Довгострокові спостереження індукційної хімієпроменевої терапії проти індукційної хімієтерапії для потенційно резекційної стадії IIIA (N2) недрібноклітинного раку легені | Український Медичний Часопис

Захаричев В.Д.,Гордійчук П.І.,Борисюк Б.О.

Головна
Публікації
Довгострокові спостереження індукційної хімієпроменевої терапії проти індукційної хімієтерапії для потенційно резекційної стадії IIIA (N2) недрібноклітинного раку легені

Довгострокові спостереження індукційної хімієпроменевої терапії проти індукційної хімієтерапії для потенційно резекційної стадії IIIA (N2) недрібноклітинного раку легені

15 серпня 2025

768

Онкологія, гематологія

Захаричев В.Д.

Гордійчук П.І.

Борисюк Б.О.

УДК: 616.24

DOI: 10.32471/umj.1680-3051.268132

Ключові слова :

довготривале загальне та безрецидивне виживання,

недрібноклітинний рак легені ІІІА(N2),

неоад’ювантна хімієпроменева терапія,

неоад’ювантна хімієтерапія

Спеціальності :

Онкологія, гематологія

Завантажити PDF

Резюме

Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) стадії III(N2) є гетерогенним захворюванням із суперечливими варіантами лікування та поганим прогнозом. Оптимальна стратегія лікування НДКРЛ IIIA(N2) стадії залишається спірною, і однозначного лікування не встановлено.

Мета: визначити загальне виживання та виживання без рецидивів у пацієнтів з НДКРЛ IIIA(N2) стадії після різних режимів мультимодального лікування.

Об’єкт і методи дослідження. Проведено порівняльні дослідження різних режимів неоад’ювантного та ад’ювантного лікування з використанням променевої терапії (ПТ) та хімієтерапії (ХТ) у разі виконання хірургічного втручання при НДКРЛ ІІІА(N2) стадії. Ефект неоад’ювантної хімієпроменевої терапії (НХПТ) вивчений у 43 пацієнтів, неоад’ювантної ХТ (НХТ) — у 200 та НХТ з подальшим хірургічним втручанням і ПТ в ад’ювантному режимі — у 63 пацієнтів. У всіх групах НХТ включала 4 цикли ХТ за схемами цисплатин + доцетаксел або карбоплатин + паклітаксел. ПТ виконували щоденними сеансами одноразовою дозою 2 Гр та сумарними осередковими дозами (СОД) до 50 Гр, з подальшою радикальною операцією. Дослідження виконували у відділенні пухлин легені та середостіння Національного інституту раку.

Результати. З періоду 12 міс до кінця дослідження найкраща виживаність без рецидивів зареєстрована в групі НХПТ. Пацієнти з явищем повної та високого ступеня морфологічної відповіді пухлини мали значно довший період виживання, ніж інші пацієнти цієї групи. Найбільшу кількість повної морфологічної відповіді (ПМВ) пухлини виявлено в групі НХПT. Виконання НХПТ зменшило кількість пневмонектомій на користь резекцій. Загальна 5-річна виживаність становила 30,1±5,7% в групі НХПT, 12,3±3,5% — у групі НХТ та 6,3±2,2% — у групі НХТ + ад’ювантна ПТ.

Висновки. НХПT показує переваги довгострокового виживання пацієнтів із стадією IIIA(N2) НДКРЛ порівняно з іншими методами неоад’ювантного та ад’ювантного лікування. 5-річна виживаність без рецидивів відзначалася лише у групі НХПT і становила 21,5±6,4%.

Вступ

Рак легені нині є найпоширенішою причиною смертності, пов’язаної з раком, у розвинених країнах [1]. 5-річна виживаність становить 15–30% при стадії IIIA та 5–10% — при стадії IIIB раку легені відповідно [2]. Рак легені потребує ретельного обстеження та визначення стадії [3]. У клінічній практиці можемо визначити стадію раку легені, яка є резектабельною, потенційно резектабельною та неоперабельною [4]. Візуалізаційно-діагностичні методи визначення стадії включають бронхоскопію, ендобронхіальне ультразвукове дослідження (EBUS), комп’ютерну томографію (КТ), позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) з фтордезоксиглюкозою (ФДГ), магнітно-резонансну томографію (МРТ), а в окремих випадках необхідне проведення відеоасистованої торакоскопії (VATS). Після цитологічного або гістологічного підтвердження недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ), особливо аденокарциноми, важливо визначити статус EGFR, ALK і PDL1 [5]. Терапія IIIА(N2) стадії резектабельного НДКРЛ потребує мультимодального підходу, який включає хімієтерапію (ХТ), променеву терапію (ПТ), хірургічне лікування, а в особливих випадках — таргетну терапію та імунотерапію [2, 3]. Незважаючи на те що деякі клінічні випробування щодо неоад’ювантної терапії повідомляли про покращення рівня післяопераційної виживаності [6–9], обов’язкове застосування як неоад’ювантної, так і ад’ювантної терапії все ще не прийнято як стандарт. Стратегія оптимальної індукції ще не визначена, однак все більше зарубіжних клінік схиляються до неоад’ювантної ХТ (НХТ) або неоад’ювантної хімієпроменевої терапії (НХПТ) [10]. Ця індукційна терапія обговорюється як частина стандарту мультимодального лікування IIIА стадії НДКРЛ. Індукція за допомогою одночасної хімієпроменевої терапії (ХПТ) з подальшою операцією зумовила поліпшення 5-річної виживаності в межах 30–40% порівняно з самостійним хірургічним втручанням [6, 9, 10]. Однак не досягнуто згоди щодо того, яку індукційну терапію слід призначати пацієнтам зі стадією IIIA (N2) — 50% установ-членів Національної комплексної онкологічної мережі (NCCN) обирають індукційну ХПТ, а ще 50% — індукційну ХТ [11]. K. Sinn та співавторами показані обнадійлива безпека та ефективність НХПТ при хірургічному лікуванні стадії III(N2) НДКРЛ [12]. Автори дійшли висновку, що індукційне лікування з одночасною ХПТ забезпечує кращий місцевий контроль, ніж індукційна ХТ, без шкоди для безпеки, що, отже, продовжує виживання у пацієнтів з раком легені IIIA (N2) стадії. Результати лікування свідчать, що НХПТ відносно добре переноситься пацієнтами [13]. Тривають порівняльні дослідження різних режимів неоад’ювантного лікування з використанням ПТ та ХТ. Сучасні стратегії лікування НДКРЛ на пізніх стадіях є дуже індивідуалізованими та предметом постійних дискусій. Оптимальна стратегія лікування НДКРЛ IIIA-N2 залишається суперечливою, і жодне лікування не рекомендовано чітко [9].

Мета дослідження: визначити довготривале загальне виживання та виживання без рецидивів у пацієнтів з НДКРЛ IIIA(N2) стадії після різних режимів мультимодального лікування.

Об’єкт і методи дослідження

Ефект НХПТ вивчений у 43 пацієнтів з НДКРЛ IIIА(N2) стадії. У цій групі пацієнтів лікування включало 4 цикли ХТ за схемами цисплатин + доцетаксел або карбоплатин + паклітаксел з одночасною ПТ щоденними сеансами одноразовою дозою 2 Гр, сумарними осередковими дозами (СОД) до 50 Гр з подальшою операцією. В якості групи порівняння використана контрольна група пацієнтів з НДКРЛ IIIА(N2) стадії з НХТ (n=200). У цій групі хворих застосовували теж 4 курси ХТ за аналогічною для основної групи схемою: цисплатин / карбоплатин + доцетаксел / паклітаксел. У другій контрольній групі — аналогічна за кількістю курсів і препаратів НХТ з подальшим хірургічним втручанням і ПТ в ад’ювантному режимі на зону локалізації медіастинальних лімфовузлів в СОД 50 Гр (n=63).

Усім пацієнтам залежно від поширеності пухлинного процесу виконана радикальна операція з медіастинальною лімфодисекцією. Виконували морфологічне дослідження ступеня лікувального патоморфозу видаленої пухлини і метастатичних лімфатичних вузлів N1 і N2.

Результати

Проаналізовані основні результати лікування, які показали, що НХПТ відносно добре переноситься пацієнтами і дозволяє їм залишатися активними, а також поліпшити можливості для резектабельності. НХПТ не підвищує частоти безпосередніх післяопераційних ускладнень. Показано, що використаний режим лікування з 4 циклів ХТ за схемами цисплатин + доцетаксел або карбоплатин + паклітаксел з одночасною ПТ щоденними сеансами одноразовою дозою 2 Гр, СОД до 50 Гр з подальшою операцією підвищує загальну та безрецидивну виживаність порівняно з показниками в інших групах. У групі пацієнтів після НХПТ зменшилася кількість пневмонектомій і збільшилася кількість резекцій легень. Аналіз Каплана — Мейєра оцінював результати довгострокової загальної виживаності пацієнтів після різних режимів лікування при НДКРЛ IIIA(N2) стадії (рис. 1).

Рисунок 1. Довгострокове виживання пацієнтів після різних методів мультимодального лікування при НМКРЛ IIIA(N2) стадії

Тривалість виживання без рецидивів після різних методів лікування пацієнтів із НДКРЛ IIIА(N2) стадії показана в таблиці.

Таблиця. Виживаність без рецидивів пацієнтів з НКРЛ IIIА(N2) стадії після різних методів лікування

Час виживання	Методи лікування
Час виживання	НХТ	НХПТ	НХТ + післяопераційна ПТ
6 міс	60,1±6,2	79,9±6,1	83,6±5,2
12 міс	29,3±5,3	58,5±5,6	44,3±5,7
36 міс	0	27,3±5,3	8,3±2,7
5 років	0	21,5±6,4	0

Приведені дані свідчать, що за перші 6 міс результати виживання без рецидивів у групах НХПT та НХT + ад’ювантна ПТ практично не відрізняються. На відмітці 12 міс кращі результати виживання отримані у групі НХПТ та у групі НХT + ад’ювантна ПТ. Найнижчі результати виживання зафіксовані в групі НХT. У 36-місячний період найвища виживаність відмічена в групі НХПT, гірші результати — в групі НХT + ад’ювантна ПT, у групі НХT показник виживання без рецидивів відсутній. У 5-річний період випадки виживання без рецидивів відзначали лише у групі НХПT. Таким чином, НХПT демонструє переваги перед іншими методами мультимодального лікування в довгостроковий період.

Виконана оцінка ступеня морфологічної відповіді первинної пухлини і збільшених медіастинальних лімфатичних вузлів після проведеного неоад’ювантного лікування. У групі НХПТ у 24,7% пацієнтів реєстрували повну морфологічну відповідь (ПМВ) тканини первинної пухлини і пухлинної тканини метастатичних лімфатичних вузлів. Крім того, в 14,7% випадків виявлено виражену морфологічну відповідь ракових клітин первинної пухлини і метастатичних медіастинальних лімфовузлів, залишкова життєздатність пухлинної тканини (ЗЖПТ) знизилася до 11,2±4%. У групі НХПT відмічено найбільше пацієнтів з ПМВ пухлинної тканини. Як показав аналіз впливу наявності ПМВ пухлини на результати виживання після проведеного індукційного лікування, загальна і безрецидивна виживаність у цих пацієнтів була кращою по відношенню до аналогічних показників інших хворих у цих групах. Аналіз Каплана — Мейєра оцінював виживаність без прогресування захворювання (ВБП) у пацієнтів, які отримали НХПТ та НХТ залежно від наявності ПМВ пухлинної тканини (рис. 2, 3).

Рисунок 2. ВБП захворювання пацієнтів ІІІ А(N2) стадії після НХПТ залежно від наявності ПМВ пухлинної тканини

Рисунок 3. ВБП захворювання пацієнтів ІІІ А(N2) стадії після НХТ залежно від наявності ПМВ пухлини

Найкращі результати реєструються в групі пацієнтів, які отримували НХПТ. Так само показник ВБП був кращим у всіх пацієнтів із наявністю ПМВ пухлини. Зниження виживаності після лікування пацієнтів без ПМВ пухлини реєструється після 6 міс спостереження. У пацієнтів після НХТ та НХТ з ад’ювантною ПТ рівень ВБП на позначці 18 міс є найнижчим, результати були кращими після НХПТ. Найнижча ВБП пацієнтів з ПМВ зафіксована в групі НХТ з ад’ювантною ПТ. Після НХПТ більш високі показники збереглися на позначці 24 міс. ПМВ пухлини після неоад’ювантного лікування було позитивним предиктором виживання пацієнтів у всіх групах. Період 24 міс був критичним для виживання пацієнтів без ПМВ у всіх групах.

Обговорення

Пацієнти з НДКРЛ IIIA(N2) стадії неоднорідні за поширеністю захворювання та виживаністю. Варіанти лікування включали індукційну ХТ або одночасну ХПТ із подальшим хірургічним втручанням. Оптимальна стратегія лікування НДКРЛ IIIA(N2) стадії залишається спірною, і однозначного лікування не визначено [11, 13]. Прогноз лікування пацієнтів з НДКРЛ IIIA(N2) стадії залишається незадовільним, медіана виживання становить 15–23 міс, незважаючи на хірургічне лікування. Зрештою, у багатьох пацієнтів розвивається локальний або віддалений рецидив [11]. Для контролю захворювання може знадобитися додаткова терапія, хоча користь від ад’ювантної терапії після мультимодальної є сумнівною через токсичність кожного методу лікування [11]. НХТ пропонує потенційні переваги порівняно з ад’ювантною ХТ для пацієнтів, включаючи зниження стадії T- та N-хвороби, лікування ранніх мікрометастатичних захворювань, можливість оцінити відповідь на лікування. M. MacLean та співавтори виявили перевагу неоад’ювантної хімієтерапії у виживанні порівняно з хірургічним лікуванням, але не відмічено переваги порівняно з ад’ювантною хімієтерапією при лікуванні резектабельного НДКРЛ II та III стадії [8]. Є обмежені дані про ад’ювантну терапію у пацієнтів, які перенесли неоад’ювантну ХПТ та хірургічне лікування [12]. Тому ми досліджували ефекти ад’ювантної терапії у пацієнтів з НДКРЛ IIIA(N2) стадії після НХТ із подальшим хірургічним втручанням.

У дослідженні з використанням великої популяційної бази даних результати показали, що виживання пацієнтів зі стадією T1-2N2-3 після НХПТ перевершує виживання після ад’ювантної ХПТ. Конформну ад’ювантну ПТ не можна рекомендувати як стандарт лікування пацієнтів з НДКРЛ IIIAN2 стадії [13]. У проведених нами дослідженнях показано, що виживаність без рецидивів та загальна виживаність пацієнтів у групі НХПT найдовша, ніж в інших групах спостереження. У цій самій групі лікування в досліджуваних мікропрепаратах віддалених пухлин визначена найвища частота повного та високого ступеня морфологічної відповіді. Показники результатів довгострокового виживання покращувалися за наявності ПМВ і низької залишкової життєздатності клітин пухлинної тканини первинного вогнища і метастатичних лімфовузлів. Найнижчий показник довгострокового виживання виявлено у пацієнтів після НХТ з ад’ювантною ПТ. Загальна 5-річна виживаність становила 30,1±5,7% у групі НХПT, 12,3±3,5% — у групі НХТ та 6,3±2,2% — у групі НХТ+ПТ.

Висновки

1. НХПT показує переваги виживання пацієнтів із НДКРЛ стадії IIIA(N2) перед іншими методами неоад’ювантного та ад’ювантного лікування в довгостроковій перспективі.

2. Загальна 5-річна виживаність становила 30,1±5,7% у групі НХПT, 12,3±3,5% — у групі НХТ та 6,3±2,2% — у групі НХТ+ЛТ.

3. 5-річна виживаність без рецидивів відзначається лише у групі НХПT і становить 21,5±6,4%.

4. У групі НХПT зафіксовано найбільше пацієнтів з ПМВ пухлинної тканини, що відповідало підвищенню середньої і загальної виживаності та виживаності без пролонгації захворювання.

5. Застосування НХПТ до лікування пацієнтів з НДКРЛ із стадією IIIA(N2) зменшило кількість виконаних пневмонектомій на користь резекцій легені.

Список використаної літератури

1. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. (2023) Cancer statistics. CA Cancer J. Clin., 73(1): 17–48. doi: 10.3322/caac.21763.
2. Detterbeck F.C., Boffa D.J., Kim A.W., Tanoue L.T. (2017) The eighth edition lung cancer stage classification. Chest, 151(1): 193–203. doi: 10.1016/j.chest.2016.10.010.
3. Aredo J.V., Mambetsariev I., Hellyer J.A. et al. (2021) Durvalumab for Stage III EGFR-Mutated NSCLC After Definitive Chemoradiotherapy. J. Thorac. Oncol., 16(6): 1030–1041. doi: 10.1016/j.jtho.2021.01.1628.
4. Passiglia F., Leone G., Olmetto E. et al. (2021) Immune-checkpoint inhibition in stage III unresectable NSCLC: Challenges and opportunities in the post-PACIFIC era. Lung Cancer, 157: 85–91. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.05.009.
5. Remon J., Soria J.C., Peters S. (2021) ESMO Guidelines Committee. Electronic address:[email protected]. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: an update of the ESMO clinical practice guidelines focusing on diagnosis, staging, systemic and local therapy. Ann. Oncol., 32(12): 1637–1642. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1994.
6. Tong S., Qin Z., Wan M. et al. (2018) Induction chemoradiotherapy versus induction chemotherapy for potentially resectable stage IIIA (N2) non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. J. Thorac. Dis., 10(4): 2428–2436. doi: 10.21037/jtd.2018.04.24.
7. Orosz Z., Kovács Á. (2024) The role of chemoradiotherapy and immunotherapy in stage III NSCLC. Pathol. Oncol. Res., 30. doi.org/10.3389/pore.2024.1611716.
8. MacLean M., Luo X., Wang S. et al. (2018) Outcomes of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in stage 2 and 3 non-small cell lung cancer: an analysis of the National Cancer Database. Oncotarget., 9(36): 24470–24479. doi: 10.18632/oncotarget.25327.
9. Shin S., Kim H.K., Cho J.H. et al. (2020) Adjuvant therapy in stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer after neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy followed by surgery. J. Thorac. Dis., 12(5): 2602–2613. doi: 10.21037/jtd.2020.03.23.
10. Akhdar M., Syaj S., Alser O. et al. (2022) Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for patients with stage III-N2M0 non-small cell lung cancer (NSCLC): A population-based study. J. Clin. Oncol., 40(16 suppl.) doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.850.
11. Xi J., Du Y., Hu Z. et al. (2020) Long-term outcomes following neoadjuvant or adjuvant chemoradiotherapy for stage I–IIIA non-small cell lung cancer: a propensity-matched analysis. J. Thorac. Dis., 12(6): 3043–3056. doi: 10.21037/jtd-20-898.
12. Sinn K., Mosleh B., Steindl A. et al. (2022) Neoadjuvant chemoradiotherapy is superior to chemotherapy alone in surgically treated stage III/N2 non-small-cell lung cancer: a retrospective single-center cohort study. ESMO Open, 7(2): 100466. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100466.
13. Le Pechoux C., Pourel N., Barlesi F. et al. (2022) Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol., 23(1): 104–114. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00606-9.

Інформація про авторів:

Захаричев Валерій Дмитрович — доктор медичних наук, професор кафедри онкології Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, Київ, Україна. orcid.org/0000-0003-1345-9278. E-mail: [email protected].

Гордійчук Прокіп Іванович — доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри онкології Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, Київ, Україна. orcid.org/0000-0003-2031-8772. E-mail: [email protected].

Борисюк Богдан Онуфрич — завідувач відділення пухлин легені та середостіння Державного некомерційного підприємства «Національний інститут раку», Київ, Україна. Е-mail: [email protected].

Information about the authors:

Zakharychev Valeriy D. — Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Oncology, P.L. Shupyk National Institute of Health Care of Ukraine, Kyiv, Ukraine. orcid.org/0000-0003-1345-9278. E-mail: [email protected].

Gordiychuk Prokip I. — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Oncology, P.L. Shupyk National Institute of Health Care of Ukraine, Kyiv, Ukraine. orcid.org/0000-0003-2031-8772. E-mail: [email protected].

Borysyuk Bohdan O. — Head of the Department of Lung and Mediastinal Tumors. State Non-Profit Enterprise «National Cancer Institute», Kyiv, Ukraine. E-mail: [email protected].

Надійшла до редакції/Received: 13.08.2025
Прийнято до друку/Accepted: 14.08.2025