Вступ
Невралгія трійчастого нерва (НТН), історично відома також під назвою «tic douloureux» (больовий тик), є одним із найдавніше описаних та тяжких больових синдромів, з якими стикається людство [4, 17, 20]. Це хронічне захворювання характеризується раптовими, однобічними, надзвичайно інтенсивними, прострілюючими або пекучими нападами болю, що тривають від кількох секунд до 2 хв і локалізуються в зоні іннервації однієї або декількох гілок трійчастого (V черепного) нерва [2, 4].
Біль часто провокується специфічними тригерними факторами, такими як дотик до певних ділянок обличчя, розмова, жування, гоління або навіть від вітру [17]. Захворювання істотно знижує якість життя, спричиняючи обмеження повсякденної активності, депресію, тривожні розлади та соціальну ізоляцію [17, 20, 22].
Поширеність НТН становить, за різними даними, 4–13 випадків на 100 тис. населення на рік, з тенденцією до зростання у старших вікових групах, частіше уражуючи жінок віком старше 50 років [4, 22].
Розуміння етіології та патогенезу НТН еволюціонувало протягом століть. Сучасні підходи до діагностики та класифікації НТН дозволяють диференціювати різні форми захворювання, що має ключове значення для вибору оптимальної лікувальної тактики та прогнозу. Згідно з класифікацією, запропонованою Робочою групою Міжнародного товариства головного болю (International Headache Society — IHS) та Європейської академії неврології (European Academy of Neurology — EAN), виділяють наступні основні форми НТН [2]:
- Класична НТН. Ця форма спричинена нейроваскулярним конфліктом — компресією корінця трійчастого нерва кровоносною судиною (найчастіше артерією, рідше веною) в ділянці його виходу зі стовбура головного мозку. Діагноз підтверджується за допомогою методів нейровізуалізації (магнітно-резонансна томографія — МРТ) та/або інтраопераційно.
- Симптоматична (вторинна) НТН. Виникає внаслідок іншого встановленого неврологічного захворювання, такого як розсіяний склероз (внаслідок демієлінізації), пухлини мостомозочкового кута або основи черепа, артеріовенозні мальформації, інсульт у ділянці стовбура головного мозку тощо.
- Ідіопатична НТН. Діагностується у випадках, коли при ретельному обстеженні, включаючи високоякісну МРТ та, за потреби, нейрофізіологічні дослідження, не вдається виявити ані нейроваскулярного конфлікту, ані іншої причини захворювання.
Точна діагностика та сучасна класифікація невралгії трійчастого нерва (НТН), зокрема поділ на класичну, симптоматичну та ідіопатичну форми [2], є критично важливими для вибору терапевтичної тактики. Як зазначають L. Kolakowski та співавтори (2024), ефективне ведення НТН потребує мультидисциплінарного підходу, що поєднує фармакологічне лікування, нейрохірургічну оцінку та реабілітаційну підтримку на всіх етапах ведення пацієнта [16].
Незалежно від форми, фармакотерапія залишається першою лінією лікування для полегшення больового синдрому [1, 3, 19]. Відповідно до більшості міжнародних клінічних настанов, карбамазепін розглядається як препарат 1-го вибору для симптоматичного лікування НТН завдяки його доведеній ефективності [1, 3, 23]. Ефективність карбамазепіну, яка підтверджена численними клінічними дослідженнями та метааналізами [8, 25], пов’язана головним чином з його здатністю блокувати потенціалзалежні натрієві канали, що стабілізує мембрани нейронів та пригнічує ектопічну генерацію розрядів у пошкоджених нервових волокнах [23].
Однак незважаючи на свою ефективність, застосування карбамазепіну часто обмежується розвитком побічних ефектів з боку центральної нервової системи (запаморочення, сонливість, атаксія), шлунково-кишкового тракту, а також такими, як тяжкі шкірні синдроми, гематологічні порушення та гепатотоксичність [3, 8]. З часом у частини пацієнтів може розвиватися толерантність до препарату, що призводить до зниження його знеболювальної дії [17, 25]. Важливим аспектом тривалого застосування карбамазепіну є його вплив на метаболізм вітамінів групи В, зокрема зниження рівня вітаміну B12 та фолієвої кислоти, та підвищення рівня гомоцистеїну в крові, що може мати негативні клінічні наслідки [6, 7, 12, 13, 24].
Зазначені обмеження монотерапії карбамазепіном стимулюють науковий пошук та клінічні дослідження, спрямовані на оптимізацію лікування НТН. Одним із таких напрямків є розробка та вивчення ефективності комбінованих схем фармакотерапії.
Передбачається, що раціональне поєднання карбамазепіну з іншими лікарськими засобами, які мають відмінні механізми дії, може дозволити підвищити загальну ефективність лікування, знизити необхідну дозу карбамазепіну (і, відповідно, ризик побічних ефектів) та вплинути на різні патогенетичні ланки больового синдрому [5, 23].
Перспективи лікування НТН значною мірою пов’язані з подальшим вивченням та впровадженням раціональних комбінованих схем терапії. Сучасні дослідження спрямовані на ідентифікацію найефективніших та найбезпечніших комбінацій, визначення оптимальних доз та тривалості лікування, а також на пошук біомаркерів, що могли б допомогти індивідуалізувати терапію [16, 22, 23]. Поглиблене розуміння патофізіології НТН та механізмів дії лікарських засобів відкриває нові можливості для розробки таргетних терапевтичних стратегій. Успішне ведення пацієнтів з НТН дедалі більше залежить від мультидисциплінарного підходу, що об’єднує зусилля неврологів, алгологів та нейрохірургів для вибору оптимальної стратегії на кожному етапі захворювання [16, 21]. Тому значний науковий інтерес викликають комбіновані терапевтичні підходи, що дозволяють знизити дозу карбамазепіну, підвищити ефективність лікування та знизити ризик ускладнень. Найбільш дослідженими є комбінації карбамазепіну з баклофеном, метилкобаламіном, прегабаліном, ботулотоксином А, нестероїдними протизапальними препаратами (зокрема диклофенаком), а також з фізіотерапевтичними методами [5, 10, 14, 15, 23]. Крім того, важливим напрямом є стратегія поступового зниження дози карбамазепіну після досягнення клінічної ремісії — так званий step-down підхід [25].
Об’єкт і методи дослідження
Проведено цільовий огляд актуальної доказової літератури, присвяченої фармакотерапії класичної форми НТН, з акцентом на застосування карбамазепіну як базового препарату.
Джерелами інформації слугували клінічні рекомендації EFNS [1], настанови NICE [3], Кокранівські систематичні огляди, рандомізовані контрольовані дослідження, метааналізи та оглядові публікації за період 2006–2024 рр. [4–16].
Критерії включення: дослідження, що:
- оцінюють ефективність монотерапії карбамазепіном при НТН;
- аналізують вплив метилкобаламіну на анальгезивний ефект і нутритивний статус;
- містять дані про комбінації карбамазепіну із баклофеном, прегабаліном, ботулінічним токсином типу А, НПЗП (диклофенак), а також методами фізіотерапевтичного супроводу (електроакупунктура).
Увагу також приділено роботам, що демонструють:
- можливість редукції дози карбамазепіну без втрати ефективності,
- покращення переносимості комбінованої терапії,
- реалізацію індивідуалізованих підходів, зокрема із використанням адаптивних стратегій step-up / step-down.
Результати
Монотерапія карбамазепіном: ефективність і обмеження
Порівняння ефективності карбамазепіну та плацебо представлено в таблиці.
Таблиця. Порівняння ефективності КБЗ та плацебо
Дослідження |
Учасники |
Втручання |
Результат |
Відносний ризик (95% довірчий інтервал) |
NNT |
|---|---|---|---|---|---|
| 3 рандомізовані контрольовані дослідження | 208 пацієнтів з НТН | Карбамазепін проти плацебо | 78% полегшення при застосуванні карбамазепіну проти 13% — плацебо | 5,87 (3,58–9,61) | 2 |
Згідно з даними систематичного огляду, включеного до клінічного резюме BMJ Clinical Evidence, карбамазепін показав значну перевагу над плацебо в досягненні полегшення болю у пацієнтів з НТН. У межах трьох рандомізованих контрольованих досліджень, проведених за участю 208 пацієнтів, клінічне покращення (будь-яке зменшення вираженості болю через 5–14 днів) відмічали у 78% пацієнтів, які отримували карбамазепін, порівняно з 13% у групі плацебо. Відносний ризик становив 5,87 (95% довірчий інтервал 3,58–9,61), а число пацієнтів, яких слід пролікувати для досягнення одного випадку полегшення (NNT), дорівнювало 2 (95% довірчий інтервал 1–2) [4].
Карбамазепін залишається золотим стандартом фармакотерапії класичної НТН. Його здатність стабілізувати мембрану нейрона через блокаду потенціалзалежних натрієвих каналів зумовлює швидкий і виражений анальгезивний ефект [4].
Рекомендована початкова доза карбамазепіну становить 100–200 мг/добу з поступовим титруванням кожні 3–5 днів. Середня ефективна доза — 400–800 мг/добу, у тяжких випадках — до 1200–1600 мг/добу. Ефективність прямо залежить від індивідуалізованого дозування, регулярного клінічного й лабораторного моніторингу (електроліти, функція печінки, гемограма) [10].
Однак навіть при правильному титруванні у частини пацієнтів відзначаються недостатній контроль болю або погана переносимість, що зумовлює потребу в комбінованих схемах [5, 7].
Обмеження монотерапії карбамазепіном
Незважаючи на доведену ефективність, довготривале застосування карбамазепіну в монотерапії пов’язане з низкою обмежень, це поступове зниження терапевтичного ефекту з часом (розвиток толерантності), що відзначено в метааналізі M. Guo та співавторів (2024) [8].
Комбіновані підходи до фармакотерапії
З огляду на побічні ефекти та потенційне зниження ефективності з часом, нині активно вивчають комбінації карбамазепіну з іншими засобами, спрямовані на посилення анальгезії та зниження токсичності.
Порівняння монотерапії карбамазепіном і комбінованих схем
Клінічні дані свідчать, що комбінація карбамазепіну з іншими препаратами може суттєво покращити результати лікування.
Комбіновані стратегії лікування:
карбамазепін + метилкобаламін
Метилкобаламін — активна форма вітаміну B₁₂ — бере участь у синтезі мієліну, регенерації аксонів і зниженні нейрозапалення. Поєднання карбамазепіну з вітамінами групи B, зокрема з метилкобаламіном [11], розглядають як потенційно доцільний підхід, обґрунтований як можливим позитивним впливом на больовий синдром, так і необхідністю корекції метаболічних порушень, спричинених терапією карбамазепіну. Комбінація особливо доцільна у пацієнтів з тривалим прийомом карбамазепіну [6, 7], нутритивними ризиками або супутньою субклінічною нейропатією [12].
Карбамазепін + баклофен
Поєднання карбамазепіну з баклофеном є одним із клінічних напрямків фармакотерапії НТН, що має патофізіологічне підґрунтя. Механізм дії карбамазепіну полягає у блокуванні потенціалзалежних натрієвих каналів, що пригнічує ектопічну нейрональну активність [23], тоді як баклофен як агоніст рецепторів γ-аміномасляної кислоти типу B знижує збудливість нейронів шляхом інгібування вивільнення збуджувальних медіаторів, зокрема глутамату [1, 5, 17]. Така різниця в точках прикладання створює передумови для потенційної синергії.
Баклофен традиційно розглядається як засіб 2-ї лінії при НТН, зокрема у випадках недостатньої ефективності або поганої переносимості монотерапії карбамазепіном [1, 3, 17, 23]. Його застосування як додаткового препарату дозволяє не лише підвищити знеболювальний ефект, але й знизити дозу карбамазепіну, що має значення для мінімізації побічних реакцій.
Комбінація карбамазепіну з баклофеном дозволяє підвищити ефективність лікування НТН, водночас відкриваючи можливість зниження дози карбамазепіну. Такий підхід може мати особливе значення для пацієнтів із високою чутливістю до побічних ефектів карбамазепіну. При цьому існує потреба у проведенні більших рандомізованих досліджень для уточнення оптимального режиму дозування, тривалості терапії та визначення довготривалої ефективності [5, 23].
Карбамазепін + ботулінічний токсин типу А
Ботулінічний токсин типу А інгібує вивільнення глутамату і CGRP (calcitonin gene-related peptide), знижуючи периферичну сенситизацію. У пацієнтів з медикаментозно резистентною НТН така комбінація показала достовірне полегшення болю без підвищення токсичності [9].
Карбамазепін + габапентин або прегабалін
Комбінація карбамазепіну з препаратами групи габапентиноїдів — габапентином або прегабаліном — є ще одним перспективним підходом у лікуванні НТН, що ґрунтується на доповненні різних механізмів дії цих засобів. У той час як карбамазепін блокує потенціалзалежні натрієві канали, габапентиноїди зв’язуються з α2δ-субодиницею кальцієвих каналів у нейронах заднього рогу спинного мозку, знижуючи вивільнення збуджувальних нейромедіаторів, таких як глутамат та субстанція P [19, 23].
Клінічні дані свідчать, що поєднання карбамазепіну з габапентином або прегабаліном може бути корисним у пацієнтів, які не досягають задовільного знеболення при монотерапії карбамазепіном або мають погану переносимість препарату в ефективних дозах [23]. Таке комбінування дозволяє підвищити ефективність анальгезії, знижуючи дозу кожного з компонентів і, відповідно, знижуючи ризик побічних ефектів [22, 23].
У систематичному огляді M.H. Rana та співавторів (2023) зазначено, що прегабалін, як і габапентин, може бути рекомендований як препарат 2-ї лінії при непереносимості або неефективності карбамазепіну або окскарбазепіну, однак дані щодо його комбінаційного застосування при НТН є обмеженими [22]. Огляд J.V.Jr. Pergolizzi та співавторів (2024) також акцентує увагу на доцільності застосування габапентиноїдів у комплексі з карбамазепіном як частини індивідуалізованої стратегії лікування нейропатичного болю [23].
Досвід застосування такої комбінації в клінічній практиці показує, що габапентин зазвичай призначається у стартовій дозі 300 мг/добу з поступовим титруванням до 900–1800 мг/добу у 3 прийоми, а прегабалін — у дозі 75–150 мг/добу з поступовим підвищенням до 300 мг/добу залежно від клінічної відповіді [23]. Ці дози можуть змінюватися при комбінованій терапії в бік зниження, що потребує індивідуального підбору.
Хоча прямих порівняльних досліджень ефективності комбінацій карбамазепін + габапентин або карбамазепін + прегабалін з монотерапією у пацієнтів із НТН наразі обмежена кількість, наявні оглядові та аналітичні публікації вказують на позитивний ефект таких схем [22, 23]. При цьому профілі побічних ефектів габапентиноїдів — сонливість, запаморочення, периферичні набряки — добре відомі, але в комбінації з карбамазепіном частота тяжких ускладнень не зростає суттєво [23].
Таким чином, раціональне поєднання карбамазепіну з габапентиноїдами базується на патофізіологічній доцільності, має потенціал покращити контроль над болем та водночас знизити дозу карбамазепіну, підвищуючи загальну переносимість лікування. Проте остаточне визначення місця цієї комбінації в клінічних алгоритмах потребує проведення контрольованих рандомізованих досліджень.
Карбамазепін + диклофенак + вітаміни групи B
На сьогодні безпосередніх великих рандомізованих досліджень щодо одночасного призначення карбамазепіну, диклофенаку та вітамінів групи В при периферичній нейропатії немає.
Потенційна користь трикомпонентної схеми може полягати в тому, що карбамазепін забезпечить стабілізацію нейрональної активності, диклофенак — протизапальний ефект, а вітаміни групи В — нейропротекцію (покращення мітохондріального метаболізму, зниження оксидативного стресу, покращення провідності мієлінізованих волокон), але карбамазепін знижує рівень диклофенаку в плазмі крові через індукцію CYP 2C9 (причинно‐наслідковий механізм підтверджено в клінічних спостереженнях). Оглядові ресурси класифікують взаємодію як помірну та рекомендують корекцію дози диклофенаку або ретельний моніторинг.
Карбамазепін + електроакупунктура
Поряд із фармакологічними методами, у комплексному лікуванні НТН розглядають і немедикаментозні підходи, серед яких певне місце посідає електроакупунктура. Актуальні дані щодо ефективності цього методу представлені в рандомізованому контрольованому дослідженні R. Li та співавторів (2024) [14]. Передбачається, що терапевтична дія електроакупунктури при НТН може бути зумовлена її здатністю модулювати больову чутливість, зокрема через стимуляцію вивільнення ендогенних опіоїдів та вплив на провідність больових сигналів. Застосування електроакупунктури, згідно з результатами цього дослідження, може розглядатися як доповнення до основного лікування або як опція для пацієнтів у випадках недостатньої ефективності стандартної фармакотерапії, включно з резистентністю до карбамазепіну [14].
Підхід «step-down» — покрокове зниження дози («step-down»-підхід) у терапії НТН
Однією з перспективних стратегій індивідуалізації лікування НТН є застосування покрокового зниження дози або так званого step-down-підходу. Цей підхід передбачає початкове застосування максимально ефективної дози препарату для швидкого досягнення анальгезивного ефекту, а після стабілізації стану — поступове зниження дози до мінімальної ефективної, з метою зниження ризику побічних ефектів та покращення комплаєнсу.
У дослідженні G. Di Stefano та співавторів (2014) [25], що охоплювало 200 пацієнтів із класичною тригемінальною невралгією, показано, що після досягнення початкового контролю болю (відповідь — у 98% при середній дозі 600 мг карбамазепіну на добу) більшість пацієнтів зберігали ефективність лікування при нижчих підтримувальних дозах. Упродовж подальшого спостереження лише у 3% хворих виявлено підвищення інтенсивності пароксизмального болю, а у 2% — збільшення тривалості нападів. Пізня резистентність до терапії розвинулася лише у 3 (1,7 %) пацієнтів [25].
Таким чином, поступове зниження дози після стабілізації дозволяє не лише знизити токсичність, а й підтримувати тривалий контроль болю з мінімальним ризиком збільшення вираженості симптомів або втрати ефективності лікування [25].
Крім того, згідно з оглядом J.V.Jr. Pergolizzi та співавторів (2024), близько половини пацієнтів із тригемінальною невралгією не досягають повного контролю болю при монотерапії й потребують комбінованих схем лікування. Поєднання препаратів (зокрема антиконвульсантів та міорелаксантів) дозволяє знизити дозу основного засобу та покращити переносимість [23]. «Step-down»-підхід може бути особливо ефективним у рамках комбінованої терапії, наприклад у поєднанні з баклофеном або ботулотоксином типу А. У таких випадках додатковий препарат дозволяє швидше знизити дозу карбамазепіну без втрати клінічного ефекту.
Загалом «step-down»-підхід є частиною персоналізованої терапії НТН і повинен враховувати:
- початкову тяжкість болю;
- індивідуальну чутливість пацієнта до препарату;
- наявність або ризик побічних ефектів;
- потенціал до розвитку толерантності;
- супутню терапію (вітаміни, фізіотерапія, інші анальгетики або ад’юванти).
Обговорення
Класична форма НТН залишається однією з найскладніших нозологій у сфері нейропатичного болю. Попри доведену ефективність карбамазепіну [4, 8], у частини пацієнтів відзначається недостатній контроль симптомів або виражені побічні ефекти, зокрема порушення координації, седативний ефект і зміни рівня натрію в сироватці крові [6, 7].
Комбіновані схеми дозволяють розв’язати цю проблему за рахунок потенціювання анальгезивної дії та зниження дози карбамазепіну. Найбільш вивченим є поєднання карбамазепіну з метилкобаламіном — не лише для компенсації нутритивних втрат, але й для нейропротекції: метилкобаламін стимулює ремієлінізацію, пригнічує оксидативний стрес і знижує рівень гомоцистеїну [11–13].
Баклофен посилює гальмівну передачу через GABA-B-рецептори, що виявилося ефективним навіть у рефрактерних випадках [5]. Прегабалін, діючи як антагоніст потенціалзалежних кальцієвих каналів та зв’язуючись з α₂δ-субодиницею, виявляє ефективність у зменшенні вираженості дизестезії та алодинії при нейропатичному болю [10]. Ботулінічний токсин типу A, за даними систематичного огляду Y. Hu та співавторів (2013), виявляє довготривалий знеболювальний ефект при тригемінальній невралгії [9].
Хоча дослідження DOLOR не включало карбамазепіну, отримані дані свідчать, що поєднання НПЗП з вітамінами групи B підвищує анальгезивну ефективність без додаткової токсичності, що може бути корисним при формуванні комбінованих схем лікування НТН [15].
Фізіотерапевтичні підходи, зокрема електроакупунктура, також показали здатність до зниження добової дози карбамазепіну і покращення психоемоційного стану [14].
Застосування гнучкої терапії за принципом step-up / step-down дозволяє:
- стартувати з менш агресивних схем (НПЗП + вітаміни групи В),
- поступово ескалувати до карбамазепіну за необхідності,
- згодом знижувати фармакологічне навантаження після досягнення стабільності [15, 16].
Цей підхід відповідає сучасним принципам персоналізованої медицини й сприяє довготривалому контролю симптомів при мінімальному ризику побічних ефектів.
Висновки
- Карбамазепін залишається препаратом 1-ї лінії в лікуванні класичної та ідіопатичної форми НТН завдяки доведеній ефективності у зниженні інтенсивності пароксизмального болю, що підтверджується результатами рандомізованих досліджень і метааналізів [4, 8, 23, 25].
- Основними обмеженнями монотерапії карбамазепіном є розвиток побічних ефектів, зокрема з боку центральної нервової системи, та зниження переносимості при тривалому прийомі [3, 8, 17, 25], а також задокументовані порушення обміну вітамінів групи B (зниження рівня вітаміну B12, фолієвої кислоти) і підвищення рівня гомоцистеїну [6, 7, 12, 13, 24].
- Комбіновані схеми лікування відкривають перспективи для оптимізації терапії НТН. Зокрема поєднання карбамазепіну з баклофеном продемонструвало вищу ефективність у контролі болю порівняно з монотерапією карбамазепіном [5]. Комбінація карбамазепіну з габапентином / прегабаліном розглядається як доцільна для посилення анальгезії при нейропатичному болю [22, 23]. Застосування карбамазепіну разом з метилкобаламіном має вагоме патофізіологічне та метаболічне обґрунтування, спрямоване на корекцію дефіциту вітаміну B12 та потенційне використання нейропротекторних властивостей метилкобаламіну [6, 7, 11–13, 24]. Ці підходи можуть дозволити досягти кращого терапевтичного результату та/або знизити дозу карбамазепіну.
- Додаткові методи, такі як електроакупунктура [14] та застосування ботулотоксину типу А [9, 22, 23], демонструють потенціал у комплексному лікуванні НТН, особливо у випадках, резистентних до стандартної фармакотерапії, і можуть слугувати цінним доповненням до основного лікування.
- Стратегія «step-down», що полягає в поступовому зниженні дози карбамазепіну після досягнення стійкої клінічної ремісії, є важливим підходом для мінімізації ризику довгострокових побічних ефектів та покращення комплаєнтності пацієнтів, особливо за можливості поєднання зі згаданими допоміжними та комбінованими терапевтичними методами [23, 25]. 6. Таким чином, персоналізований вибір фармакотерапевтичної стратегії, що враховує клінічний перебіг НТН, наявність супутніх станів, індивідуальну чутливість пацієнта до лікування та потенціал комбінованих підходів, є ключем до підвищення ефективності та безпеки ведення пацієнтів. Подальші добре сплановані клінічні дослідження є необхідними для уточнення оптимальних комбінованих схем, їх дозувань, тривалості терапії та довгострокових переваг.
Список використаної літератури
|
