичну, протеолітичну, протинабрякову та репаративну дію [31, 32].

Стрептокіназа — фермент, що виділяється β-гемо­літичним Streptococcus equisimilis H46A. У формі для внутрішньовенного введення це був перший тромболітичний засіб, схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) для лікування гострого інфаркту міокарда, тромбозу глибоких вен, легеневої емболії, артеріального тромбозу та легеневої емболії [33]. Стрептокіназа розчиняє нитки фібрину в стуктурі біопілівок, необхідні для первинного прикріплення бактерій до стінок хазяїна та міжклітинної взаємодії мікроорганізмів. Так, стрептокіназа є активатором проензиму плазміногену, що міститься у крові людини і під впливом стрептокінази пере­творюється на плазмін, який має властивість розчиняти згустки крові.

Стрептодорназа — (стрептококова ДНК-аза) — поза­клітинна нуклеаза, отримана із Streptococcus haemolyticus, фермент, що руйнує позаклітинну ДНК, викликає деполімеризацію складних нуклеопротеїнів дегенерованих лейкоцитів та пошкоджених клітин. Вона чинить пряму руйнівну дію на скупчення гнійно-некротичних мас, не впливаючи на живі клітини та тканини, забезпечує зниження в’язкості ексудату. За даними Американського товариства мікробіології (American Society for Microbiology) — біоплівки різного роду бактерій чутливі до ДНКази, оскільки екзогенна ДНК (еДНК) є структурним компонентом мат­риксу біоплівки [34].

Експериментально доведено, що стрептодорназа здатна [3, 34 – 37]:

• порушувати плівкоутворення, зокрема S. аureus, S. epidermidis (інгібування становить 85%), Pseudomonas aeruginosa та Candida glabrata (86%);
• руйнувати матричну структуру біоплівки (ДНК-деполі­меризація); ступінь деструкції біоплівки S. aureus становить 60%;
• підвищувати ефективність флуконазолу в запобіганні розвитку біоплівок;
• забезпечувати лізис гнійно-некротичних мас, білку мертвих та коагульованих клітин до азотистих основ, які легко піддаються адсорбції, не впливаючи на живі клітини та тканини.

Стрептокіназа, покращуючи мікроциркуляцію, посилює ефект стрептодорнази і прискорює процес видалення продуктів, що утворилися під час запалення [31]. При сумісному застосуванні ДІСТРЕПТАЗИ Дістрепт та анти­біотиків, протигрибкових засобів відмічається посилення антимікробної, проти­запальної та протинабрякової дії (рис. 4) [3, 31, 35, 37].

Рисунок 4. Основні механізми синергічної фармакологічної дії інгредієнтів ДІСТРЕПТАЗИ Дістрепт

Чим швидше завершиться запалення, тим нижчим є ризик спайок, рецидиву, ускладнень

Дійсно, пропущені та/або неправильно чи не­адекватно ліковані випадки ЗЗОМТ підвищують ризик ускладнень (трубне безпліддя, позаматкова вагітність та хронічний тазовий біль) [39, 40]. Ступінь тяжкості та суб’єктивна значущість цих ускладнень є такою, що молоді дівчата та жінки, яких залучено в опитування (Велика Британія), були ладні витратити на лікування 1–2 роки свого життя, аби тільки попередити можливі наслідки ЗЗОМТ [41]. Лікування ЗЗОМТ включає 2–3 анти­бактеріальні препарати широкого спектра дії протягом від 10–14 днів до місяця [42].

Лікування не слід припиняти, доки не будуть відомі результати тестування на ІПСШ. Затримка лікування на 2–3 дні з моменту звернення по медичну допомогу підвищує ризик безпліддя та позаматкової вагітності майже втричі [43].

Клінічна ефективність

Включення ДІСТРЕПТАЗИ Дістрепт у комплексне лікування гострого сальпінгооофориту сприяло покращенню кровообігу та тканинного дихання у запаленій тканині, про що свідчили результати доплерівського дослідження (рис. 5) [44].

Рисунок 5. Показники систоло-діастолічного відношення в яєчниковій артерії у динаміці спостереження у пацієнтів із загостренням хронічного сальпінгоофориту [44]

Покращуючи мікроциркуляцію, ДІСТРЕПТАЗА Дістрепт сприяє підвищенню доступності терапевтичних засобів у вогнище запалення [33] та має виражені протизапальні властивості з першого дня застосування [45] завдяки [33, 44]:

• активності лейкоцитів та рівню завершеного фагоцитозу;
• зниженню продукції прозапальних цитокінів (у 3–6 разів);
• зменшенню рівнів циклооксигенази (ЦОГ), брадикініну та гістаміну;
• ексудативній фазі запалення.

Перелічені фармакотерапевтичні особливості зумовлюють виражену статистично значущу ефективність ДІСТРЕПТАЗИ Дістрепт (р<0,001) у лікуванні хронічного тазового болю у жінок різного віку (26–75 років) (рис. 6) [46].

Рисунок 6. Оцінка інтенсивності болю за 10-бальною шкалою до та після лікування ДІСТРЕПТАЗО­Ю Дістреп­т протягом 24 днів (по 1 супозиторію на ніч) [44]

Як зазначено вище, ефект ДІСТРЕПТАЗИ Дістрепт настає швидко. Так, із перших днів лікування зменшуються суб’єктивні скарги та потреба у НПЗП [3, 47]. Досить стрімкою є також динаміка морфологічних змін. Так, при застосуванні ДІСТРЕПТАЗИ Дістрепт у комплексному лікуванні хронічного ендометриту зменшення макрофагально-лімфоїдної інфільтрації ендометрія відмічалося вже у першому після лікування менструальному циклі у 70% пацієнток основної групи, тоді як у групі порівняння аналогічні позитивні зміни були виявлені лише у 30% хворих (р<0,01) (рис. 7) [48].

Рисунок 7. Морфологічні ознаки хронічного ендометриту до та після комбінованого лікування із включенням препарату ДІСТРЕПТАЗА Дістрепт та без нього (р<0,01) [47]

На відміну від інших препаратів стептокінази та стрепто­дорнази ДІСТРЕПТАЗА Дістрепт:

• має показання до застосування у гінекології;
• збільшує проникнення антибіотиків, хіміотерапевтичних препаратів у вогнище запалення;
• має доведену терапевтичну ефективність та тривалий клінічний досвід застосування;
• входить до переліку оригінальних (інноваційних) лікарських засобів, зареєстрованих в Україні, станом на 05.08.2025 р.

Так, на користь ДІСТРЕПТАЗИ Дістрепт свідчить виражений локальний ефект на органи малого таза, покращення мікроциркуляції у придатках матки, профілактика структурно-морфологічних змін тканин, швидка ліквідація болю та відмінна переносимість [32].

Отже, до переваг застосування стрептокінази та стрептодорнази у складі ДІСТРЕПТАЗИ Дістрепт належить наступне:

• ці ферменти не просто руйнують біоплівки, а сприя­ють розсмоктуванню гнійних та фібринових відкладень;
• підвищують ефективність антибіотиків, дозволяючи знизити дозування та тривалість лікування;
• покращують мікроциркуляцію і метаболізм тканин у ділянці запалення;
• значно скорочують тривалість курсу лікування;
• знижують ризик ускладнень, рецидиву, хронізації та необхідності застосовувати НПЗП.

Препарат ДІСТРЕПТАЗА Дістрепт здатен забезпечити гнучкий режим лікування залежно від клінічної ситуації (табл. 2).

Таблиця 2. Можливі режими застосування препарату ДІСТРЕПТАЗА Дістрепт відповідно до клінічних показань

Висновки та рекомендації

Комбінований препарат стрептокінази і стрептодорнази — перспективний напрямок у лікуванні БВ та пов’язаних ЗЗОМТ. Дістрептаза Дістрепт ефективно руйнує біоплівки та попереджає їх утворення, що полегшує дію антибіотиків, проти­грибкових препаратів і сприяє довготривалому клінічному одужанню.

Так, застосування стрептокінази і стрептодорнази у складі Дістрептази Дістрепт сприяє швидкій та ефективній нормалізації запальної відповіді при БВ та ЗЗОМТ та може суттєво покращити результати лікування.



Список використаної літератури

*Тут і далі: гіпотетичний випадок. Ця ілюстрація є художнім зображенням та не означає, що модель має будь-яке захворювання або піддавалася медичному втручанню.