Церебральна амілоїдна ангіопатія як один з найпоширеніших видів хвороб дрібних судин головного мозку

Вступ

Хвороба дрібних судин головного мозку (ХДСГМ) являє собою кластер нозологій з гетерогенною етіологією та патомеханізмом, що уражує такі елементи судинної системи головного мозку, як дрібні артерії, капіляри, артеріоли та венули [9]. Частка захворювання становить 20–30% випадків ішемічного інсульту [8, 18] та крововиливів у головний мозок [2, 12]. Типові магнітно-резонансні маркери ХДСГМ в головному мозку включають гіперінтенсивність білої речовини, лакуни, мікрокровотечі, збільшений периваскулярний простір та підкіркові інфаркти [6]. Одним з різновидів ХДСГМ є церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦАА), яка характеризується аномальним згортанням розчинних білків у нерозчинні фібрилярні білкові форми та відкладенням цих сполук у стінках судин головного мозку. ЦАА є невиліковним захворюванням людей переважно літнього віку, може стати причиною зниження когнітивних функцій та спонтанних внутрішньомозкових крововиливів [13]. Також з ЦАА часто пов’язують розвиток хвороби Альцгеймера.

Мета огляду: аналіз сучасних даних щодо патогенетичних механізмів розвитку ЦАА та інших форм ХДСГМ, вивчення ролі ендотеліальної дисфункції, порушень гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ), нейрозапалення та оксидативного стресу у прогресуванні патології, а також оцінка перспективних терапевтичних підходів до корекції цих порушень.

Об’єкт і методи дослідження

Проаналізовано статті з журналів, які індексуються в науково-метричних базах PubMed та Scopus, а також українські та зарубіжні наукові періодичні видання. Проаналізовано понад 50 статей, з яких до цього огляду включено 18. Відібрано статті, які вказують на патологічні зміни та механізми при ХДСГМ.

Результати та їх обговорення

Розвиток ЦАА характеризується рядом патоморфологічних змін, деякі з них є спільними для всієї групи ХДСГМ.

Механізмами, які лежать в основі патологічних ознак ХДСГМ, є декілька факторів, таких як ендотеліальна дисфункція, порушення ГЕБ, зміни білої речовини та процес запалення [6].

Ендотеліальні клітини (ЕК) слугують структурним та функціональним бар’єром між кров’ю та нервовою тканиною, модулюючи кровотік, регулюючи транспорт циркулюючих компонентів і беручи участь у запальних процесах. Усе більше сучасних досліджень доводять зв’язок між ендотеліальною дисфункцією та патологічними змінами при ХДСГМ [10]. Пошкодження головного мозку, викликане ендотеліальною дисфункцією, виявляється декількома способами через різні механізми. Однією з основних ролей ЕК є регуляція тонусу судинної стінки в церебральних артеріях і мік­росудинах. Оксид азоту (NO), отриманий з EК, є важливою сигнальною молекулою, яка опосередковує розширення судин у відповідь на зовнішні подразники [4]. Знижене вивільнення NO є встановленим показником для виявлення ендотеліальної дисфункції, оскільки це порушення призводить до патологічної вазоконстрикції і, зрештою, ішемії тканин. Рівень ендотеліальної NO-синтази (eNOS), ферменту, який перетворює L-аргінін на NO, також можна використовувати для оцінки виробництва NO. Дослідження на тваринних моделях ХДСГМ та спинномозковій рідині пацієнтів із ХДСГМ свідчать про зниження eNOS, що вказує на дисфункцію EК [10]. Крім того, судинні фактори ризику, такі як старіння та гіпертензія, можуть підвищити рівень активних форм кисню, змушуючи eNOS виробляти руйнівний супероксидний аніон (O^2–), який, своєю чергою, ще більше знижує біодоступність NO [4]. Ендотелін-1 (ET-1) є важливим регулівним фактором для підтримки гомеостазу в судинах, який може впливати на клітини гладких м’язів, викликаючи вазоконстрикцію, але також стимулювати сусідні ЕК виробляти NO, викликаючи вазодилатацію. Дисфункція EК призводить до підвищення ET-1 у плазмі крові та порушує баланс між NO та ET-1, що робить ET-1 ще одним фактором патологічної вазоконстрикції [10].

Порушення ГЕБ стає причиною екстравазації рідини та інших компонентів плазми крові, спричиняючи розширення периваскулярного простору, локалізоване пошкодження паренхіми головного мозку, таке як церебральні мікрокровотечі, та зміни білої речовини. Крім того, порушення може також збільшити об’єм інтерстиціальної рідини та потовщити та/або зробити стінки артеріол жорсткішими, посилюючи їх вазодилатацію та ще більше порушуючи транс­порт кисню та поживних речовин [17].

Причинами пошкодження ГЕБ при ХДСГМ можуть бути декілька потенційних механізмів. Для цілісності ГЕБ дуже важливим є утворення та підтримка рівня білків TJ claudin-5 і occludin, які експресуються ЕК. У результаті проведених досліджень доведено, що дисфункція ЕК зумовила зниження експресії claudin-5 [11]. Оксидативний стрес через старіння та гіпертензію при ХДСГМ вважається основним фактором ризику порушення ГЕБ, оскільки він знижує біодоступність NO, що призводить до втрати білків TJ [5].

Порушення ГЕБ може спричинити збільшення об’єму інтерстиціальної рідини, а периваскулярний набряк, що виникне в результаті цього, може спричинити інтоксикацію клітин головного мозку. Крім того, руйнування ГЕБ зумовлює надходження потенційно шкідливих токсинів та імунних клітин у головний мозок, що може безпосередньо спричинити шкідливі наслідки. Витік компонентів крові також може опосередковано спричинити травму головного мозку. Наприклад, екстравазований фібриноген перешкоджає дозріванню клітин — попередників олігодендроцитів, тим самим пригнічуючи підтримку та відновлення мієліну [1]. Фібрин, що відщеплюється від фібриногену, здатний викликати місцеве нейрозапалення шляхом активації мікроглії та залучення периферичних макрофагів, клітин, які, як відомо, зумовлюють прогресування демієлінізації.

Одним з найбільш поширених типів ХДСГМ є ЦAA. Захворювання характеризується поступовим накопиченням амілоїду в стінках артеріол, особливо в лептоменінгеальних і кортикальних стінках, які стають фрагментованими, і відбувається екстравазація крові [9]. Ця ангіопатія часто відзначається при хворобі Альцгеймера та синдромі Дауна [3]. Поширеність ХДСГМ, пов’язаних з амілоїдозом, зростає з віком. Це може призвести до великих лобарних крововиливів [14], а також церебральних мікрокровотеч [16].

В основі патогенезу ЦAA лежить відкладення амілоїду-β (Aβ) у церебральних кровоносних судинах [15]. ЦAA має руйнівні наслідки для здоров’я головного мозку, що призводить до паренхіматозних крововиливів, ураження білої речовини та поверхневого кортикального сидерозу, і на сьогодні залишається невиліковним [7].

Дослідження свідчать, що саме збій судинного кліренсу Aβ є одним із механізмів розвитку ЦАА [7]. Також до факторів ЦАА належать Aβ-індукований судинний оксидативний стрес, супутня нейроваскулярна дисрегуляція та пошкодження. Основним джерелом оксидативного стресу, який викликає накопичення амілоїдних бляшок і пошкодження судин, є макрофаги кордону мозку (МКМ). Ці клітини розташовані в мозкових оболонках, периваскулярному просторі та судинних сплетеннях. МКМ експресують високий рівень ферменту NOX2, який продукує активні форми кисню (АФК). Ці високореактивні молекули пошкоджують клітини судинної стінки, спричиняючи розвиток запалення та накопичення амілоїду. Рецептор CD36, який експресується на поверхні МКМ, здатний зв’язувати Aβ. Ця взаємодія активує різноманітні сигнальні шляхи в клітині, що призводить до посилення виробництва АФК та запальних медіаторів. Оксидативний стрес, індукований МКМ, пошкоджує ендотелій судин, що призводить до порушення вазореактивності та зниження церебрального кровотоку. Це, своєю чергою, погіршує умови для кліренсу Aβ і викликає його подальше накопичення [15]. Активовані МКМ виділяють різноманітні запальні цитокіни, які посилюють запальну реакцію в головному мозку і зумовлюють прогресування ЦAA.

Висновки

ЦАА є складним мультифакторним захворюванням, яке виникає через порушення кліренсу Aβ, що призводить до накопичення цього білка в стінках судин головного мозку. Одними з основних патогенетичних механізмів є порушення функції ендотеліальних клітин та дисфункція ГЕБ. Роль ендотеліальної дисфункції в розвитку ЦАА підкріплюється зниженням біодоступності NO, підвищенням рівня ET-1, а також активністю макрофагів, що спричиняють розвиток запальних процесів і оксидативного стресу. Ці процеси порушують вазорегуляцію та зумовлюють подальше накопичення амілоїду в судинах головного мозку, що, своєю чергою, викликає локальні крововиливи та пошкодження білої речовини.

Виявлені механізми можуть стати основою для розробки нових терапевтичних стратегій, спрямованих на корекцію ендотеліальної дисфункції та нейрозапальних процесів, а також на відновлення функції ГЕБ. Оскільки ЦАА тісно пов’язана з хворобою Альцгеймера, вивчення її патогенезу може дати нові підходи до лікування не лише ЦАА, але й інших нейродегенеративних захворювань.

Перспективи подальших досліджень

Перспективи подальших досліджень повинні зосереди­тися на глибшому розумінні молекулярних механізмів порушення ГЕБ і функції ендотеліальних клітин, а також на розробці біомаркерів для ранньої діагностики ЦАА. Крім того, важливими є дослідження щодо впливу терапевтичних агентів, які можуть модулювати оксидативний стрес, покращувати кліренс Aβ або відновлювати нормальну функцію ГЕБ, що відкриває можливості для створення інноваційних лікувальних підходів.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 07.06.2025
Прийнято до друку/Accepted: 13.06.2025