Поширеність РДУГ (США / весь світ) у дітей та підлітків становить 9,5 / 5,29%, у дорослих — 4,4 / 2,5% [2–3]. Симптоми розладу, діагностовані в дитинстві, можуть повністю чи частково редукуватися або зберігатися в підлітковому та зрілому віці. Ремісія до 12-річного віку малоймовірна. У 75% осіб розлад триває в підлітковому, у 50% — у дорослому віці. У 1/3 дітей з РДУГ відзначають зникнення гіперактивності, у 1/3 зберігаються неуважність і деяка імпульсивність, у 1/3 формуються антисоціальна поведінка, залежність від алкоголю, наркотичних речовин, ігрова залежність. Збереження симптомів РДУГ зі значущими порушеннями соціального функціонування в дорослому віці становить близько 65% [4–5].
Розлад має сильні генетичні кореляції з іншими розладами психіки та неврологічними захворюваннями, зокрема з посттравматичним стресовим розладом, залежністю від вживання канабісу, кокаїну, рекурентним та біполярним афективними розладами, розладами поведінки, що є біологічним підґрунтям його клінічної поліморбідності. Про це свідчать оцінки середніх кореляцій генетичних ефектів у геномах різних фенотипів. З іншого боку, про це також можуть свідчити результати аналізу полігенної шкали ризиків (polygenic risk scores — PRS). При такому підході розміри ефектів за допомогою дослідження genome-wide association study (GWAS) використовують як ваги для розрахунку PRS в цільовій вибірці, що згодом дозволяє перевірити, чи пов’язана PRS з певним клінічним результатом. Таким чином, можна оцінити, якою мірою тягар полігенного ризику, наприклад ризик РДУГ, пов’язаний із ризиком маніфестації інших розладів / фенотипів, може пояснювати терапевтичну відповідь таких фенотипів на терапію окремими лікарськими засобами, рекомендованими для лікування РДУГ [6].
Симптоми РДУГ найчастіше перекриваються з іншими клінічними проявами розладів нейророзвитку (симптомами розладів аутистичного спектра (РАС), розладів мовлення, рухових функцій, дислексії, когнітивної недостатності) і утворюють поліморфний спектр первазивних варіантів розвитку [6–7].
Для лікування РДУГ використовують фармакологічне лікування та поведінкову терапію. За результатами низки контрольованих досліджень, доведена клінічна ефективність метилфенідату та амфетаміну короткої та тривалої дії [7–10], а також клінічна ефективність лікарських засобів — нестимуляторів (атомоксетину та агоністів α-адренорецепторів) [11–13].
Атомоксетин схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) для лікування РДУГ наприкінці 2002 р. і спочатку зазвичай призначався дітям, які не переносили або не реагували на терапію психостимуляторами. На відміну від європейських та північноамериканських клінічних рекомендацій, японські клінічні рекомендації та китайські рекомендації 2015 р. вже у 2014 р. рекомендували як нестимулятори, так і стимулятори для фармакологічного лікування 1-ї лінії для дітей та підлітків з РДУГ. У подальшому нестимулятори почали широко застосовувати для першочергової терапії пацієнтів із РДУГ з коморбідними тривожними та афективними розладами, гіперкінетичної симптоматики у дітей з РАС.
За результатами масштабного метааналізу 16 лікарських засобів при 8 психічних розладах доведено, що метилфенідат та амфетамін є одними з найбільш ефективних психотропних лікарських засобів. Накопичено багато свідчень можливості зменшення вираженості коморбідних психічних порушень, зокрема при інших розладах психіки, що мають сильні генетичні кореляції з РДУГ. Тільки літій, який досліджували при підтримувальній терапії біполярної депресії, виявляв подібну терапевтичну ефективність) [1].
Повідомлялося про нижчу порівняно з амфетаміном та метилфенідатом терапевтичну ефективність атомоксетину, гуанфацину та клонідину, перераховану на загальну вибірку пацієнтів з РДУГ [1]. Розмір терапевтичного ефекту (SE) для лікарських засобів з амфетаміном за результатами метааналізу становив ~1,0 (0,91–1,10), середня стандартна різниця (SMD) ≥0,9; метилфенідату ~0,78 (0,64–0,91), SMD 0,8–0,89; клонідину 0,58, SMD 0,5–0,59; гуанфацину пролонгованої дії ~0,5 (0,43–0,52), SMD 0,4–0,49 [1].
Крім основних симптомів РДУГ, дієвість фармакотерапії за результатами контрольованих досліджень пов’язують з покращенням якості життя [11], зниженням ризику розвитку депресії, тривожних розладів [12–14]. Дослідження, проведене у 2012 р. за участю 25 656 пацієнтів із РДУГ зі Шведського національного регістру, порівняло кількість судимостей за кримінальні злочини за 3-річний період та виявило значне зниження рівня злочинності у тих, хто приймав ліки від РДУГ, порівняно з тими самими пацієнтами, які не отримували лікування [15].
FDA схвалені три групи лікарських засобів для лікування РДУГ:
1. Стимулятори:
1.1. Препарати метилфенідату (метилфенідат LA, метилфенідат SR, метилфенідат XR, метилфенідат OROS, XR-ODT (таблетка метилфенідату з пероральною дезінтеграцією пролонгованої дії), розчин метилфенідату для пиття негайної дії, жувальні таблетки з метилфенідатом пролонгованої дії, комбінація дексметилфенідат + сердексметилфенідат, трансдермальний пластир з метилфенідатом.
1.2. Препарати амфетаміну (амфетамін, амфетамін XR, амфетамін ER, амфетамін XR-ODT (таблетка амфетаміну з пероральною дезінтеграцією пролонгованої дії), декстроамфетамін, декстроамфетамін XR, декстроамфетамін ER, декстроамфетамін XR-ODT, розчини солей амфетаміну та дексамфетаміну для пиття негайної дії, жувальні таблетки з амфетаміном (дексамфетаміном) пролонгованої дії, трансдермальний амфетаміновий (декстамфетаміновий) пластир, проліки амфетаміну (ліздексамфетамін)).
1.3. Психоделічні речовини при коморбідності з посттравматичним стресовим розладом (ПТСР) та депресією (кетамін).
2. Нестимулятори:
2.1. Агоністи α-адренорецепторів (гуанфацин, клонідин), агоністи α-адренорецепторів пролонгованої дії (гуанфацин ER, клонідин ER).
2.2. Селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (атомоксетин).
2.3. Антидепресанти — інгібітори зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну (бупропіон, вілоксазин).
Перелік лікарських засобів, зареєстрованих в Україні та доступних в аптечній мережі, обмежений метилфенідатом OROS, таблетками бупропіону з модифікованим вивільненням та атомоксетином. Вкрай обмежена кількість зареєстрованих лікарських форм.
Встановлено, що основні симптоми РДУГ зумовлені дизрегуляцією префронтальної кори та прилеглих ядер (nucleus accumbens). Саме на ці структури впливають лікарські засоби, рекомендовані для терапії РДУГ. Покращенням нейротрансмісії в передній дорсальній поясній корі пояснюють поліпшення вибірковості уваги, у префронтальній моторній корі — усунення гіперактивності, в орбітофронтальній корі — імпульсивності. Неспроможність тривало утримувати довільну та спільну увагу може бути усунена нормалізацією нейротрансмісії моноамінів у дорсолатеральній префронтальній корі [17].
Атомоксетин чинить позитивний вплив на гальмівний контроль, регулюючи функцію правої нижньої лобової частки. За результатами численних досліджень, за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії (фМРТ) отримані важливі нейрофункціональні докази щодо різних терапевтичних механізмів атомоксетину та метилфенідату при лікуванні дітей з РДУГ. Збільшення fALFF у лівій язиковій звивині та нижній потиличній звивині корелювало із зменшенням неуважності при лікуванні атомоксетином. Навпаки, підвищення гіперактивності / імпульсивності пов’язане зі зниженням fALFF у двосторонніх прецентральних та постцентральних звивинах. Ефект fALFF при терапії атомоксетином, пов’язаний з клінічним покращенням стану, підкреслив важливість використання методів фМРТ у стані спокою (RS-fMRI) для вивчення впливу ліків на внутрішню активність головного мозку у дітей з РДУГ.
У дітей віком 7–12 років із РДУГ, які клінічно реагували на атомоксетин, відзначали зменшення вираженості клінічних симптомів, що корелювало зі зниженням короткоінтервального коркового гальмування моторної кори. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване перехресне дослідження показало, що атомоксетин підвищує активацію нижньої фронтальної частки та покращує деактивацію мережі пасивного режиму мозку (Default Mode Network (DMN) — група ділянок мозку, активних у стані спокою, яка в нормі має пригнічуватись під час виконання когнітивних завдань) під час когнітивного функціонування. Це сприяє покращенню функцій уваги та функціонування фронто-кортикальної частки під час тестування виконавчих функцій у пацієнтів із РДУГ, а також підвищує регуляцію дорсолатеральної префронтальної кори (Dorsolateral Prefrontal Cortex (DLPFC) — зона, що відповідає за виконавчі функції, робочу пам’ять, увагу та контроль імпульсів) [17].
Психостимулятори впливають на емоційну сферу через пригнічення лімбічної системи. Чим вищою є доза лікарського засобу, тим нижчою є активність у цій системі, що запобігає появі негативних емоцій, їх дизрегуляції. Кожний 5-й пацієнт з числа тих, що приймають метилфенідат чи амфетамін, скаржаться на відчуття емоційного притуплення, на те, що на тлі терапії вони «почувають себе роботами». «Вони добре функціонують, вони роблять те, що потрібно, вони слухняні». Батьки часом занепокоєні таким побічним ефектом і припиняють давати дитині ліки. Вони скаржаться на те, що не бачать проявів життя, емоцій у своєї дитини: «Ми хочемо, щоб наша дитина іноді штрикала сестру, щоб ми могли розсердитися». «Нам не потрібен беземоційний робот, який сидить за комп’ютером». Низькі дози стимуляторів часом викликають чи збільшують вираженість симптомів депресії, дратівливість, плаксивість. Підвищення дози або додаткове призначення селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну усуває такі порушення настрою [18].
Відмінна від стимуляторів дія на емоційні порушення у пацієнтів з РДУГ нестимуляторів (атомоксетину) пояснюється іншим впливом на дизрегуляцію взаємодії префронтальної кори та прилеглих ядер та відсутністю безпосереднього впливу на лімбічну систему. Відомо, що в префронтальній корі обмаль дофамінових транспортерів, внаслідок чого дофамінергічна активність у цій ділянці головного мозку нівелюється низькою норадренергічною нейротрансмісією. Внаслідок інгібування транспортерів норадреналіну у префронтальній корі посилюється нейротрансмісія обох моноамінів (норадреналіну та дофаміну). Водночас у прилеглих ядрах (nucleus accumbens) мало норадренергічних нейронів та транспортерів, тому їх інгібування не супроводжується посиленням нейротрансмісії норадреналіну та дофаміну в цій ділянці. У пацієнтів із РДУГ відмічають низький рівень нейротрансмісії норадреналіну та дофаміну в префронтальній корі.
Атомоксетин є інгібітором зворотного захоплення нораадреналіну, він активує передню поясну кору та лобні частки головного мозку, які забезпечують вольовий контроль над поведінкою і поліпшують виконавчі функції, знижують імпульсивність та компульсивність, покращують обсесивні симптоми. Атомоксетин, посилюючи трансмісію обох моноамінів у префронтальній корі, не підвищує нейротрансмісії моноамінів у прилеглому ядрі. Відповідно, в атомоксетину, на відміну від стимуляторів, відсутній потенціал формування залежності.
Внаслідок наведених особливостей механізму дії атомоксетин впливає на симптоми емоційної дизрегуляції, зменшує вираженість симптомів депресії та обсесивних симптомів і не викликає побічних ефектів у вигляді пригнічення емоцій. Атомоксетин також не зумовлює збільшення вираженості тикозної симптоматики, що часто відмічається при застосуванні стимуляторів. Це відбувається через посилення стимуляторами трансмісії дофаміну в мезокортикальних структурах головного мозку. Посилення трансмісії норадреналіну атомоксетином може зменшувати вираженість обсесивних симптомів. Антидепресант з вираженою норадренергічною дією (кломіпрамін) дотепер вважається золотим стандартом при фармакотерапії обсесивно-компульсивного розладу [18–20].
Ефективність короткотривалого лікування РДУГ нестимуляторами
Дані щодо ефективності лікарського засобу у дітей різного віку суперечливі, але більшість експертів вважають, що атомоксетин більш ефективний у дітей старшого віку, ніж у молодших, пояснюючи це кращою переносимістю. За результатами метааналізу 6 контрольованих клінічних досліджень тривалістю 6–9 тиж, в яких порівнювали ефективність атомоксетину з плацебо у дітей молодшого віку (6–7 років; n=184 атомоксетин та n=96 плацебо) порівняно з дітьми старшого віку (8–12 років; n=544 атомоксетин та n=316 плацебо) [21], атомоксетин перевершував плацебо за середньою (SD) зміною в обох вікових категоріях за балами за шкалою ADHD-RS та частотою значущої терапевтичної відповіді (p<0,05). У старших дітей відзначали більш значне (p<0,05) покращення балів за шкалою ADHD-RS, ніж у молодших дітей, незалежно від того, отримували вони атомоксетин чи плацебо.
В одному з досліджень атомоксетин оцінювався у дітей з РДУГ віком 5–7 років: 93 рандомізованих учасники отримали лікарський засіб протягом 8 тиж подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження [21]. У рандомізованих дітей, які отримували атомоксетин, відзначали більш значне покращення балів за шкалою ADHD-RS-IV, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Це дослідження було першим вивченням лікарського засобу у дітей віком від 5 років [22].
У 24-тижневому відкритому клінічному дослідженні діти та підлітки були випадковим чином розподілені на групи, які отримували метилфенідат повільного вивільнення (OROS MPH) (n=80) та атомоксетин (n=80). Хоча вже через 2 тиж після рандомізації первинний показник ефективності підвищився в обох групах лікування, бал неуважності за шкалою ADHD-RS-IV у групі OROS MPH був значно нижчим, ніж у групі атомоксетину (d Коена 0,46; p=0,004). Терапевтична відповідь на атомоксетин формувалася повільніше, однак з 4-го по 24-й тиждень суттєвої різниці у відповіді на ці два лікарські засоби не зафіксовано [23]. Зроблено висновок про необхідність довготривалих досліджень для оцінки змін у відносній ефективності OROS MPH та атомоксетину.
Ефективність довготривалого лікування РДУГ нестимуляторами
Подібно до результатів короткотривалих досліджень, доведена ефективність атомоксетину при тривалому лікуванні РДУГ у дітей [24]. Так, за результатами одного з досліджень стверджується про ефективність лікарського засобу протягом 8–24 міс лікування [25].
На підставі метааналізу 2 досліджень за участю 219 підлітків (віком 12–18 років) та 97 маленьких дітей (віком 6–7 років) з РДУГ, які отримували лікування атомоксетином протягом щонайменше 2 років, зроблено висновок, що атомоксетин зберігає значне (p<0,001) покращення показників за шкалою РДУГ-RS при постійному прийомі лікарського засобу, порівняно з початковим рівнем протягом 12–24 міс [26–27].
Терапевтичні стратегії та особливості застосування атомоксетину при коморбідності РДУГ з іншими розладами психіки
Оптимальні стратегії фармакотерапії РДУГ значною мірою відрізняються залежно від наявності коморбідної патології [24–34]. Обговорюються окремі терапевтичні стратегії при: 1) РДУГ без супутніх захворювань, 2) РДУГ з тиками, зокрема при розладі Туретта, 3) PДУГ з тривогою або депресією, 4) PДУГ з агресією, PДУГ при залежності від психоактивних речовин та алкоголю, 5) PДУГ при біполярному розладі, 6) РДУГ при аутизмі, 7) РДУГ при помірній чи тяжкій розумовій відсталості, 8) РДУГ при епілепсії.
При фенотипі РДУГ з агресією лікування рекомендується розпочинати стимуляторами. Якщо вираженість симптомів РДУГ зменшується, а агресія зберігається чи посилюється, до застосованого лікарського засобу додають поведінкове втручання, атиповий антипсихотик (рисперидон, арипіпразол), солі літію чи вальпроат.
При фенотипі РДУГ з тривогою лікування рекомендується розпочинати з атомоксетину за стандартним протоколом лікування РДУГ. Якщо тривога залишається, рекомендована додаткова терапія селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (флуоксетином, сертраліном, есциталопрамом). Згідно з останніми рекомендаціями, можливе застосування дулоксетину. Стимулятори також можуть застосовуватись в якості терапії 1-ї лінії.
При фенотипі РДУГ з рекурентною депресією, якщо симптоми депресії тяжчі, ніж РДУГ, спочатку рекомендують починати лікування депресії. В якості терапевтичних альтернатив обговорюються когнітивно-поведінкова терапія та терапія селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (флуоксетином, сертраліном, есциталопрамом). Якщо РДУГ тяжчий, ніж депресія, лікування РДУГ рекомендується починати разом із моніторингом та лікуванням депресії. Атомоксетин має перевагу над стимуляторами. Слід враховувати той факт, що лікування препаратами метилфенідату та амфетаміну може зумовлювати збільшення вираженості симптомів депресії або викликати їх появу у пацієнтів, які раніше не мали депресії, що викликає потребу в додатковому лікуванні антидепресантом. Описано також позитивний досвід комбінованого застосування атомоксетину та метилфенідату в нижчих дозах.
Лікування фенотипу РДУГ з тикозними розладами. Техаським алгоритмом (2006) рекомендувалося розпочинати лікування за стандартним алгоритмом терапії РДУГ препаратами метилфенідату чи амфетаміну. Стверджувалося, що психостимулятори можуть ефективно застосовуватися для лікування РДУГ із тикозним розладом, що абсолютні протипоказання для такої терапії відсутні. У разі якщо тикозна симптоматика не змінювалася чи її вираженість збільшувалася, до стимуляторів рекомендовано додавати антипсихотик II (рисперидон, арипіпразол, зипразидон) або I покоління (галоперидол, рекомендований FDA для лікування резистентного тикозного розладу). Протягом наступних десятиліть в якості додаткових до терапії стимуляторами лікарських засобів вибору додані нейролептики (зипразидон, кветіапін, сульпірид, амісульпірид), агоністи α-адренорецепторів (клонідин, гуанфацин), блокатори пресинаптичних транспортерів дофаміну (тетрабеназин, дейтетробеназин). Протягом останнього десятиріччя в якості препаратів 1-ї лінії лікування фенотипу РДУГ з тикозною симптоматикою рекомендуються лікарські засоби, які не посилюють трансмісії дофаміну (атомоксетин та агоністи α-адренорецепторів).
При фенотипі РДУГ, ускладненому вживанням наркотичних речовин чи алкоголю, рекомендовано перед початком прийому стимулятора насамперед стабілізувати тверезість та розпочинати лікування з призначення атомоксетину чи стимулятора (метилфенідату тривалої дії).
При коморбідності РДУГ та біполярного розладу лікування рекомендується розпочинати з першочергового призначення стабілізаторів настрою (ламотриджину, вальпроатів). У разі неконтрольованого вживання пацієнтами з біполярним розладом алкоголю та наркотиків при визначенні алгоритму лікування рекомендується враховувати збільшення вираженості афективних та РДУГ симптомів напередодні рецидиву. Наявність біполярного розладу не є абсолютним протипоказанням до лікування РДУГ препаратами метилфенідату чи амфетаміну, проте терапія атомоксетином має нижчий потенціал щодо проблем, пов’язаних із залежністю.
Пацієнти з фенотипами РДУГ із інтелектуальною недостатністю та аутизмом більш чутливі до побічних ефектів психостимуляторів, що потребує повільної титрації та застосування нижчих доз лікарського засобу. При помірній та тяжкій розумовій відсталості стимулятори менш ефективні, тому в якості лікарських засобів 1-ї лінії у таких пацієнтів рекомендовано застосовувати атомоксетин. Встановлено, що призначення метилфенідату може бути корисним більш ніж у половини дітей з розладами аутистичного спектра, але у дітей дошкільного та молодшого шкільного віку в якості препаратів 1-ї лінії мають розглядатися агоністи α-адренорецепторів.
При коморбідності РДУГ та епілепсії терапевтичні стратегії повинні мати на меті першочергово досягнення контролю над нападами, по-друге — оптимізацію протиепілептичної терапії, яка може зумовлювати збільшення вираженості гіперкінетичної симптоматики. Терапію стимуляторами, атомоксетином, агоністами α-адренорецепторів рекомендується починати після стабілізації протиепілептичної терапії. Ламотриджин у пацієнтів з епілепсією ефективний не лише при різних типах нападів, але й зменшує вираженість гіперкінетичної симптоматики [31–32].
Фенобарбітал найчастіше з протиепілептичних лікарських засобів агравує симптоми РДУГ. Когнітивні побічні ефекти карбамазепіну особливо значущі у дітей із розумовою відсталістю, специфічними затримками розвитку шкільних навичок, порушеннями концентраційної функції уваги, у людей літнього віку з деменцією. Топірамат, насамперед при швидкій титрації доз, може збільшувати вираженість симптомів РДУГ. Вальпроати можуть як помірно збільшувати вираженість симптомів РДУГ (неуважність, виснажливість уваги), так і викликати редукцію гіперактивності, імпульсивності, дратівливості при біполярній емоційній дизрегуляції.
В одному з нещодавніх досліджень встановлене збільшення вираженості інтерналізованих рис гніву, симптомів депресії та тяжкості симптомів РДУГ у дітей з епілепсією, які отримували леветирацетам (статистично значуще збільшувалася кількість дітей з подвійною діагностикою РДУГ та депресії). У цьому дослідженні також встановлено значне збільшення вираженості симптомів РДУГ у дітей з епілепсією, які отримували терапію вальпроєвою кислотою [33].
Висновок
РДУГ є одним із найпоширеніших психічних розладів у дітей, його симптоми зберігаються в дорослому віці у понад 50% людей. У дитячому віці симптоми РДУГ найчастіше супроводжуються іншими клінічними проявами: симптомами РАС, розладами мовлення, диспраксією, дислексією, когнітивною недостатністю, створюючи поліморфний спектр первазивних варіантів розвитку. Розлад має сильні генетичні кореляції з іншими розладами психіки та неврологічними захворюваннями, зокрема з ПТСР, залежністю від вживання канабісу, кокаїну, рекурентним та біполярним афективними розладами, розладами поведінки, що є біологічним підґрунтям його клінічної поліморбідності. Крім того, у близько 80% дорослих із РДУГ відмічають принаймні одне супутнє психіатричне захворювання, найпоширенішими з яких є розлади, пов’язані зі вживанням психоактивних речовин, а також афективні та тривожні розлади. Існують також докази того, що для дітей та підлітків із РДУГ характерний більше ніж 4-кратний підвищений ризик розвитку шизофренічного спектра та інших психотичних розладів у дорослому віці порівняно із загальною популяцією.
Лікарські засоби (стимулятори та нестимулятори) довели свою ефективність при різних фенотипах РДУГ (варіантах коморбідності з іншими психічними та неврологічними розладами). Узагальнюючи результати численних досліджень атомоксетину при РДУГ, можна констатувати, що цей препарат, як і стимулятори, перевершують плацебо в зменшенні вираженості симптомів РДУГ при оцінці з використанням різних інструментів. Кількість дітей, яких необхідно пролікувати для відповіді на терапію та запобігання рецидиву, — NNT — становить для стимуляторів 3,43 (95% довірчий інтервал (ДІ) 2,79–4,45), для атомоксетину 10,30 (95% ДІ 5,89–40,62). Тяжкість симптомів РДУГ корелює з більш значним зменшенням їх вираженості при лікуванні атомоксетином, тоді як чоловіча стать, коморбідність з опозиційно-викличним розладом та переважання в клінічному фенотипі РДУГ симптомів гіперактивності / імпульсивності пов’язані з нижчим показником зменшення вираженості симптомів РДУГ. Атомоксетин є дієвим лікарським засобом і не лише зменшує вираженість симптомів РДУГ, але й відіграє роль у лікуванні пацієнтів із коморбідною депресією та тривогою. Наявність коморбідного тривожного розладу або рекурентної депресії не впливають на ефективність та побічні ефекти атомоксетину. Сферою перспективних подальших контрольованих досліджень є комбінована терапія атомоксетином з метилфенідатом, гуанфацином, бупропіоном у випадках недостатньої терапевтичної відповіді в разі застосування середніх доз атомоксетину.
Список використаної літератури
|
