Ліпосомальні пегільовані форми препаратів у подоланні хімієрезистентності місцево-поширеного раку молочної залози

Вступ

Рак молочної залози (РМЗ) є найпоширенішою формою онкопатології, щороку діагностують майже 1,7 млн випадків і понад пів мільйона випадків смерті щороку [1]. Смертність жінок від РМЗ в Україні становить 18 263 на рік, або 22,2% усіх випадків смерті від раку [2].

Декілька таргетних препаратів продемонстрували значне покращення загальної та безрецидивної виживаності та прогнозу пацієнтів з РМЗ [3], однак існуюча терапія має ряд проблем, включаючи хімієрезистентність та розвиток ранніх рецидивів [4]. Відомо, що у близько 30% пацієнток з РМЗ протягом усього лікування розвивається хімієрезистентність [5]. Набуття пухлинними клітинами резистентності, яка розвивається у відповідь на один або кілька хімієтерапевтичних засобів, негативно впливає на ефективність комплексного лікування в цілому [6]. Рецидиви після проведеного спеціального лікування в основному зумовлені резистентністю до звичайних хімієтерапевтичних препаратів і є основною причиною смертності, незважаючи на значні наукові досягнення в терапії [7]. Через відсутність доступних ліків, спрямованих саме на хімієрезистентні клітини РМЗ, необхідна розробка альтернативних цільових методів лікування для доставки терапевтичних агентів у пухлинний локус [8].

Для подолання резистентності до ліків застосовують численні методики, включаючи застосування нанотехнологій, розробку нових синтетичних аналогів ліків, що використовують нині, перепрофілювання ліків, комбінацію ліків і методів [9].

Кожен підхід до лікування пов’язаний з певними недоліками, такими як невідповідне спрямування на певну ділянку, неправильний біорозподіл терапевтичного засобу, обмежена ефективність, нестабільність біооточення та токсичність ад’ювантів [10]. Тобто існує потреба в розробці відповідних та ефективних систем доставки ліків, які могли б забезпечити максимальну користь від певного класу протипухлинних препаратів, а також зменшити всі можливі обмеження в терапії раку [11]. Щоб уникнути цих перешкод, нано­носії могли б усунути недоліки ліків і допомогти досягти точної доставки ліків до різних ділянок первинного та метастатичного РМЗ [12]. Показано, що пегілювання збільшує системну тривалість перебування наноносіїв у кровотоці. Одними з ключових переваг використання наноліпідних носіїв є збільшення біологічного періоду напіввиведення хіміє­препаратів, підвищення інтерналізації та накопичення пухлиною наноносіїв, більш висока терапевтична концентрація в плазмі крові, підвищення біодоступності та зниження токсичності [13, 14].

Досягнення в розробці пегільованих ліпосомальних форм препаратів

Нині велика кількість наночастинок (НЧ) з різними розмірами, формами, зарядом поверхні, мікроструктурою та модифікацією поверхні використовують як носії для доставки корисного навантаження при лікуванні захворювань людини.

Ці НЧ включають: а) органічні НЧ (такі як ліпосоми, полі­мерні наночастинки, полімерні міцели, дендримери); б) неорганічні НЧ (такі як вуглецеві нанотрубки, металеві наночастинки, квантові точки). НЧ, які беруть участь у розробці наноліків для лікування РМЗ, зображено на рисунку.

Рисунок. Типи наночастинок, які використовують для доставки ліків при лікуванні РМЗ

Ліпосоми та НЧ розміром близько 8 нм промиваються через нирки та видаляються, але ті, що мають розмір більше ніж 8 нм, очищаються мононуклеарними фагоцитарними системами в процесі, відомому як опсонізація. Вона має бути зведена нанівець шляхом покриття наноносія інертним полімером (PEG), подібним до щита на поверхні НЧ — ефект «стелс» [15].

Ліпосоми — сферичні везикули, що складаються з одного або кількох ліпідних подвійних шарів із водним ядром. Сферичні нановезикули, які взаємодіють з водою, утворюючи частинки з внутрішнім водним ядром, схожі на клітинні мембрани, доставляють завантажені ліки в клітину. Складаються лише з фосфоліпідів, один бік таких молекул ліпідів є гідрофільним, а інший — гідрофобним, і вони мають менший термін зберігання. Діапазон розмірів ліпосом 25 нм–2,5 мкм, це величезна перевага для доставки ліків [16].

Інкапсуляція діє як захисна система доставки ліків, підвищуючи стабільність інкапсульованих сполук, захищаючи їх від навколишніх, ферментативних і хімічних змін, а також забезпечуючи бар’єр проти коливань pH, температури та іонів [17].

Активно спрямовані ліпосомальні системи доставки ліків є дуже інтригуючою ідеєю, оскільки вони можуть вибірково спрямовуватися на ракові клітини. Це точне таргетування має кілька переваг, включаючи вибіркову інтерналізацію ракових клітин і вивільнення ліків, що зумовлює меншу кількість побічних ефектів у здорових тканинах і зниження ймовірності розвитку множинної лікарської резистентності та здатності виявляти, візуалізувати та лікувати первинно-резистентний та/або рецидивний РМЗ. Наразі створена ліпосомальна система, яка спрямована як на біотин, так і на глюкозу на подвійному розгалуженому поверхневому функціоналізованому прикріпленні, та продемонструвала кращу абсорбцію носія ліків порівняно з мононацільними лігандмодифікованими ліпосомами [18].

Використання гіпертермії є добре відомим методом для покращення накопичення цільових препаратів у пухлинах, і показано, що вона покращує перфузію крові та збільшує розмір пор між ендотеліальними клітинами пухлинних мікросудин; посилення екстравазації наночастинок в інтерстиціальні простори пухлинної тканини [19].

Показано, що 2-тижневий графік введення ліпосомального пегільованого доксорубіцину на фоні локальної гіпертермії перевершує 4-тижневий графік з погляду 6-місячної виживаності без прогресування (ВБП). Перед включенням у дослідження антрацикліни отримували 65% пацієнтів (4 цикли). Середня тривалість спостереження становила 12,1 міс (діапазон 6,0–18,2). Медіана ВБП становила 4,1 міс (95% довірчий інтервал (ДІ) 2,4–4,9), а середня загальна виживаність — 14,2 міс (95% ДІ 9,6–15,3) [20].

В аналізі осіб із HER2-негативним метастатичним РМЗ продемонстровано ефективність пегільованого ліпосомами доксорубіцину 50 мг/м² кожні 4 тиж до прогресування захворювання або непереносимої токсичності або завершення 6 циклів у пацієнтів, в яких раніше застосовували антрацикліни і таксани. Із 50 включених пацієнтів 40 піддавалися оцінці безпеки та ефективності відповідно. Медіана ВБП становила 3,9 міс (95% ДІ 3,1–4,3), а медіана загальної виживаності (ЗВ) становила 16,0 міс (95% ДІ 11,8–18,2). Виявлені нейтропенія (8,1%), долонно-підошовна еритродизестезія (2,2%) і стоматит (5,2%) [21].

Обговорення

Системи доставки ліків покладаються на покращений захист, стабільність і час циркуляції, що забезпечуються ліпосомами та їх пегілюванням для терапевтичної концентрації в пухлинній тканині. Іншою причиною проблем із традиційною терапією є мікрооточення пухлини та резистентність до ліків. Ліки більше транспортуються до здорових тканин, викликаючи токсичність, і менше до пухлин, що призводить до зниження ефективності терапії [22].

Складність виробництва НЧ є трудомістким і дорогим процесом, який потребує спеціального обладнання та досвіду. Необхідно також звернути увагу на повторюваність і масштабованість виробництва НЧ, щоб зробити їх у більшому масштабі для широкого застосування. Регуляторний ландшафт для НЧ все ще змінюється, і немає чітких правил їх використання в клінічній практиці. Це може викликати невизначеність для дослідників і корпорацій, які вивчають ліки з НЧ, тим самим уповільнюючи їх розвиток [23].

Як система доставки ліків ліпосоми мають кілька явних переваг, включаючи здатність до самозбирання, навантаження гідрофільних, гідрофобних і амфіфільних сполук, покращення розчинності, захисту інкапсульованих ліків, забезпечення біосумісності та низької токсичності на відносних рівнях, біодеградації та індукції, низької імуногенності [24].

Висновок і перспективи

На тлі введення хімієпрепарату резистентні клітини РМЗ набувають агресивного фенотипу з інвазивними та міграційними здібностями, але наномедицина може подолати хімієрезистентність традиційної хімієтерапії та знизити токсичність за рахунок таргетування пухлини.

Незважаючи на те що наномедицина показала багато­обіцяюче застосування в лікуванні РМЗ, все ще є кілька проблем, які слід розв’язати до того, як наномедицина зможе використовуватися в клінічній практиці.

Багато наноплатформ знаходяться на різних стадіях доклінічних і клінічних досліджень. Проте все ще існує потреба у розробці та уніфікації виробництва фармацевтичних наноплатформ і систем наноносіїв.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 06.07.2025
Прийнято до друку/Accepted: 22.07.2025