Німесулід: запитання та відповіді

Часті запитання (на основі нормативних звітів та даних наукової літератури)

1. Чи заборонений німесулід у країнах Європи чи США?

Ні, німесулід зареєстрований у низці країн Європи і продається у понад 50 країнах світу [2]. У Франції у 2011 р. його виключено зі списку ліків, що відшкодовуються, з економічних причин, а не вилучено з міркувань безпеки [1]. Іспанське агентство з лікарських засобів (Spanish Medicines Agency) повторно оцінило профіль безпеки німесуліду, що призвело до запобіжного призупинення його реєстраційного посвідчення у 2002 р. Цей захід залишається чинним до проведення ширшої оцінки з боку регуляторних органів.

Німесулід ніколи не був зареєстрований і не продавався у США, а отже, його ніколи не виводили з обігу [3, 4].

2. Чому були опубліковані звіти EMA щодо німесуліду? Про що йдеться в цих звітах?

У період 2012–2013 рр. країни — члени Євразійського економічного союзу (Eurasian Economic Union — EAEU) оновили національні реєстри лікарських засобів з урахуванням змін, рекомендованих EMA, що дозволило гарантувати відповідність застосування німесуліду міжнародним стандартам безпеки.

Завдяки належному застосуванню німесуліду в клінічній практиці останніми роками на основі спонтанних повідомлень, оглядів або опублікованих досліджень не виявлено жодних критичних проблем щодо безпеки препарату.

Німесулід широко застосовують у країнах Європи з 1990-х років для лікування болю та запалення. Випадки гепатотоксичності почали з’являтися під час постмаркетингового спостереження в Ірландії та Фінляндії.

У березні 2002 р. Ірландія стала першою країною ЄС, яка призупинила продаж німесуліду за рішенням Ірландської ради з лікарських засобів (Irish Medicines Board) через високу частоту випадків гепатотоксичності. Фінляндія призупинила продаж німесуліду у травні 2002 р. Іспанія також ухвалила це рішення, але інші країни Європи, такі як Італія та Франція, не заборонили його застосування.

У 2007 р. Комітет з лікарських засобів для людини (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP), що діє в межах EMA, розпочав поглиблений фармаконагляд щодо безпеки німесуліду для печінки. У 2007 р. CHMP підтвердив ризик для печінки, але не рекомендував пов­ного призупинення лікування на всій території ЄС. Натомість CHMP обмежив максимальну тривалість лікування до 15 днів, а максимальну добову дозу — до 200 мг. Також було рекомендовано застосовувати німесулід як препарат 2-ї лінії та припинити його застосування при хронічних захворюваннях (наприклад остеоартриті). У період 2010–2011 рр. EMA продовжувало надавати періодичні оновлення інформації щодо безпеки та проводити пост­маркетингові дослідження. У 2012 р. опубліковано остаточне підтвердження CHMP. Зроблено висновок, що профіль користь–ризик німесуліду залишається сприятливим, що дозволяє застосовувати його в країнах ЄС з акцентом на дотримання рекомендованої тривалості лікування та дозування.

Поточний статус щодо німесуліду такий, що він все ще дозволений у деяких країнах ЄС за певних умов. Дозволи на застосування препарату видаються національними органами (не на загальноєвропейському рівні).

3. Чи викликає німесулід пошкодження печінки? Чи є німесулід найбільш гепатотоксичним нестероїдним протизапальним препаратом?

Усі нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) потенційно можуть спричинити ураження печінки, і для більшості представників цього класу повідомлялося про побічні реакції з боку печінки [5–8].

Гепатотоксичність німесуліду вивчали в декількох клінічних та епідеміологічних дослідженнях, детально проаналізованих у звіті EMA за 2012 р. та нещодавно опублікованих оглядах.

У багатонаціональному дослідженні SALT оцінювали частоту виникнення в популяції гострої печінкової недостатності, пов’язаної з НПЗП, що призводить до транс­плантації печінки. Це неінтервенційне ретроспективне дослідження узгоджено з EMA для оцінки частоти виникнення гострої печінкової недостатності, що призводить до реєстрації на трансплантацію печінки у пацієнтів, які приймали НПЗП або парацетамол протягом 30 днів до поя­ви перших клінічних симптомів ураження печінки. Аналіз показав, що гостра печінкова недостатність, що призводить до трансплантації після впливу НПЗП, є рідкісним явищем, без суттєвих відмінностей між більшістю клінічно застосовуваних НПЗП. Частота подій на 1 млн років лікування становила 1,59 для всіх НПЗП разом узятих, 1,88 — для німесуліду, 2,16 — для целекоксибу, 2,28 — для ібупрофену, 3,93 — для індометацину, 1,63 — для напроксену та 1,55 — для кетопрофену та диклофенаку. Примітно, що парацетамол у терапевтичних дозах призводив до печінкової недостатності вдвічі частіше, ніж НПЗП (3,31 для парацетамолу) [9].

У ретроспективному дослідженні проаналізовано близько 2 млн рецептів пацієнтів, які отримували НПЗП протягом 5-річного періоду [10]. Результати цього дослідження вказували на дуже низьку гепатотоксичність, пов’язану із застосуванням НПЗП; частота ураження печінки становила 1,7 на 100 тис. Вищі рівні гепатотоксичності відзначали у людей віком старше 75 років. Німесулід мав дещо вищу частоту ураження печінки та вищий рівень госпіталізації, ніж інші НПЗП (33 проти 22 на 100 тис. пацієнтів на рік).

У проспективному дослідженні 50 пацієнтів з ревматологічними скаргами отримували німесулід протягом 2 тиж. У дослідженні виявили лише мінімальні зміни з боку показників функції печінки, зокрема рівнів сироваткового альбуміну та сироваткової аспартатамінотрансферази. Це свідчить про те, що короткочасне застосування німесуліду (менше 15 днів) може мати низький ризик гепатотоксичності [11].

Дані, представлені у звіті EMA про оцінку лікарських засобів, що містять німесулід, для системного застосування, є такими:

• абсолютний ризик відхилення показників функції печінки при застосуванні німесуліду становить близько 1%;
• абсолютний ризик госпіталізації з приводу гепатопатії, пов’язаної із застосуванням німесуліду, становить близько 30–35 на 100 тис. людино-років;
• абсолютний ризик гострої печінкової недостатності, що потребує трансплантації, при застосуванні німесуліду, становить 5,64 на 1 млн людино-років;
• рівень зареєстрованих випадків ураження печінки, пов’язаних із застосуванням німесуліду, подібний до такого індометацину, целекоксибу, парацетамолу, піроксикаму та суліндаку, і вищий, ніж при застосуванні кетопрофену, ібупрофену, мелоксикаму, диклофенаку та напроксену [1].

Найновіші опубліковані огляди підтвердили, що, за належних умов тривалості лікування та дозування, ризик, пов’язаний із застосуванням німесуліду, є дуже низьким [12–14].

Згідно з інструкцією для медичного застосування німесуліду, препарат протипоказаний пацієнтам із печінковою недостатністю, гепатотоксичними реакціями на німесулід в анамнезі, супутнім впливом інших потенційно гепатотоксичних речовин. Небажані ефекти можна мінімізувати, застосовуючи препарат протягом найкоротшого періоду, необхідного для контролю симптомів.

Повідомлення про серйозні печінкові реакції (включаючи дуже рідкісні летальні випадки), пов’язані із застосуванням німесуліду, є рідкісними. Пацієнтам, у яких під час лікування німесулідом виникають симптоми, характерні для ураження печінки (наприклад анорексія, нудота, блювання, біль у животі, втома, темна сеча), або з відхиленнями від норми показників функції печінки, лікування слід припинити. Цим пацієнтам не слід повторно призначати німесулід. Повідомлялося про ураження печінки, у більшості випадків зворотне, після короткочасного прийому препарату. Пацієнтам, які отримують німесулід і у яких розвивається лихоманка та/або грипоподібні симптоми, слід припинити лікування.

4. Чи підвищує німесулід ризик виникнення виразки шлунка або кровотечі?

Часте виникнення побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) є серйозною проблемою при застосуванні всіх НПЗП. Проведено декілька досліджень для кількісної оцінки ризику шлунково-кишкових ускладнень внаслідок прийому НПЗП, включаючи німесулід.

Систематичний огляд та метааналіз опублікованих обсерваційних досліджень підтвердив варіабельність відносного ризику (ВР) серед окремих НПЗП. Найнижчий ВП відзначали при застосуванні парацетамолу, целекоксибу та ібупрофену, найвищий — піроксикаму, кеторолаку та азапропазону. Проміжні показники ВР виявили при застосуванні німесуліду, диклофенаку, мелоксикаму, кетопрофену, теноксикаму, напроксену та індометацину [15].

У ретроспективному когортному дослідженні оцінено ризик ускладнень з боку верхніх відділів ШКТ при застосуванні німесуліду та порівняно його з ризиком, пов’язаним із застосуванням інших НПЗП. Аналіз включав 588 827 осіб, що приймали НПЗП, та 3031 випадок ускладнень з боку ШКТ. ВР ускладнень з боку верхніх відділів ШКТ, пов’язаний із застосуванням німесуліду, становив 1,52, диклофенаку — 3,24, напроксену — 2,74, мелоксикаму — 4,47, кетопрофену — 5,45, піроксикаму — 5,70, кеторолаку — 21,76 та 1,00 для незастосування [16].

Багатоцентрове дослідження типу «випадок–конт­роль» показало, що ризик кровотечі з верхніх відділів ШКТ, пов’язаний із застосуванням німесуліду, значно нижчий порівняно з ібупрофеном та набагато нижчий, ніж в інших НПЗП, таких як кеторолак, кетопрофен та піроксикам. Кеторолак та кетопрофен продемонстрували погану переносимість з боку ШКТ [17].

Дані, представлені у звіті EMA щодо оцінки лікарських засобів, що містять німесулід, наступні:

• за оцінками, рівень ускладнень з боку верхніх відділів ШКТ, пов’язаних із застосуванням німесуліду, становить близько 300 на 100 тис. людино-років;
• ризик ускладнень з боку ШКТ, спричинених німесулідом, нижчий, ніж для кеторолаку, піроксикаму, індометацину та азопропазону, але не доведена його послідовна відмінність від інших НПЗП, таких як целекоксиб, ібупрофен, напроксен, кетопрофен, диклофенак, суліндак та мелоксикам.

Згідно з інструкцією для медичного застосування німесуліду, препарат протипоказаний пацієнтам з активною виразкою шлунка або будь-яким анамнезом шлунково-кишкової кровотечі, виразки чи перфорації, включаючи випадки, пов’язані з попередньою терапією НПЗП. Повідом­лялося про шлунково-кишкову кровотечу або виразку / перфорацію, які можуть бути фатальними, при застосуванні всіх НПЗП у будь-який час під час лікування, з попереджувальними симптомами або без них, або з попереднім анамнезом серйозних шлунково-кишкових подій. Ризик шлунково-кишкової кровотечі, виразки або перфорації вищий при підвищенні доз НПЗП, у пацієнтів з виразкою в анамнезі, особливо якщо вона ускладнилася кровотечею або перфорацією, та у людей похилого віку. Цим пацієнтам слід розпочинати лікування з найнижчої доступної дози. Для таких пацієнтів, а також для пацієнтів, яким потрібен супутній прийом низьких доз ацетилсаліцилової кислоти або інших препаратів, що можуть підвищити ризик з боку ШКТ, слід розглянути комбіновану терапію із захисними засобами (наприклад мізопростолом або інгібіторами протонної помпи).

Пацієнтам з анамнезом шлунково-кишкової токсичності, особливо особам літнього віку, слід повідомляти про будь-які незвичайні абдомінальні симптоми (особливо шлунково-кишкову кровотечу), зокрема на початкових етапах лікування. Шлунково-кишкова кровотеча або виразка / перфорація можуть виникнути в будь-який час під час лікування з попереджувальними симптомами або без них, або з попереднім анамнезом шлунково-кишкових подій.

У разі виникнення шлунково-кишкової кровотечі або виразки прийом німесуліду слід припинити. Німесулід слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із шлунково-кишковими розладами, включаючи виразку шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі, шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі, виразковий коліт або хворобу Крона. Слід дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують супутні препарати, що можуть підвищити ризик утворення виразки або кровотечі, такі як пероральні кортикостероїди, антикоагулянти (наприклад варфарин), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або антитромбоцитарні препарати, такі як ацетилсаліцилова кислота. У разі виникнення шлунково-кишкової кровотечі або виразки у пацієнтів, які отримують німесулід, лікування слід припинити.

5. Що відомо про токсичність німесуліду щодо серцево-судинної системи та його вплив на артеріальний тиск?

Усі НПЗП зумовлюють певний серцево-судинний ризик, тому пацієнтам з артеріальною гіпертензією, гіперхолестеринемією та серцево-судинними захворюваннями всі НПЗП слід приймати з обережністю [18].

Дані фармаконагляду Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) показують низькі показники серцево-судинних побічних ефектів при застосуванні німесуліду: 0,05 для серцевих та 0,09 для судинних розладів на 10 млн середніх встановлених добових доз (defined daily doses — DDDs) [1].

Серцево-судинний ризик при застосуванні німесуліду зіставний з напроксеном, ібупрофеном та диклофенаком. Епідеміологічні дослідження свідчать, що скоригований коефіцієнт ризику при застосуванні німесуліду для інфаркту міокарда становить 1,69, що можна порівняти з іншими НПЗП, такими як індометацин (1,56), ібупрофен (1,41) або диклофенак (1,35) [19]. Жодні клінічні випробування не свідчать про те, що німесулід чинить більший вплив на артеріальний тиск, ніж інші НПЗП [20].

Згідно з інструкцією для медичного застосування німесуліду, препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю. Пацієнтам з артеріальною гіпертензією та/або застійною серцевою недостатністю легкого та помірного ступеня в анамнезі необхідні відповідний моніторинг та консультації, оскільки повідомлялося про затримку рідини та набряки у зв’язку з терапією НПЗП. Дані клінічних випробувань та епідеміологічні дані свідчать про те, що застосування деяких НПЗП (особливо у високих дозах та при тривалому лікуванні) може бути пов’язане з незначним підвищенням ризику артеріальних тромботичних подій (наприклад інфаркту міокарда або інсульту). Даних недостатньо, щоб виключити такий ризик для німесуліду. Пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, застійною серцевою недостатністю, встановленою ішемічною хворобою серця, захворюванням периферичних артерій та/або цереброваскулярним захворюванням слід лікувати німесулідом лише після ретельного розгляду. Подібне обмірковування слід враховувати перед початком тривалого лікування пацієнтів із факторами ризику серцево-судинних захворювань (наприклад артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, тютюнопаління).

6. Що відомо про ниркову токсичність німесуліду?

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване перехресне клінічне дослідження продемонструвало, що німесулід добре переносився здоровими добровольцями в добових дозах до 600 мг, при цьому при дозі 800 мг на добу відзначали лише обмежені та неоднозначні ознаки впливу на нирки [21].

Гемодинамічний та нирковий вплив німесуліду вбачається зіставним з ефектами інших НПЗП, що головним чином пов’язане зі зворотним пригніченням синтезу простагландинів у нирках. Аналіз даних фармаконагляду ВООЗ VigiBase підтверджує це, причому частота повідомлень про події, пов’язані з ураженням нирок, на 10 млн DDDs для німесуліду (0,17) є подібною до мелоксикаму (0,15), напроксену (0,16), ібупрофену (0,20) та диклофенаку (0,20). Частота повідомлень про гостру ниркову недостатність, пов’язану з прийомом німесуліду (0,09 на 10 млн DDDs), також узгоджується з частотою, що виявлена для інших НПЗП. Абсолютна частота серйозних побічних ефектів з боку нирок залишається низькою, без жодних доказів того, що німесулід несе вищий ризик ниркової токсичності порівняно з іншими препаратами класу.

Згідно з інструкцією для медичного застосування німесуліду, препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою або серцевою недостатністю німесулід слід призначати з обережністю, оскільки його застосування може призвести до погіршення функції нирок. У разі погіршення лікування слід припинити.

7. Чи можна приймати німесулід без рецепта лікаря?

Ні. Німесулід — лікарський засіб, що відпускається лише за рецептом. Його слід призначати у якості препарату 2-ї лінії, і рішення про призначення має ґрунтуватися на оцінці ризику для кожного окремого пацієнта.

8. Які поточні клінічні рекомендації щодо застосування німесуліду?

Німесулід зазначений у низці національних клінічних рекомендацій, розроблених провідними науковими товариствами. У 2014 р. у Відні (Австрія) відбулася міжнародна консенсусна нарада, учасники якої визнали, що німесулід є високоефективним НПЗП у лікуванні кількох больових станів із гострим запальним компонентом. Незважаючи на занепокоєння щодо безпеки німесуліду, як переконливі епідеміологічні дані, так і клінічний досвід підтверджують його позитивний профіль користь–ризик [22].

Підготовлено редакцією журналу
«Український медичний часопис»

Список використаної літератури