Роль неоад’ювантної хімієтерапії в лікуванні, що зберігає фертильність, у пацієнток із раком шийки матки з розмірами пухлини понад 2 см

Вступ

Рак шийки матки (РШМ) посідає 4-те місце серед усіх онкологічних захворювань у жіночого населення. Щороку у світі вперше діагностують близько 604 тис. нових випадків, що становить майже 6,6% усіх злоякісних новоутворень жіночого населення. РШМ також є 2-ю причиною смертності у жінок з онкологічними захворюваннями віком 20–40 років [1].

Основними методами лікування РШМ на початкових стадіях захворювання є радикальна гістеректомія або променева терапія, які показали відмінні онкологічні результати. Однак ці методики лікування призводять до пов­ної втрати фертильності.

На сьогодні радикальну трахелектомію визнано альтернативою «стандарту» лікування початкових стадій РШМ, радикальній гістеректомії у жінок репродуктивного віку, що бажають зберегти фертильність, з розмірами пухлини <2 см [2, 3]. Аналіз даних епідеміології та кінцевих результатів (SEER) показує, що операції зі збереження матки, такі як конізація / трахелектомія не пов’язані з вищим ризиком смертності порівняно з гістеректомією [4, 5].

Для пацієнток з РШМ стадії IB2 (FIGO 2018) (розміри пухлини 2–4 см) не існує стандартної методики лікування, що зберігає фертильність.

Проведення вагінальної трахелектомії при пухлинах, розміри яких перевищують 2 см, призводить до вищої частоти рецидивів, тому вважається небезпечним [6]. Оптимальна стратегія лікування хворих на РШМ з розміром пухлини >2 см, що бажають зберегти фертильність, ще має бути визначена. На сьогодні представлені дані досліджень з різних підходів ведення таких пацієнток, у тому числі із застосуванням неоад’ювантної хімієтерапії (НАХТ) перед хірургічним лікуванням.

Мета дослідження: дослідити та оцінити доцільність, онкологічні та клінічні результати застосування НАХТ з наступним хірургічним лікуванням, що зберігає фертильність, у хворих на РШМ з розмірами пухлини >2 см (стадії IB2–IIA2 (FIGO 2018)).

Об’єкт і методи дослідження

У дослідження включено 25 пацієнток репродуктивного віку, що лікувалися в ДНП «Національний інститут раку» в період з січня 2018 до січня 2025 р. Середній вік пацієнток на момент встановлення діагнозу становив 28 років (діапазон 16–36 років). Середній індекс маси тіла пацієнток становив 22 кг/м² (діапазон 17–35 кг/м²).

Отримане схвалення Етичної комісії ДНП «Національний інститут раку» про проведення дослідження, сформована згода для пацієнток. Усі клінічні випадки пацієнток, що бажали зберегти фертильність, з розмірами пухлини >2 см (FIGO ІВ2–ІІА2) винесені на обговорення на мультидисциплінарному консиліумі, на якому визначали можливість проведення органозберігаючого лікування із застосуванням НАХТ та хірургічного лікування. Кожна пацієнтка поінформована про стандарти лікування, досліджуваний метод, можливі онкологічні та акушерські ризики й ускладнення, а також можливі варіанти збереження фертильності, та підписала інформовану згоду на лікування.

Діагностика

Усі пацієнтки обстежені згідно зі стандартами ведення хворих з РШМ [2, 3].

Обов’язковою умовою була гістологічна верифікація з визначенням гістологічного типу пухлини (плоскоклітинна карцинома, цервікальна аденокарцинома, аденосквамозний рак). Також важливими критеріями для включення в дослідження були відсутність ураження параметрія, лімфатичних вузлів, віддалених метастазів та рідкісних гістотипів пухлини. Пацієнтки включені незалежно від таких факторів, як ступінь диференціювання пухлини, стан та визначення лімфоваскулярної інвазії (LVSI) до початку лікування. Усім пацієнткам до лікування проводили дослідження на наявність ДНК вірусу папіломи людини (ВПЛ) методом полімеразної ланцюгової реакції, визначали рівень онкомаркера антигену плоскоклітинної карциноми (SCCA).

Усім хворим проводили гінекологічний огляд та обстеження методами візуалізації (магнітно-резонансна томографія (МРТ), комп’ютерна томографія (КТ), ультразвукове дослідження (УЗД)).

Визначення розмірів пухлини, стану лімфатичних вузлів та параметрія, ступінь глибини інвазії строми шийки матки та оцінку відповіді солідних пухлин до хімієтерапії за критеріями RECIST 1.1 оцінювали за даними МРТ, УЗД та гінекологічного огляду. Для можливості призначення хімієтерапії оцінювали такі критерії, як відсутність глухоти, тяжкої нейропатії, а також показники функції нирок.

При проведенні остаточного (післяопераційного) гістологічного дослідження оцінювали стан LVSI, парамет­рія, чистоту країв резекції, ступінь регресу пухлини після хіміє­терапії, глибини інвазії строми, стан лімфатичних вузлів.

Під час операції виконували термінове гістологічне дослідження краю резекції шийки матки.

Лікування

Пацієнтки отримували НАХТ за схемою цисплатин 70 мг/м² і паклітаксел 175 мг/м² або за схемою карбоплатин AUC5-6 і паклітаксел 175 мг/м² кожні 3 тиж. Після кожного циклу хімієтерапії з метою оцінки ефективності лікування проводили гінекологічний огляд. Після 2–3 курсів НАХТ клінічну відповідь оцінювали за даними МРТ та/або УЗД. При отриманні повної або часткової відповіді за критеріями RECIST 1.1 (за умови розмірів пухлини ≤2 см) пацієнток направляли на хірургічне лікування зі збереженням фертильності, у разі стабілізації або прогресування захворювання — на хірургічне лікування в обсязі радикальної гістеректомії та/або хімієпроменеве лікування залежно від стадії захворювання.

Також проаналізовано токсичність хімієтерапії. Гастро­інтестинальні ускладнення хімієтерапії (І–ІІ ступеня) виник­ли у 44% хворих, мієлосупресія (І–ІІІ ступеня) — у 68%.

Хірургічне втручання проводили через 3–4 тиж після останнього курсу хімієтерапії.

Залежно від початкових розмірів пухлини, відповіді пухлин на хімієтерапію за критеріями RECIST 1.1 обирали метод хірургічного органозберігаючого лікування: абдомінальна радикальна трахелектомія (АРТ), вагінальна радикальна трахелектомія (ВРТ) або конусоподібне висічення шийки матки (конізація). При всіх методиках проводили тазову лімфодисекцію. ВРТ або конусоподібне висічення шийки матки виконували з тазовою лімфодисекцією заочеревинним доступом.

АРТ виконували аналогічно операції Swift для нерво­зберігаючої радикальної гістеректомії, що описано M.D.J.M. van Gent та співавторами (2014) [7] та відповідає ступеню радикальності, класифікованому як тип C2 за класифікацією Querleu — Morrow [8, 9].

При виконанні ВРТ розсікали 2-сантиметрову вагінальну манжету та виконували обмежену параметральну резекцію до/або збоку від сечоводу. При цій методиці видаляли меншу «довжину» параметрія порівняно з АРТ або радикальною гістеректомією [10] та зберігали не менше 1 см довжини шийки матки [8, 9].

Тазову лімфодисекцію при ВРТ та конізації шийки матки виконували заочеревинним доступом [11]. Ця методика тазової лімфодисекції має такі переваги, як відсутність пошкодження очеревини, що знижує ризик виникнення спайок і, як наслідок, знижує ризик перитонеального безпліддя, а також меншу тривалість виконання, меншу крововтрату та нижчу вартість.

Видалений фрагмент шийки матки відправляли на термінове патогістологічне дослідження з метою оцінки стану хірургічних країв на наявність пухлини чи дисплазії на 3–6 мм від поверхні зрізу (з боку матки). Якщо краї були позитивними, видаляли додаткову тканину шийки матки.

При виконанні трахелектомії не накладали постійного шийкового серкляжу, оскільки накладання серкляжу рекомендували виконувати в період вагітності, якщо в цьому буде потреба.

Пацієнткам, яким проведено органозберігаюче лікування, призначали ад’ювантну хімієтерапію, враховуючи прогностичні фактори ризику: розміри пухлини до та після хімієтерапевтичного лікування, стан регресу пухлини, ступінь диференціювання, наявність лімфоваскулярної інвазії.

Якщо за результатами остаточного патогістологічного звіту виявлено залишкову пухлину >2 см, глибину інвазії строми >½ товщі шийки матки, позитивні лімфатичні вузли, позитивні параметральні краї, позитивні краї піхви, таким хворим рекомендовано проведення ад’ювантного лікування, а саме радикальної гістеректомії або/та (хіміє-)променевої терапії.

Спостереження

Середній термін спостереження хворих становив 35,4 міс (діапазон 3,8–82,5 міс). Спостереження включало гінекологічне обстеження, цитологічне дослідження з шийки матки кожні 3 міс протягом 2 років, потім кожні 6 міс, загалом не менше 5 років. Також виконували радіологічні методи дослідження (МРТ, УЗД, КТ, рентгенографію). У разі настання вагітності пацієнткам було рекомендовано звернутися до акушерсько-гінекологічних медичних закладів.

Статистичний аналіз отриманого матеріалу обробляли у програмному пакеті Excel. Дані наведені як середнє арифметичне та стандартне відхилення (M±σ) й діапазон значень, абсолютне значення та частка (n (%)).

Результати та їх обговорення

У 17 (68%) пацієнток діагностовано плоскоклітинний рак, у 8 (32%) — аденокарциному; жодного випадку аденосквамозного раку не виявлено. Середній розмір пухлини становив до хімієтерапії 32 мм (діапазон 25–52 мм), після хімієтерапії — 9 мм (діапазон 0–27 мм). Позитивну LVSI виявлено у 8 (32%) випадках. Клінічні дані пацієнток та патоморфологічні дані пухлини наведені в табл. 1 та 2.

Таблиця 1. Демографічні та клініко-лабораторні дані пацієнток

Таблиця 2. Гістопатологічні результати пухлини

Усі 25 пацієнток отримували НАХТ за схемою цисплатин і паклітаксел (60%) та карбоплатин і паклітаксел (40%), середня кількість курсів НАХТ становила 2,9 (діапазон 2–4 курси). Враховуючи дані остаточного (післяопераційного) гістологічного дослідження (LVSI, ступінь регресу пухлини після хімієтерапії, глибина інвазії строми, стан лімфатичних вузлів, ступінь диференціювання пухлини), розміри пухлини до хімієтерапії, відповідь за критеріями RECIST 1.1, 7 (28%) пацієнткам призначена ад’ювантна хімієтерапія.

У 8 (32%) пацієнток за даними методів візуалізації та гінекологічного огляду за критеріями RECIST 1.1 діагностовано повну відповідь (CR), у 16 (64%) — часткову відповідь (PR), у 1 (2%) пацієнтки — стабілізацію хвороби (SD). Не виявлено жодного випадку прогресування захворювання (PD). Пацієнтці, якій діагностовано стабілізацію хвороби після хімієтерапії, виконали радикальну гістеректомію типу С2 та ад’ювантну променеву терапію. Отже, НАХТ та хірургічне лікування зі збереженням репродуктивної функції проведено 24 пацієнткам з групи дослідження. Розподіл пацієнток за методами органозберігачого лікування представлений на рисунку. Хірургічні краї у фрагментах шийки матки усіх пацієнток були без пухлини та дисплазії. Уражені лімфатичні вузли виявлено лише в однієї пацієнтки за результатами остаточного патогістологічного дослідження. Цій пацієнтці призначено ад’ювантну хімієпроменеву терапію. Під час хірургічного втручання серйозних ускладнень не зафіксовано.

Рисунок. Розподіл пацієнток за методами хірургічного лікування

Під час спостереження у трьох пацієнток виник стеноз шийки матки; їм проведено бужування. Рецидив захворювання встановлено у однієї пацієнтки через 18 міс після закінчення лікування. У цієї хворої діагностований плоскоклітинний рак, наявна LVSI, ступінь диференціювання G2 та проведено хірургічне лікування в обсязі АРТ з тазовою лімфодисекцією. Через 18 міс після лікування пацієнтці проведено хірургічне лікування з приводу стриктури нижньої ¹/₃ сечоводу — уретецистонеостомія зліва, і, за результатами гістологічного дослідження, діагностовано рецидив; призначено хімієтерапію та хімієпроменеве лікування.

Хірургічне лікування зі збереженням репродуктивної функції з розмірами пухлини ≤2 см є методом лікування з хорошими онкологічними результатами. Клінічних досліджень, в яких висвітлено онкологічні та акушерські результати щодо застосування НАХТ та операцій, що зберігають фертильність, небагато. Проведення НАХТ з хірургічним лікуванням зі збереженням фертильності у пацієнток з розмірами пухлини >2 см порівняно зі стандартним лікуванням залишається темою для постійного обговорення.

K.G.C. van de Kol та співавтори (2019) у своєму дослідженні порівнювали онкологічні та акушерські результати у хворих на РШМ розмірами пухлини 2–4 см, яким проведено НАХТ з ВРТ або АРТ. Включено 10 досліджень із загальною кількістю пацієнток 338. 39% жінок, яким проведена НАХТ з подальшою ВРТ, намагалися завагітніти, 70% з них завагітніли, з яких 63% народили. Загальний рівень рецидивів і смертності у цій групі становив 10 і 2,9% відповідно. 40% жінок, яким проведена НАХТ з подальшою АРТ, намагалися завагітніти, 21% з них завагітніли, з яких 42% народили. Рівень рецидивів і смертності у групі після АРТ становив 6,9 і 3,4% відповідно. Отже, пацієнтки з РШМ стадії IB2 (розмірами пухлини 2–4 см), яким проведено НАХТ з наступною ВРТ, мають значно вищі шанси завагітніти і народити, ніж жінки, яким проведено НАХТ та АРТ з відносно однаковими онкологічними результатами [12].

Згідно з результатами досліджень, ВРТ є менш радикальним хірургічним методом порівняно з АРТ, оскільки виконується менша резекція параметральної клітковини, але має кращі акушерські результати [10, 13–15].

За даними літератури, онкологічні результати після ВРТ є хорошими у пацієнток із розмірами пухлини <2 см [2–10]. І навпаки, у пацієнток з розмірами пухлини ≥2 см, яким проведена ВРТ та лапароскопічна лімфодисекція, виявлено вищу частоту рецидивів. Тому приваб­ливою є альтернатива «зменшення» основної пухлинної маси за допомогою хімієтерапії. Якщо у групі хворих, які отримали НАХТ, пухлина значно зменшується, то можна провести хірургічне лікування зі збереженням фертильності. Клінічну відповідь до НАХТ оцінювали як повну відповідь (CR), оптимальну часткову відповідь (OPR), якщо залишкове захворювання було менше 3 мм, і субоптимальну часткову відповідь (SPR), якщо залишкове захворювання було більше 3 мм на зразку трахелектомії / конуса.

A. Маnео та співавтори (2008) у своєму дослідженні оцінили результати лікування 21 пацієнтки, які отримали 3 цикли хімієтерапії за схемою ТІP (таксол 175 мг/м², іфосфамід 5 г/м² і цисплатин 50 мг/м²) з наступною лімфодисекцією та конізацією шийки матки. У досліджуваній групі після застосування НАХТ у 5 (24%) пацієнток отримано CR, у 12 (57%) пацієнток — OPR або in situ / мікроскопічна залишкова пухлина <3 мм у фрагменті тканини конуса, у 4 (19%) пацієнток — SPR або розміри пухлини >3 мм у фрагменті конуса. Загалом у 81% хворих відмічено оптимальну відповідь на НАХТ. У 2 пацієнток після НАХТ та хірургічного лікування, що зберігає фертильність, за результатами остаточного патогістологічного дослідження виявлено позитивні лімфатичні вузли. 4 пацієнткам проведена радикальна гістеректомія у зв’язку з недостатньою відповіддю на НАХТ і 1 — з особистих причин. Вагітність пройшла успішно у 9 пацієнток, з яких у 2 були доношені вагінальні пологи, у 7 — проведено кесарів розтин (5 доношених і 2 передчасних) [16].

P. Marchiolè та співавтори (2018) описали 7 клінічних випадків (3 CR, 1 OPR і 3 SPR). 1 пацієнтка отримала ад’ювантну інтерстиціальну брахітерапію. Не діагностовано жодного рецидиву, і 1 пацієнтка завагітніла [17]. Пацієнткам проведена НАХТ за схемою TIP і ВРТ з лапароскопічною тазовою лімфодисекцією.

M. Lanowska та співавтори (2014) опублікували у своє­му дослідженні дані проведеного лікування у 20 хворих на РШМ з розмірами пухлини 2–5 см. Пацієнткам спочатку проводили лапароскопічну лімфодисекцію, а потім хворим з негативними лімфатичними вузлами проводили НАХТ з наступною ВРТ. У досліджуваній групі пацієнток після застосування НАХТ у 9 (50%) отримано CR, у 5 (28%)  — OPR, у 4 (22%) — SPR. 2 пацієнткам рекомендовано проведення ад’ювантної хімієпроменевої терапії після ВРТ у зв’язку з неоптимальною відповіддю на НАХТ (1 відмовилася). У 1 пацієнтки діагностовано рецидив захворювання (субоптимальна відповідь на НАХT), їй призначено хірургічне лікування та хімієпроменеву терапію. У 5 жінок було 7 вагітностей, з яких 3 пологів з доношеною вагітністю і 2 — передчасні пологи [18].

У дослідженні H. Robova та співавторів (2014) 28 хворим на РШМ з розміром пухлини >2 см або інвазією строми більше ніж 50% товщі шийки матки призначали НАХТ (цисплатин / іфосфамід при плоскоклітинній карциномі або цисплатин / адріаміцин при аденокарциномах) з наступним хірургічним лікуванням в обсязі лапароскопічної тазової лімфодисекції та простої вагінальної трахелектомії. У 6 (21%) пацієнток не виявлено залишкової пухлини у фрагменті трахелектомії (CR), у 11 (39%) пацієнток відмічено мікроскопічну залишкову пухлину (OPR), і у 11 (39%) пацієнток — макроскопічну залишкову пухлину (SPR). У 8 (29%) пацієнток проведено ад’ювантне лікування (хімієпроменеве лікування або радикальна гістеректомія) у зв’язку з виявленими позитивними вузлами (2 хворих) та нечистими краями у фрагменті трахелектомії (6 хворих). Рецидив захворювання виник у 4 пацієнток, у 3 з них рецидив діагностований у шийці матки [20, 21].

Враховуючи дані вищенаведених досліджень, онкологічний результат застосування НАХТ з наступним хірургічним лікуванням, що зберігає фертильність, є відмінним, за винятком дослідження H. Robova та співавторів (2014), в якому встановлено 3 місцеві рецидиви у пацієнток із суб­оптимальною відповіддю на хімієтерапію [20].

На сьогодні триває дослідження NEOCON-F/CONTESSA, метою якого є вивчити безпеку та ефективність НАХТ з наступним хірургічним лікуванням зі збереженням фертильності методикою простої трахелектомії / конізації у жінок з РШМ FIGO 2018 стадії IB2 [21].

У наше дослідження включено 25 пацієнток з розміром пухлини >2 см. 19 пацієнткам з досліджуваної групи проведені ВРТ та конусоподібне висічення шийки матки з тазовою лімфодисекцією заочеревинним доступом. Жодна пацієнтка не померла за період спостереження, лише в 1 діагностований рецидив захворювання. Отже, онкологічні результати нашого дослідження також є відмінними. У майбутньому плануємо оцінити акушерські результати спостережуваних пацієнток.

Висновок

Згідно з результатами наведеного дослідження, лікування, що зберігає фертильність, із застосуванням НАХТ у хворих на РШМ з розмірами пухлини >2 см є можливим і безпечним у відібраній групі пацієнток, і частота рецидивів не вища порівняно з даними сучасної літератури. У той самий час ця методика лікування потребує оцінки в більшій кількості проспективних досліджень.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 14.09.2025
Прийнято до друку/Accepted: 17.09.2025