Прогнозирование исходов лечения рассеянного склероза

ВВЕДЕНИЕ

Рассеянный склероз (РС) — клинически неоднородное заболевание, что обусловлено гетерогенностью патогенетических механизмов его развития (Lucchinetti C. еt al., 2000), постоянно меняющейся системой иммунорегуляции, различным функциональным состоянием компенсаторных и адаптационных механизмов и системными изменениями метаболизма (Бойко А.Н., Фаворова О.О., 1995; Weiner H.L., 1998; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001).

В связи с таким многообразием факторов, влияющих в итоге и на эффективность терапии, достаточно сложно прогнозировать исход лечения в каждом конкретном случае. В ряде работ показана зависимость эффективности лечения от различных клинических характеристик: типа течения заболевания, индивидуальных особенностей иммунологической реактивности, возраста, длительности заболевания, формы, локализации и распространенности процесса, характера дебюта, частоты и длительности рецидивов, темпов вхождения в рецидив и выходом из него, синдромологической структуры, длительности и полноты ремиссий, состояния регуляторных механизмов (Негреба Т.В., 1997; Лещенко А.Г., 2002; Воробьев К.П., 2004).

В других сообщениях показано, что улучшение состояния не связано с возрастом, полом и локализацией очага поражения (Hirst C. еt al., 2008), а эффективность лечения зависит от фазы развития заболевания, в которой назначается лечение, в том числе влияющее на состояние антиоксидантных систем (Євтушенко С.К., Єфiменко В.М., 1997). Это может быть связано с состоянием адаптационно-компенсаторных механизмов, недостаточность которых ухудшает прогноз при РС (Негреба Т.В. и соавт., 2002) и может служить объяснением того, что применение антиоксидантов при РС дает только умеренный эффект (Spitsin S., Koprowski H., 2008). В связи с этими данными представляет интерес определение зависимости эффективности лечения от различных характеристик заболевания.

Цель работы — разработать модель прогнозирования эффективности лечения при РС.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн. Открытое проспективное обсервационное исследование текущей клинической практики.

Пациенты. Обследованы 83 больных РС — 67 женщин и 16 мужчин, средний возраст — 36,4±10,6 года, средняя длительность болезни — 9,4±7,9 года, тяжесть состояния по шкале Expanded Disability Status Scale (EDSS) — 4,3±1,8.

Лечение включало препараты с антиоксидантным и метаболическим действием, иммуномодуляторы, ноотропы, препараты, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови. Применяли также гипербарическую оксигенацию и плазмаферез, при необходимости — кортикостероиды.

Эффективность лечения (ЭФФ) считали положительной и принимали за 1 при снижении показателя шкалы EDSS хотя бы на 0,5 балла, при отсутствии изменений по шкале инвалидизации лечение расценивали как неэффективное, в этом случае присваивали значение 0.

Для построения регрессионного уравнения использовали следующие клинические характеристики и показатели баланса про- и антиоксидантных механизмов: возраст, пол (1 — мужской, 2 — женский), возраст дебюта (ВЗД), длительность болезни (ДЛБ), тип течения (1 — ремиттирующий, 2 — прогредиентный), частота обострений/ухудшений (ЧОБ), степень повреждения функциональных систем (FS), степень инвалидизации (EDSS), скорость прогрессирования (отношение степени инвалидизации к длительности болезни, СКП), уровень церулоплазмина (ЦП), малонового диальдегида (МДА), мочевой кислоты (МК), перекисного гемолиза эритроцитов (ПГЭ), осмотической резистентности эритроцитов с 1-й по 6-ю пробы (ОРЭ1–ОРЭ6), активность каталазы (КАТ), ситуативная и личностная тревожность (СТ и ЛТ) по шкале самооценки Спилбергера, фаза развития клинической картины (Р1 — обострение/ухудшение, Р2 — стабилизация на высоте обострения/ухудшения, Р3 — улучшение, Р4 — стабилизация на высоте улучшения) (Сорокин Ю.Н., 2006), длительность фазы развития клинической картины (ДлР).

Методы. При помощи спектрофотометра PV- 1251C «SOLAR» определяли активность КАТ эритроцитов (%) — в реакции перекиси водорода с молибденом при длине волны 410 нм (Горячковский А.М., 1998), ПГЭ (%) — в реакции аутоокисления липидов эритроцитарных мембран в буферном растворе при длине волны 540 нм (Горячковский А.М., 1998), ЦП сыворотки крови (мг/л) — по методу Равина в реакции окисления р-фенилендиамина при длине волны 540 нм (Камышников В.С., 2002), МДА эритроцитов (мкмоль/л) — в реакции взаимодействия с тиобарбитуровой кислотой при длине волны 540 нм (Камышников В.С., 2002), ОРЭ (%) — по степени гемолиза в смеси с мочевиной при длине волны 540 нм (Камышников В.С., 2002). МК эритроцитов (мкмоль/л) определяли фосфорновольфрамовым методом на фотометре РМ-2111 при длине волны 670 нм (Тиц Н.У. (ред.), 1997).

Статистический анализ. Вычисляли среднее значение признака и стандартное отклонение (M±s). При сравнении нескольких групп применяли непараметрический метод сравнения независимых групп Краскела — Уоллиса (процедура дисперсионного анализа ANOVA). Для сопоставления двух независимых групп проверяли гипотезу о равенстве средних рангов с помощью U-критерия Манна — Уитни. Для разделения больных на группы использовали кластерный анализ, для определения степени и знака зависимости — корреляционный анализ Спирмена, для решения задачи определения зависимостей в системе данных применяли линейный регрессионный анализ. Статистический анализ выполняли в программе STATISTICA 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведение регрессионного анализа с включением всех исследуемых показателей свидетельствовало о статистической значимости только уровня ПГЭ и активности КАТ (табл. 1), что указывает на значение антиоксидантных механизмов в достижении лечебного эффекта.

Таблица 1

Результаты регрессионного анализа

Показатель	Коэффициент	p
Коэффициент R2	0,31	0,403
Свободный член	–2,229	0,354
Возраст	0,154	0,276
Пол	–0,064	0,728
ВЗД	–0,168	0,241
ДЛБ	–0,164	0,255
Тип течения	0,161	0,363
ЧОБ	–0,048	0,290
FS	0,003	0,883
EDSS	–0,040	0,450
СКП	0,055	0,508
ЦП	0,0002	0,826
МДА	0,003	0,694
ПГЭ	0,017	0,032
КАТ	0,021	0,022
МК	–0,001	0,210
ОРЭ1	0,060	0,096
ОРЭ2	0,001	0,916
ОРЭ3	–0,005	0,357
ОРЭ4	0,0002	0,980
ОРЭ5	–0,013	0,528
ОРЭ6	0,030	0,323
СТ	0,001	0,874
ЛТ	–0,003	0,667
Р	–0,016	0,806
ДлР	0,001	0,719

Пошаговый анализ позволил включить именно эти показатели в регрессионное уравнение, однако при этом информативность модели (коэффициент детерминации R2) снизилась в 2,5 раза (табл. 2). Низкая информативность модели отражает, по-видимому, неоднородность больных в обследуемой группе. Регрессионное уравнение при этом будет выглядеть следующим образом:

ЭФФ = 0,018·ПГЭ + 0,014·КАТ — 1,154.

Таблица 2

Результаты пошагового регрессионного анализа

Показатель	Коэффициент	p
Коэффициент детерминации R2	0,13	0,003
Свободный член	–1,154±0,536	0,034
ПГЭ	0,018±0,007	0,011
КАТ	0,014±0,006	0,020

С целью разделения больных на более однородные группы проведен кластерный анализ на основе всех вышеуказанных параметров. Выделены 6 групп, характеристика которых представлена в виде параметров, имевших наиболее статистически значимые различия (табл. 3). Гендерные различия между группами были значимы при р=0,010.

Таблица 3

Характеристика больных при разделении их на группы с помощью кластерного анализа

Показатель	Группа
	1-я (n=12)	2-я (n=21)	3-я (n=28)	4-я (n=5)	5-я (n=8)	6-я (n=9)	р
Возраст	28,3±8,3	37,8±9,3	35,0±10,7	49,2±1,9	38,8±13,0	39,6±8,9	0,006
ВЗД	21,7±8,0	27,3±5,8	24,4±9,1	32,6±11,8	35,8±12,4	31,6±9,4	0,019
ДЛБ	6,6±6,2	10,5±8,4	10,7±7,9	16,6±12,2	3,5±2,1	8,1±5,5	0,069
ЧОБ	1,8±0,7	1,8±1,1	1,6±1,1	2,5±0,7	1,8±1,8	3,2±2,7	0,060
СКП	1,3±1,1	1,0±1,3	0,8±0,9	0,4±0,5	1,4±0,7	0,9±0,5	0,022
ЦП	203,9±34,5	216,8±33,4	289,3±29,7	430,0±39,7	284,4±32,5	268,8±50,4	<0,001
МК	411,8±40,4	283,5±29,6	350,9±35,2	343,0±72,0	472,3±21,7	187,3±48,2	<0,001

Наибольшие различия между группами определялись в содержании ЦП и МК. Затем в каждой из групп с целью построения регрессионного уравнения был проведен регрессионный анализ (табл. 4).

Таблица 4

Результаты регрессионного анализа в 6 группах

Показатель	Коэффициент	p
1-я группа (n=12)
Коэффициент R2	0,54	0,031
Свободный член	2,643±0,677	0,004
ЧОБ	–0,559±0,183	0,014
Пол	–0,635±0,269	0,042
2-я группа (n=21)
Коэффициент R2	0,48	0,003
Свободный член	–3,964±1,037	0,001
КАТ	0,034±0,010	0,002
МДА	0,029±0,009	0,003
3-я группа (n=28)
Коэффициент R2	0,36	0,013
Свободный член	2,306±0,841	0,011
ДЛБ	–0,024±0,010	0,032
МК	–0,005±0,002	0,037
ПГЭ	0,027±0,013	0,049
4-я группа (n=5)
Коэффициент R2	0,99	0,008
Свободный член	0,629±0,095	0,022
ОРЭ2	0,063±0,005	0,005
СТ	0,009±0,002	0,043
5-я группа (n=8)
Коэффициент R2	0,88	0,005
Свободный член	–0,378±0,117	0,023
ПГЭ	0,015±0,004	0,013
СКП	0,215±0,083	0,049
6-я группа (n=9)
Коэффициент R2	0,96	0,029
Свободный член	–10,773±2,864	0,033
ДЛБ	–0,046±0,013	0,036
Р	–0,616±0,113	0,012
КАТ	0,058±0,010	0,011
ОРЭ5	0,090±0,026	0,041
ЧОБ	–0,084±0,030	0,067

1-я группа (8 женщин и 4 мужчин) состояла из самых молодых больных с ранним дебютом и характеризовалась высоким содержанием МК и самым низким уровнем ЦП, что свидетельствует о выраженной активности метаболических процессов с активным расходованием антиоксидантов.

Математическая модель, построенная с помощью регрессионного анализа, вычисляет вероятность положительного лечебного эффекта в зависимости от ЧОБ и пола. Можно отметить значительное повышение информативности модели по сравнению с общей группой больных. Регрессионное уравнение будет выглядеть следующим образом:

ЭФФ-1=2,643–0,559·ЧОБ–0,635·Пол.

При положительном эффекте лечения (58% больных) среднее значение ЭФФ было равно 0,81±0,13; при отсутствии лечебного эффекта — 0,27±0,40 (р=0,015).

ЭФФ в этой группе коррелировала с низким уровнем МДА (коэффициент корреляции r=0,51; р=0,087). В группе с положительным исходом лечения содержание МДА составило 44,6±7,5; при отсутствии лечебного эффекта — 53,3±9,4 (р=0,088), что можно связать с расходованием антиоксидантов при активном течении заболевания с высокой ЧОБ.

Для проверки полученных моделей можно использовать данные пациентов, не вошедших в обследуемую выборку.

Пример. Больной З., 26 лет, ВЗД — 25 лет, ДЛБ — 1 год, ремиттирующий тип течения, фаза развития клинической картины — Р3, ЧОБ — 1,5 в год, тяжесть по шкале EDSS — 3,0 балла, СКП — 3,0 балла в год, содержание ЦП — 201 мг/л, МДА — 37 мкмоль/л, МК — 385 мкмоль/л, активность КАТ — 49%, ОРЭ1 — 9%, СТ — 49 баллов, ЛТ — 44 балла, проведенное лечение было эффективным (1). С учетом указанных характеристик данное наблюдение может быть отнесено к 1-й группе больных. Подставляя переменные в полученное уравнение, определяем значение ЭФФ, равное 1,17. Это близко к реальному показателю ЭФФ.

2-я группа (18 женщин и 3 мужчин) включала больных среднего возраста, со средним возрастом дебюта и характеризовалась низким содержанием МК и ЦП, что отражает угнетение метаболических процессов.

В этой группе математическая модель вычисляет вероятность положительного лечебного эффекта в зависимости от активности КАТ и содержания МДА. Модель имеет достаточную информативность, уравнение регрессии будет выглядеть следующим образом:

ЭФФ-2=0,034·КАТ+0,029·МДА–3,964.

При положительном эффекте лечения (24% больных) среднее значение ЭФФ равно 0,57±0,24; при отсутствии лечебного эффекта — 0,09±0,22 (р=0,002).

ЭФФ в этой группе коррелировала с повышенной активностью КАТ (r=0,41; р=0,068). В группе с положительным исходом лечения активность КАТ составила 84,6±4,0; при отсутствии лечебного эффекта — 76,9±9,0 (р=0,069).

Пример. Больная П., 44 года, ВЗД — 24 года, ДЛБ — 20 лет, ремиттирующий тип течения, фаза развития клинической картины — Р1, ЧОБ — 4,0 в год, тяжесть по шкале EDSS — 4,0 балла, СКП — 0,2 балла в год, содержание ЦП — 192 мг/л, МДА — 64 мкмоль/л, МК — 300 мкмоль/л, активность КАТ — 37%, ПГЭ — 10,9%, ОРЭ1 — 22,5%, СТ — 34 балла, ЛТ — 50 баллов, проведенное лечение не сопровождалось уменьшением EDSS (0). С учетом указанных данных это наблюдение может быть отнесено ко 2-й группе больных. Подставляя переменные в найденное уравнение, получим значение ЭФФ равным –0,85, что близко к реальному значению ЭФФ.

3-я группа (24 женщины и 4 мужчин) включала больных среднего возраста, со средним возрастом дебюта и характеризовалась средним уровнем МК и ЦП, что свидетельствует о сохраненной активности метаболических процессов.

В этой группе математическая модель вычисляет вероятность положительного лечебного эффекта в зависимости от ДЛБ и уровней МК и ПГЭ. Модель имеет достаточную информативность по сравнению с общей группой больных. Регрессионное уравнение будет выглядеть следующим образом:

ЭФФ-3=2,306—0,024·ДЛБ—0,005·МК+ 0,027·ПГЭ.

При положительном эффекте лечения (43% больных) среднее значение ЭФФ было равно 0,72±0,20; при отсутствии лечебного эффекта — 0,36±0,27 (р=0,001).

ЭФФ в этой группе коррелировала с повышенным уровнем ПГЭ (r=0,34; р=0,073) и ОРЭ1 (r=0,36; р=0,058). В группе с положительным исходом лечения уровень ПГЭ составил 10,4±7,6; ОРЭ1 — 2,5±3,1; при отсутствии лечебного эффекта — 6,5±5,0 (р=0,074) и 1,0±1,1 (р=0,060) соответственно. Снижение резистентности эритроцитарных мембран к гемолизу указывает на повышенную активность метаболических процессов.

Пример. Больная П., 24 года, ВЗД — 20 лет, ДЛБ — 4 года, ремиттирующий тип течения, фаза развития клинической картины — Р2, ЧОБ — 0,5 в год, тяжесть по шкале EDSS — 3,0 балла, СКП — 0,8 балла в год, содержание ЦП — 277 мг/л, МДА — 44,6 мкмоль/л, МК — 300 мкмоль/л, активность КАТ — 78,6%, ПГЭ — 6,5%, ОРЭ1 — 0,32%, СТ — 37 баллов, ЛТ — 59 баллов, проведенное лечение было эффективным (1). С учетом указанных данных это наблюдение может быть отнесено к 3-й группе больных. Подставляя переменные в найденное уравнение, получим значение ЭФФ, равное 0,89, что близко к реальному значению ЭФФ.

Невысокий уровень информативности модели свидетельствует о неоднородности данной группы. После проведения кластерного анализа получены 2 подгруппы с различным уровнем антиоксидантного статуса. В 1-й подгруппе отмечали более низкий уровень ЦП (279,0±23,9; во 2-й — 315,3±28,0; р=0,003), МК (340,9±33,4 и 376,0±27,4 соответственно; р=0,014) и ОРЭ (ОРЭ1 — 1,0±0,9 и 3,3±3,6; р=0,057; ОРЭ2 — 3,5±3,3 и 14,4±14,0; р=0,012; ОРЭ3 — 22,6±19,1 и 60,1±25,3; р=0,002; ОРЭ4 — 64,8±23,7 и 84,7±12,5; р=0,031), что может отражать активное расходование антиоксидантов с достижением стабильности клеточных мембран. Данные 2-й подгруппы можно расценивать как напряженность антиоксидантных механизмов на фоне повышенной проницаемости эритроцитарных мембран.

После проведения регрессионного анализа получены математические модели (табл. 5), вычисляющие вероятность положительного лечебного эффекта при значительном повышении информативности моделей.

Таблица 5

Результаты регрессионного анализа в 2 подгруппах

Показатель	Коэффициент	p
1-я подгруппа (n=20)
Коэффициент R2	0,61	0,005
Свободный член	6,185±2,106	0,010
ДЛБ	–0,026±0,012	0,052
Тип	0,437±0,199	0,044
МК	–0,008±0,003	0,021
ЦП	–0,011±0,005	0,026
2-я подгруппа (n=8)
Коэффициент R2	0,90	0,003
Свободный член	–2,224±0,495	0,006
ПГЭ	0,056±0,008	0,001
ЛТ	0,041±0,009	0,006

Уравнение регрессии в 1-й подгруппе будет выглядеть следующим образом:

ЭФФ-3-1=6,185—0,026·ДЛБ+0,437·Тип— 0,008·МК — 0,011·ЦП;

во 2-й подгруппе:

ЭФФ-3-2 = 0,056·ПГЭ+0,041·ЛТ—2,224.

4-я группа (5 женщин) включала наиболее «возрастных» больных с поздним дебютом, наибольшей ДЛБ и самым высоким уровнем ЦП, что можно расценивать как сохраненную активность антиоксидантных механизмов.

В этой группе математическая модель вычисляет вероятность положительного лечебного эффекта в зависимости от уровней ОРЭ во 2-й пробе и СТ. Модель имеет максимальную информативность, уравнение регрессии будет выглядеть следующим образом:

ЭФФ-4=0,063·ОРЭ2+0,009·СТ—0,629.

При положительном эффекте лечения (20% больных) значение ЭФФ было равно 0,99; при отсутствии лечебного эффекта среднее значение ЭФФ составило 0,002±0,05.

Пример. Больная Г., 50 лет, ВЗД — 38 года, ДЛБ — 12 лет, прогредиентный тип течения, фаза развития клинической картины — Р1, тяжесть по шкале EDSS — 9,0 баллов, СКП — 0,8 балла в год, содержание ЦП — 361 мг/л, МДА — 51 мкмоль/л, МК — 342 мкмоль/л, активность КАТ — 84,4%, ПГЭ — 10,7%, ОРЭ1 — 0,7%, СТ — 38 баллов, ЛТ — 52 балла, проведенное лечение не сопровождалось уменьшением EDSS (0). С учетом указанных данных это наблюдение может быть отнесено ко 2-й группе больных. Подставляя переменные в найденное уравнение, получим значение ЭФФ, равное 0,11, что близко к реальному значению ЭФФ.

5-я группа (3 женщины и 5 мужчин) включала больных с наиболее поздним дебютом, с наименьшей ДЛБ и характеризовалась самым высоким уровнем МК, что можно расценивать как напряженность антиоксидантных механизмов.

В этой группе математическая модель вычисляет вероятность положительного лечебного эффекта в зависимости от уровня ПГЭ и СКП. Модель высокоинформативна, регрессионное уравнение будет выглядеть следующим образом:

ЭФФ-5=0,015·ПГЭ + 0,215·СКП—0,378.

При положительном эффекте лечения (13% больных) значение ЭФФ было равно 0,88; при отсутствии лечебного эффекта среднее значение ЭФФ составило 0,01±0,12.

Пример. Больная К., 30 лет, ВЗД — 30 лет, ДЛБ — 1 год, ремиттирующий тип течения, фаза развития клинической картины — Р1, ЧОБ — 2,0 в год, тяжесть по шкале EDSS — 6,5 балла, СКП — 6,5 балла в год, содержание ЦП — 348 мг/л, МДА — 56 мкмоль/л, МК — 457 мкмоль/л, активность КАТ — 27%, ПГЭ — 5,8%, ОРЭ1 — 10,6%, СТ — 16 баллов, ЛТ — 41 балл, проведенное лечение было эффективным (1). С учетом указанных данных это наблюдение может быть отнесено к 5-й группе больных. Подставляя переменные в найденное уравнение, получим значение ЭФФ, равное 1,11, что близко к реальному значению ЭФФ.

6-я группа (9 женщин) включала больных с поздним дебютом, с самой высокой ЧОБ, со стабильным состоянием и характеризовалась самым низким уровнем МК. Это может отражать интенсивное расходование антиоксидантов, позволившее достичь стабильности клинического состояния.

В этой группе математическая модель вычисляет вероятность положительного лечебного эффекта в зависимости от ДЛБ, фазы развития клинической картины, активности КАТ, уровня ОРЭ5 и ЧОБ. Модель высокоинформативна, уравнение регрессии будет выглядеть следующим образом:

ЭФФ-6=0,058·КАТ—0,046·ДЛБ—0,616·Р+ 0,090·ОРЭ5—0,084·ЧОБ—10,773.

При положительном эффекте лечения (33% больных) среднее значение ЭФФ составило 0,91±0,15; при отсутствии лечебного эффекта — 0,04±0,09 (р=0,020).

Пример. Больная П., 46 лет, ВЗД — 45 лет, ДЛБ — 1 год, ремиттирующий тип течения, фаза развития клинической картины — Р4, ЧОБ — 2,0 в год, тяжесть по шкале EDSS — 5,0 баллов, СКП — 5,0 баллов в год, содержание ЦП — 254 мг/л, МДА — 57,7 мкмоль/л, МК — 219 мкмоль/л, активность КАТ — 65,4%, ПГЭ — 9,63%, ОРЭ1 — 1,86%, СТ — 28 баллов, ЛТ — 61 балл, проведенное лечение не сопровождалось уменьшением EDSS (0). С учетом указанных данных это наблюдение может быть отнесено к 6-й группе больных. Подставляя переменные в найденное уравнение, получим значение ЭФФ, равное –0,82, что близко к реальному значению ЭФФ.

Таким образом, алгоритм прогнозирования ЭФФ при РС предполагает классификацию конкретного больного в одну из групп по клиническим характеристикам и по данным антиоксидантного статуса. Эти группы можно охарактеризовать следующим образом:

• самый молодой возраст, самый ранний дебют, высокая СКП, самый низкий уровень ЦП, высокое содержание МК;
• средние возраст и возраст дебюта, низкий уровень ЦП и МК;
• средний возраст, возраст дебюта, уровень ЦП и МК;
• самый старший возраст, поздний дебют, наибольшая ДЛБ, низкая СКП, высокая ЧОБ, самый низкий уровень КАТ, самый высокий уровень ЦП, СТ и ЛТ;
• поздний дебют, наименьшая ДЛБ, высокая СКП, самый высокий уровень МК;
• поздний дебют, высокая ЧОБ, самый низкий уровень МК.

Затем, подставив показатели конкретного пациента в полученное уравнение регрессии соответствующей группы, можно рассчитать вероятность лечебного эффекта.

ВЫВОДЫ

На основании различий клинических данных и параметров антиоксидантных систем возможно разделение больных РС на 6 групп с различным состоянием компенсаторных механизмов.

Наиболее достоверные различия получены для содержания ЦП и МК.

Предложен алгоритм прогнозирования ЭФФ больных РС в каждой из групп с помощью математической модели.

ЭФФ тесно связана с состоянием антиоксидантных механизмов.

Адрес для переписки:
Сорокин Юрий Николаевич
91045, Луганск, кв. 50-летия обороны Луганска, 1
Луганский государственный медицинский университет,
кафедра неврологии и нейрохирургии
E-mail: [email protected]

Ссылки

• 1. Бойко А.Н., Фаворова О.О. (1995) Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы. Молекул. биол., 29(4): 727–749.
• 2. Воробьев К.П. (2004) Мониторинг вариабельности сердечного ритма как референтный метод оценки функционального состояния организма во время ГБО. Клин. информатика и телемедицина, 2: 197–201.
• 3. Горячковский А.М. (1998) Клиническая биохимия. Астропринт, Одесса, 603 с.
• 4. Гусев Е.И., Бойко А.Н. (2001) Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. Губернская медицина, Москва, 128 с.
• 5. Євтушенко С.К., Єфiменко В.М. (1997) Розсіяний склероз у дітей: лікування та прогноз (21 спостереження). Укр. вісн. психоневрол., 2(14): 178–180.
• 6. Камышников В.С. (2002) Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2 т. Беларусь, Минск, Т. 2, 463 с.
• 7. Лещенко А.Г. (2002) Клиника и патофизиология статической атаксии при рассеянном склерозе. Укр. вісн. психоневрол., 1(30), додаток: 84–85.
• 8. Негреба Т.В. (1997) Сравнительная характеристика рецидивирующих и прогредиентных форм рассеянного склероза и рассеянных энцефаломиелитов. Укр. вісн. психоневрол., 2(14): 45–47.
• 9. Негреба Т.В., Грищенко Т.В., Яблонская В.Ф. (2002) Особенности клинических, иммунологических и электрофизиологических изменений при рецидивирующем течении рассеянного склероза. Укр. вісн. психоневрол., 1(30), додаток: 102–103.
• 10. Сорокин Ю.Н. (2006) Характеристика антиоксидантной системы в динамике развертывания клинической картины рассеянного склероза. Междунар. неврол. журн., 4: 83–86.
• 11. Тиц Н.У. (ред.) (1997) Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Лабинформ., Москва, 335–336.
• 12. Hirst C., Ingram G., Pearson O. еt al. (2008) Contribution of relapses to disability in multiple sclerosis. J. Neurol., 255(2): 280–287.
• 13. Lucchinetti C., Bruck W., Parisi J. еt al. (2000) Heterogenity of multiple sclerosis lesions: implication for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol., 47(6): 707–717.
• 14. Spitsin S., Koprowski H. (2008) Role of uric acid in multiple sclerosis. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 318: 325–342.
• 15. Weiner H.L. (1998) A 21 point unifying hypothesis on the etiology and treatment of multiple sclerosis. Can. J. Neurol. Sci., 25(2): 93–101.