Дисменорея: патогенез, резистентність до терапії та нові клінічні докази

Дисменорея — один із найпоширеніших гінекологічних синдромів, який охоплює значну частину жіночого населення світу та чинить суттєвий вплив на якість життя пацієнток [1, 41]. Соціально-економічні наслідки дисменореї включають пропуски занять у школі, відсутність на роботі, зниження продуктивності та загального рівня функціонування [16, 33].

Патогенез дисменореї досі недостатньо вивчений, що ускладнює розробку ефективних терапевтичних стратегій, особливо у випадках, коли стандартна терапія, зокрема нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), не забезпечує належного полегшення болю [15].

Первинна дисменорея (ПД) проявляється спастичним болем внизу живота, іноді з іррадіацією в поперек чи стегна, та має поширеність у межах 16–90% залежно від популяції та методів оцінки [22, 35]. ПД не проявляється до овуляторних циклів (перші 6–12 міс після менархе), тому підлітки не відчувають дискомфорту на початкових циклах, біль виникає набагато пізніше. Аналогічно, жінки з ановуляторними симптомами не відчувають менструального дискомфорту [8].

Патофізіологічно як ПД, так і вторинна дисменорея (ВД) характеризуються підвищеною продукцією простагландину F₂α (PGF2α) та простагландину Е₂ (PGE2) (співвідношення PGF2α / PGE2 значно збільшено при ПД), що зумовлює посилення скоротливості міометрія, зменшення маткового кровотоку, ішемію та активацію ноцицептивних шляхів. Крім того, у частини пацієнток формується центральна сенситизація болю, що підвищує ризик розвит­ку супутніх хронічних больових синдромів, зокрема синдрому подразненого кишечнику [9]. З часом інтенсивність симптомів може знижуватися, що пов’язують із вагітністю, застосуванням гормональних контрацептивів, стабілізацією гормонального фону та ефективними методами зниження стресу. Стандартна медикаментозна терапія НПЗП для блокування синтезу простагландинів [27] та комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) для зменшення обсягу менструальних виділень і регуляції циклу демонструють ефективність у 64–100% випадків [38].

На відміну від ПД, яка виникає з початком менструального циклу без органічної патології, має чітку циклічність та пов’язана з менструальним періодом, ВД часто супроводжується постійним або дифузним тазовим болем, що може не збігатися з фазами циклу [20]. Зазвичай вона виникає у жінок віком старше 24 років, у яких раніше не відмічено вираженого менструального болю, і супроводжується такими клінічними ознаками: збільшенням матки, диспареунією, а також відсутністю ефекту від стандартних анальгетиків чи гормональних засобів [17]. Однією з найпоширеніших причин ВД є ендометріоз, при якому ендометріоподібна тканина імплантується за межами порожнини матки, спричиняючи хронічне запалення, фіброз та адгезію. Його частота серед жінок із ВД досягає 70–90% [44].

Больовий синдром зазвичай має циклічний характер, найчастіше досягаючи піку в 1-шу добу менструації та зберігаючись 1–3 дні при ПД або має постійний характер різної інтенсивності при ВД.

Попри високу поширеність і вплив на щоденну активність, дисменорея часто залишається недооціненою та недостатньо лікованою [11]. Це пов’язано з тим, що знач­на частина молодих жінок не звертаються по медичну допомогу, що пов’язано з культурними та соціальними установками, які нормалізують менструальний біль або спонукають до його замовчування [41, 2]. Таким чином, значна статистична варіабельність пов’язана з відмінностями в дизайні досліджень, характеристиках досліджуваних популяцій, культурних особливостях та індивідуальному порозі больової чутливості. Найвищу поширеність відзначають у молодих жінок віком до 24 років (70–90%), що може бути зумовлено особливостями гормонального фону в ранній репродуктивний період, стилем життя та психоемоційними чинниками, які впливають на сприйняття та толерантність до болю (таблиця) [7, 12].

Таблиця. Особливості симптомів первинної та вторинної дисменореї [21, 23]

Дисменорея є мультифакторним станом, у розвитку якого беруть участь як немодифіковані, так і модифіковані чинники, причому низка з них є спільними для первинної та вторинної її форм. Немодифіковані фактори включають молодий вік (найвища поширеність ПД виявлена у жінок віком до 24 років, тоді як ВД частіше розвивається у старшому репродуктивному віці), обтяжений сімейний анамнез дисменореї, ранній початок менархе (<12 років), тривалі та/або рясні менструації (>7 днів). У жінок, які не народжували, частіше відзначають більш інтенсивний больовий синдром, що пов’язують з підвищеною скоротливою активністю міометрія, вищою продукцією простагландинів та відмінностями в гормональній регуляції. Для ВД специфічними немодифікованими чинниками є наявність структурних або запальних хвороб органів малого таза, таких як ендометріоз, аденоміоз, міома матки, хронічний сальпінгоофорит, поліпи ендометрія, функціональні та органічні кісти яєчників, а також вроджені аномалії розвитку матки [19].

Модифіковані фактори пов’язані з поведінкою та способом життя. Серед них дефіцит або надмірна маса тіла (індекс маси тіла <20 або >30 кг/м²), недостатнє споживання омега-3 поліненасичених жирних кислот, тютюнопаління (нікотин спричиняє вазоконстрикцію і знижує кровопостачання матки), надмірне вживання кофеїну, низька фізична активність, а також хронічний психоемоційний стрес і депресивні розлади [43]. Психоемоційні чинники здатні модулювати секрецію гонадотропінів, впливати на синтез та дію прогестерону, змінювати рівень простагландинів і, таким чином, впливати на ноцицептивні механізми болю [40].

Враховуючи патогенез, клінічне ведення ВД передбачає першочергово виявлення та лікування основної патології, наприклад, при ендометріозі та міомі матки може включати комбіновану терапію: гормональну суп­ресію (комбіновані контрацептиви, агоністи або антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), прогестини) або хірургічне лікування з метою видалення вогнищ, при ПД — консервативні методи лікування із застосуванням аналогічних груп препаратів, а також негормональні методи лікування, фізіотерапія.

Попри високу ефективність стандартної терапії дисменореї, існують групи пацієнток, для яких деякі методи є неприйнятними через протипоказання або низьку відповідь на лікування [27]. Це особливо актуально при ВД, коли біль резистентний до консервативного лікування саме за рахунок анатомічних особливостей: мальформації мюллерових проток та інші, фіксована ретроверсія матки, кісти яєчників, внутрішньоматкові спіралі, стеноз шийки матки, оваріоцеле та варикозне розширення інших вен малого таза тощо.

При неефективності НПЗП чи гормональних конт­рацептивів доцільно розглядати альтернативні або додаткові методи, які можуть бути використані за рахунок препаратів з іншими прогестинами або дозами та видами естрогенів. Це підкреслює необхідність подальших досліджень патогенезу дисменореї та розробки персоналізованих стратегій лікування, що враховують індивідуальні біологічні та психосоціальні фактори.

Сучасні підходи до лікування дисменореї є наступними: фармакологічні, нефармакологічні, хірургічні та інноваційні. Фармакотерапія дисменореї спрямована насамперед на контроль больового синдрому та зменшення вираженості запального процесу. Найбільш вивченою групою є НПЗП, які інгібують циклооксигеназу та блокують синтез простагландинів, тим самим знижуючи скоротливу активність міометрія та ішемію тканин [27]. Додатково можуть застосовуватись ациклофенак та, у певних випадках, міорелаксанти для зменшення вираженості спастичного компонента болю. Вибір конкретного засобу визначається індивідуальними особливостями пацієнтки, супутньою патологією та профілем безпеки. Необхідно враховувати, що існує резистентність до ацетилсаліцилової кислоти (тому що саме її вивчали, але це не виключає резистентності і до інших НПЗП), яка зумовлена генетичними особ­ливостями, проблемами з абсорбцією або іншими метаболічними факторами, що впливають на фармакокінетику препарату [30, 31].

Гормональну терапію застосовують як у лікуванні ПД, так і ВД, особливо при ендометріозі та гормональному дисбалансі. До ефективних методів належать комбіновані пероральні контрацептиви, внутрішньоматкові системи з левоноргестрелом, прогестини, агоністи та антагоністи ГнРГ [1]. Механізм дії цих препаратів полягає у пригніченні овуляції та зменшенні менструальної десквамації ендомет­рія, що супроводжується зниженням рівня простагландинів та інших медіаторів запалення.

Нефармакологічні методи використовуються як додаткові або альтернативні: регулярна фізична активність, корекція харчування (зменшення вживання трансжирів і збільшення омега-3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК)), методи релаксації (йога, медитація, дихальні практики), а також місцеве теплове лікування, яке доведено знижує інтенсивність болю [36].

Інноваційні та перспективні підходи включають розробку нових протизапальних сполук, таргетних біологічних препаратів, модуляторів цитокінових шляхів і селективних інгібіторів простагландинового каскаду, які можуть забезпечити більш точний вплив на патогенетичні механізми та зменшити побічні ефекти [44].

Стандартним першим кроком у лікуванні ПД є застосування НПЗП та гормональних контрацептивів. НПЗП пригнічують синтез простагландинів — ключових медіаторів скоротливої активності матки і больового синдрому під час менструації. Гормональні контрацептиви регулюють або пригнічують овуляцію та зменшують об’єм менструальної кровотечі, що сприяє зниженню інтенсивності болю. Кокранівський огляд рандомізованих контрольованих досліджень підтвердив високу ефективність НПЗП як терапії 1-ї лінії при ПД. Зокрема, інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) продемонстрували значне зменшення вираженості симптомів при мінімальних побічних ефектах [27]. Для досягнення оптимального ефекту рекомендується починати прийом НПЗП за 1–2 дні до початку менструації [37]. Однак приблизно у 20–25% жінок ці препарати можуть бути неефективними або спричиняти побічні реакції від легких (нудота, запаморочення) до серйозніших (гастроінтестинальні виразки, порушення функції печінки чи нирок, проблеми з кровообігом) [29–31]. Незважаючи на потенційні ризики, короткотривале застосування НПЗП (2–3 дні) зазвичай не викликає тяжких ускладнень [34], і вони залишаються більш ефективними за плацебо в контролі больового синдрому [18].

Аертал^® — препарат на основі ацеклофенаку, похідного диклофенаку, що належить до групи НПЗП. Механізм дії ацеклофенаку полягає у пригніченні ферменту ЦОГ, що відповідає за синтез простагландинів, основних медіаторів запалення, болю та лихоманки. Аертал^® (ацеклофенак) є неселективним інгібітором ЦОГ, але з помірною перевагою щодо блокади ізоформи ЦОГ-2 порівняно з класичними неселективними НПЗП, що може зумовлювати дещо покращену переносимість з боку шлунково-кишкового тракту, у 2,5 раза нижчий ризик розвитку шлункових ускладнень порівняно з диклофенаком, нижчий ризик шлунково-кишкової кровотечі при тривалому застосуванні, кращу переносимість при хронічному застосуванні. Цей препарат ефективно зменшує вираженість запалення і болю, що робить його корисним у лікуванні дисменореї [14].

Аертал^® добре абсорбується при пероральному прийомі, чинить тривалу дію, що дозволяє застосовувати його двічі на добу для досягнення стабільного терапевтичного ефекту. Для лікування больових синдромів рекомендована доза ацеклофенаку становить 100 мг двічі на добу, але доза може бути індивідуально знижена. Такий режим забезпечує ефективний контроль симптомів з мінімальними побічними реакціями.

Серед інноваційних комбінованих пероральних контра­цептивів (КПК) особливу позицію посідає препарат Дровеліс, унікальний тим, що містить природний естроген естетрол (E4) у комбінації з дроспіреноном. Цей склад поєднує високу ефективність контрацепції із зниженим ризиком розвитку небажаних ефектів, що часто асоціюються з класичними препаратами на основі етинілестрадіо­лу. Дровеліс є значним кроком уперед у контрацептивній терапії, поєднуючи природний естроген з високою селективністю та прогестин з вираженими антимінералокортикоїдними та антиандрогенними властивостями. Це забезпечує одночасно високу ефективність контрацепції, покращений профіль безпеки та зниження побічних ефектів, що традиційно асоціюються з гормональними контрацептивами. Цей препарат особливо рекомендується жінкам із передменструальним синдромом (ПМС) / передменструальним дисфоричним розладом (ПМДР), а також тим, хто потребує кращої переносимості гормональної терапії без втрати контрацептивної ефективності на фоні низьких метаболічних та тромболітичних ризиків.

Естетрол (E4) — природний, унікальний естроген із тканинно-селективною дією, який продукується виключно плацентою людини в період вагітності. Хімічно він відрізняється від класичних естрогенів (наприклад етинілестрадіолу) структурними особливостями, що визначають його селективність і безпеку. Унікальною фармакодинамічною характеристикою естетролу є його пріоритетна активація ядерних альфа-естрогенових рецепторів (ERα) при мінімальній взаємодії з мембранними рецепторами ER [4, 5]. Ця тканинна селективність знижує активацію позануклеарних швидких сигнальних шляхів, що традиційно асоціюються із підвищеним ризиком тромбозів та онкогенезу [13, 39]. Більш того, естетрол не метаболізується в шкідливі 2- та 4-гідроксильовані метаболіти, які утворюються при перетворенні етинілестрадіолу в печінці і мають пряму кореляцію з активацією тромбоцитарної агрегації та ризиком кардіоваскулярних ускладнень [5, 13, 28]. Комбінація естетролу та дроспіренону в препараті Дровеліс забезпечує збалансований вплив на репродуктивну систему та системний метаболізм. За рахунок тканинно-селективної дії естетролу знижується ризик тромбоемболії, порушень ліпідного профілю, негативного впливу на печінку та серцево-судинну систему, які притаманні традиційним КПК із етинілестрадіолом [5, 28].

Клінічні дослідження, зокрема рандомізовані конт­рольовані дослідження фази III, підтвердили, що естетрол у комбінації з дроспіреноном забезпечує достатній конт­роль циклу [23, 24].

Дроспіренон — синтетичний прогестин, структурно близький до спіронолактону, із яскраво вираженою антимінералокортикоїдною активністю. Цей ефект блокує альдостеронові рецептори, що веде до зниження затримки рідини і натрію в організмі, допомагаючи запобігти таким частим побічним ефектам КПК, покращуючи якість життя жінок під час застосування контрацептивів, особливо з масталгією, акне або ПМС, або тих, хто боїться збільшення маси тіла [42]. Крім того, дроспіренон має антиандрогенні властивості, знижуючи вплив тестостерону на сальні залози і шкіру, що зумовлює зменшення вираженості себореї, акне та загальне поліпшення стану шкіри [3]. Ці властивості роблять дроспіренон оптимальним компонентом для пацієнток із ПМС та ПМДР, адже препарат позитивно впливає не лише на фізичні симптоми, але й на емоційний фон, знижуючи тривожність, депресію та дратівливість, які часто супроводжують ПМДР [25, 26].

У великих рандомізованих клінічних дослідженнях ефективність препарату Дровеліс у запобіганні вагітності перевищувала 99%, а профіль безпеки показав значно нижчу частоту тромбозів порівняно з КПК на основі етиніл­естрадіолу. Більше того, пацієнтки відзначали поліпшення емоційного та фізичного стану, що підтверджено стандартизованими шкалами якості життя. Естетрол характеризується високою біодоступністю (>90%) і тривалістю напіввиведення близько 28 год, що дозволяє підтримувати стабільний рівень гормону в крові без значних коливань і також сприяє кращій переносимості. Період напіввиведення Дроспіренону становить близько 30–35 год, що забезпечує стабільну прогестагенну дію. Обидва компоненти мінімізують вплив на обмінні процеси печінки та ризик порушень метаболізму, що критично для жінок із підвищеним ризиком розвитку метаболічних і серцево-судинних ускладнень [5, 26].

У 2025 р. опубліковане багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження [32] стало важливим проривом у лікуванні дисменореї завдяки застосуванню комбінації естетролу (15 мг) та дроспіренону (3 мг) — препарату Дровеліс. Це дослідження стало першим, що продемонструвало клінічно значущий і статистично підтверджений ефект комбінації естетролу з дроспіреноном як інноваційної гормональної терапії у жінок репродуктивного віку з ПД та ВД. Дизайн дослідження включав 162 пацієнтки японського походження з підтвердженим діагнозом дисменореї, які отримували Дровеліс у циклічному режимі протягом 16 тиж, із подальшим 36-тижневим відкритим продовженням для групи, що починала із плацебо. За результатами подвійного сліпого періоду виявлено, що терапія Дровелісом забезпечує суттєве зниження максимальної інтенсивності менструального болю на 2,3 бала за шкалою Харади, що значно перевищує зниження на 1,4 бала у групі плацебо (p<0,001). Важливо, що 64,3% пацієнток, які отримували препарат, досягли клінічно значущого зменшення вираженості болю (≥2 бали) порівняно з лише 28,4% у контроль­ній групі. Клінічний вплив препарату Дровеліс виходить за межі простого зменшення вираженості болю. Об’єктивні гінекологічні оцінки свідчили про покращення таких параметрів, як зниження тазової чутливості, покращення рухливості матки та регрес ущільнень у позадувагінальному просторі — ключових аспектів, що відображають зниження запального та спазматичного компонента патології. Пацієнтки також відзначали значне підвищення якості життя, зокрема зменшення порушень сну та обмежень у повсякденній активності, що є критично важливим для збереження функціональної здатності в робочому і соціальному контексті.

Профіль безпеки препарату заслуговує на окрему увагу. Попри властиві гормональним контрацептивам побічні ефекти, у пацієнток, які отримували Дровеліс, частота виникнення небажаних явищ не перевищувала таку плацебо. Важливо, що випадки венозної тромбоемболії не зафіксовані, а вплив на параметри гемостазу був мінімальним, що корелює з унікальним молекулярним профілем естетролу — природного естрогену з тканинно-селективною дією, який не метаболізується у шкідливі оксидовані форми, що пов’язують із підвищеним ризиком тромбозів і канцерогенезу.

Отже, клінічні результати цього дослідження свідчать, що Дровеліс — не просто новий контрацептив, а науково обґрунтований терапевтичний засіб із потенціалом знач­но покращити лікування дисменореї, особливо у випадках, коли традиційні препарати виявляються недостатньо ефективними або мають неприйнятний профіль ризиків.

Однією з ключових проблем у лікуванні дисменореї є резистентність до гормональної терапії, особливо до прогестинів. Аналіз літератури підтверджує, що приблизно у третини пацієнток застосування КПК або чистих прогестинів не приносить задовільного ефекту, що зумовлено феноменом прогестеронової резистентності. Цей стан пов’язаний з дисфункціональною регуляцією рецепторів прогестерону (PR), хронічним запаленням, порушеннями епігенетичного характеру, надмірною естрогенною активністю й іншими факторами: знижена експресія рецептора PR-B, дефіцит коактиваторів, епігенетичні модифікації, а також порушення в сигнальних шляхах, що регулюють реакцію на прогестерон [5, 6, 10].

На відміну від традиційних естрогенів, естетрол (E4) демонструє в лабораторних умовах більш стабільну взає­модію з рецепторами й меншу схильність до десенситизації. Хоча наразі ґрунтовних клінічних даних стосовно подолання естрогенної резистентності немає, експериментальні in vitro моделі показують, що естетрол може підтримувати стабільний сигнальний каскад, що дає наукову основу для майбутніх клінічних досліджень у пацієнток із хронічними станами, такими як дисменорея або ендометріоз. Це відкриває перспективу для тривалої ефективності терапії без втрати чутливості рецептора — важливої мотивації подальших досліджень у клінічній практиці.

Комбінація естетролу та дроспіренону (Дровеліс) відкриває нові можливості для індивідуалізованого підходу до пацієнток із менструальним болем, з огляду на покращений баланс ефективності і безпеки, а також позитивний вплив на якість життя. Цей проривний підхід відповідає сучасним вимогам доказової медицини та враховує актуальні проблеми ведення дисменореї — хронічного, часто недооціненого стану, що суттєво знижує якість життя мільйонів жінок у світі. Результати нових досліджень мають потенціал змінити стандарти лікування, пропонуючи клініцистам новий інструмент із доведеною ефективністю, що може бути інтегрований у сучасні протоколи ведення пацієнток із ПД та ВД.

Висновки

Дисменорея є однією з найпоширеніших гінекологічних скарг серед жінок репродуктивного віку, проте часто залишається недооціненою як у суспільстві, так і серед медичних фахівців. За епідеміологічними даними, у близько 90% молодих жінок можуть відмічати симптоми ПД, а ВД найчастіше зумовлена ендометріозом, що значно обме­жує фізичну активність, погіршує працездатність і якість життя. Хронічний больовий синдром, пов’язаний із дисменореєю, впливає не лише на репродуктивне здоров’я, а й на психо­емоційний стан, соціальну активність та економічну продуктивність жінок. Сучасне ведення пацієнток із дисменореєю потребує багатокомпонентного підходу, що враховує як патофізіологію болю, так і потенційні механізми резистентності до гормональної терапії. Дані рандомізованих контрольованих досліджень показали, що комбінація естетролу (E4) 15 мг та дроспіренону (DRSP) 3 мг у циклічному режимі (24/4), як у препараті Дровеліс, забезпечує статистично значуще зниження інтенсивності болю, покращення якості життя та об’єктивних гінекологічних показників у жінок із як ПД, так і ВД. Естетрол, на відміну від етинілестрадіо­лу, має селективний та фізіологічно ближчий механізм дії на естрогенові рецептори, з меншим впливом на печінковий синтез факторів згортання крові та потенційно нижчим ризиком венозних тромбоемболій. Експериментальні дані свідчать про меншу схильність до виклику десенситизації рецепторів, що робить можливим підтримання терапевтичного ефекту в довготривалій перспективі — важлива перевага при лікуванні хронічних гінекологічних станів. Профіль безпеки Дровелісу є сприятливим: у клінічних дослідженнях не зафіксовано випадків венозної тромбоемболії. У разі вираженого гострого болю на початку лікування або при супутньому міофасціальному синдромі може бути доцільним короткострокове застосування НПЗП, зокрема Аертал^®, для зниження інтенсивності запального компонента болю.

Отже, Дровеліс відкриває нові можливості в менеджменті дисменореї, поєднуючи ефективний контроль симптомів, сприятливий профіль безпеки та потенціал подолання гормональної резистентності, що робить його перспективним вибором для тривалої персоналізованої терапії.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 11.08.2025
Прийнято до друку/Accepted: 13.08.2025