Аритмологія, так само як і кардіологія, розвивається надзвичайно швидко, майже кожного року відбуваються оновлення в одних розділах спеціальності, що впливають на інші. Але останніми роками поступ аритмологічної еволюції переважно відбувався в інвазивних стратегіях, розробці нових методів та технік саме немедикаментозного спрямування [2]. У той самий час більше 55 років аритмологи користувалися неповороткою, обмеженою і не зовсім зручною класифікацією антиаритмічних препаратів (ААП) за авторством Vaughan Williams [3], з подальшою її модифікацією [4, 5]. Навіть після покращень вона залишала багато ААП поза визнаними класами та фактично не створювала перспектив для подальших досліджень та розробки нових лікарських засобів. Доказова база вже розроблених ААП сформована до початку ХХІ ст., а аритмологічна фармакологія перебувала в стані певної стагнації, оскільки на інтервенційну аритмологію покладалися великі надії. Однак існуюча практика свідчить про необхідність не тільки використання старих, але й розробки нових антиаритмічних засобів навіть в епоху інтервенційної аритмології, і вивчення ААП минулого сторіччя набуло нового поштовху, так само як і зацікавленість у створенні нових горизонтів для фармакологічної аритмології. Відображенням цього нового витка еволюції став практичний компендіум з ААП [1], презентований на Європейському конгресі спеціалістів з аритмології EHRA 2025, який пройшов у Відні (Австрія) 30 березня–1 квітня. До певної міри цей документ став стартом великих оновлень фармакологічної аритмології, зокрема у класифікаційному підході, що й спонукало до створення цієї публікації, метою якої є ознайомлення українських лікарів з новинами в аритмології загалом та демонстрація перспектив для деяких ААП.
Нова класифікація ААП 2025
Необхідність оновлення класифікації ААП дискутувалася та обговорювалася давно, в тому числі в Україні. Послідовно в 1991 р. (Сицилійський гамбіт) та у 2018 р. (Модернізована оксфордська класифікація) [6–9] зроблені спроби оновлення підходів до класифікування ААП. Найбільш перспективною виявилася класифікація 2018 р., яка залишила розподіл ААП за класами, створивши нові класи / підкласи не тільки для вже відомих засобів, але й врахувавши потенційні мішені впливу в майбутньому [7, 9, 10].
У 2021 р. автором цієї публікації перекладено Модернізовану оксфордську класифікацію українською мовою та проводилася її популяризація в нашій країні як у публікаціях, так і під час наукових заходів [7]. Ця класифікація була дещо важка для сприйняття, оскільки враховувала клас, підклас, фармакологічну мішень, електрофізіологічний ефект, приклади препаратів та основне клінічне застосування. У той же час запропонований авторами підхід був прогресивним, тому експерти Європейської асоціації серцевого ритму для оновлення обрали саме цю класифікацію, але внесли деякі уточнення та дещо її скоротили (табл. 1) [1].
Таблиця 1. Нова класифікація ААП EHRA 2025 [1]
| Клас | Підклас | Первинна фармакологічна ціль / дія | ААП | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 0 | Іонні канали, що беруть участь в автоматизмі синоатріального вузла (If) | Івабрадин | |||
| Блокатори натрієвих потенціалкерованих каналів | |||||
| І | Іа | Nav1.5 (INа) відкритий статус (середня дисоціація) | Аймалін, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин / гідрохінідин | ||
| Іb | Nav1.5 (INа) інактивований статус (швидка дисоціація) | Лідокаїн, мексилетин, фенітоїн | |||
| Ic | Nav1.5 (INа) відкритий / інактивований статус (повільна дисоціація) | Антазолін, цибензолін, флекаїнід, пілсікаїнід, пропафенон, етацизин | |||
| Id | Пізній натрієвий струм | Ранолазин | |||
| Інгібітори та активатори автономної нервової системи | |||||
| ІІ | ІІа | Блокатори β-адренорецепторів | Атенолол, бісопролол, есмолол, ландіолол, метопролол, небіволол, надолол, пропранолол, карведилол, лабетолол | ||
| ІІb | Агоністи β-адренорецепторів | Ізопреналін | |||
| IІc | Інгібітори мускарінових М2-рецепторів | Атропін, скополамін | |||
| IІd | Активатори блукаючого нерва / вивільнення ацетилхоліну | Дигоксин, дигітоксин | |||
| ІІе | Активатори рецепторів аденозину А1 | Аденозин (АТФ) | |||
| Блокатори та відкривачі калієвих каналів | |||||
| ІІІ | ІІІа | Неселективні блокатори К+-каналів | Аміодарон, дронедарон, соталол, бретилій | ||
| Kv11.1 (hERG) блокатори К+-каналів | Дофетилід, ібутилід, ніфекалант | ||||
| Kv1.5 (IKur) блокатори К+-каналів | Вернакалант | ||||
| ІІІb | Kir6.2 (KATP) блокатори К+-каналів | Нікорандил, міноксидил | |||
| IІІc | Блокатори GIRK1 та GIRK2 (IKACh) | Наразі немає дозволених препаратів | |||
| Модулятори кальцієвих каналів L-типу | |||||
| ІV | ІVа | Неселективні поверхневомембранні та медійовані Cav 1.2 та Cav 1.3 каналами блокатори кальцієвого струму L-типу (ICaL) | Бепридил, дилтіазем, етрипаміл, верапаміл | ||
| ІVb | Блокатори каналів внутрішньоклітинного саркоплазматичного ретикулуму (RyR2-Ca2+) | Не розроблено препаратів | |||
| Блокатори механочутливих каналів | |||||
| V | Блокатори каналів транзиторного рецепторного потенціалу (TRPC3 / TRPC6) | Не розроблено препаратів | |||
| Блокатори каналів щілинних контактів | |||||
| VІ | VІ | Блокатори Сх (Сх40, Сх43, Сх45) — вплив на канали, що управляють взаємодією електротонічних клітин, пов’язаних із конексином | Не розроблено препаратів | ||
| Молекули, що лежать в основі довгострокових сигнальних процесів, впливають на структурне ремоделювання тканин міокарда (терапія на випередження) | |||||
| VII | Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, омега-3-поліненасичені жирні кислоти, сакубітрил, статини | Еналаприл, лізиноприл, лозартан, кандесартан, спіронолактон, ейкозопентаєнова кислота, докозопентаєнова кислота, статини тощо | |||
При цьому хоча в цій класифікації ААП фактично закріплені за одним класом, автори Практичного компендіуму ААП 2025 окремо описують додаткові властивості багатьох ААП, що відносить їх до різних класів. Особливе значення, на наш погляд, мають препарати, що додатково до основних ефектів здатні впливати на вегетативну нервову систему та можуть мати додаткові переваги при лікуванні пацієнтів із порушеннями ритму, асоційованими з дисавтономією (симпатикотонією або парасимпатикотонією) (табл. 2). Згідно з представленими даними, аміодарон та дронедарон чинять найбільш широкий вплив на струми та ефекти, що покладені в основу класифікації ААП як минулої, так і актуальної.
Таблиця 2. ААП із декількома механізмами антиаритмічної дії за даними [1, 2, 7, 8]
| Препарат | І | ІІ (вплив на вегетативну нервову систему) | ІІІ | IV |
|---|---|---|---|---|
| Дизопірамід | Іа |
ІІс+++ | ||
| Хінідин* | Іа |
ІІс++ | + | ? |
| Прокаїнамід | Іа |
ІІс+ | ||
| Мексилетин* | Іb |
+ | ||
| Пропафенон | Іс |
IIa (слабкий, в дозі 450 мг/д) | IVb | |
| Флекаїнід | Іс |
IVb | ||
| Етацизин§ | Іс |
IIc | IV | |
| Аміодарон* | + | IIa (неселективний) | IIIa |
+ |
| Дронедарон | + | IIa (неселективний) | IIIa |
+ |
| Соталол | IIa (неселективний) | ІІІа |
Таким чином, у лікуванні пацієнтів із симпатикотонією додатково до блокаторів β-адренорецепторів варто враховувати β-адреноблокувальний ефект пропафенону (слабкий, виявляється в дозах вище 450 мг на добу), аміодарону, дронедарону та соталолу. За необхідності лікувати вагусзумовлені порушення ритму варто звернути увагу на дизопірамід, хінідин, прокаїнамід (слабкий ефект), атропін та етацизин, але на цей час в Україні з перелічених зареєстрований лише етацизин (атропінвмісні препарати, включно з такими, що містять рослинні компоненти на кшталт беладони, для лікування дисавтономії наразі також не зареєстровані), тому інтерес до етацизину останнім часом значно підвищився.
Портрет етацизину в нових умовах «гри»: нові дослідження
Дотепер достеменно невідомі механізми, якими етацизин чинить вплив на вагусзумовлені порушення ритму, тому робота в цьому напрямку дуже важлива для розуміння перспектив цього засобу після імплементації інвазивних методів лікування аритмій в умовах парасимпатикотонії, а також після того, як апробація блокаторів рецепторів GIRK 1 та GIRK2, які впливають на зумовлений ацетилхоліном струм калію та виявляють неабияку ефективність в експерименті, буде завершена, і такі ААП з’являться на фармацевтичному ринку.
Питання ефективності етацизину при лікуванні суправентрикулярних та вентрикулярних передчасних скорочень представлене на минулорічному Європейському конгресі кардіологів у Лондоні N. Kuridze та співавторами [11]. У 2025 р. на Європейському конгресі аритмологів у Відні E. Sokolova та співавтори [12] представили доповідь про ефективність етацизину при веденні пацієнтів із фібриляцією передсердь.
Знаковим для України та таким, що вплинуло на текст резолюції вітчизняних асоціацій, які опікуються питаннями застосування ААП та впровадженням нових даних про ААП в Україні, стало дослідження О.С. Сичова та співавторів [13], в якому продемонстровані можливості та реальна ситуація із застосуванням етацизину для відновлення синусового ритму при фібриляції передсердь у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Схожа на «таблетку в кишені» стратегія застосування етацизину виявилася не тільки досить ефективною, але й часто застосованою, особливо у пацієнтів, які вже отримують цей препарат. Наразі проводяться роботи з підготовки до високоякісного рандомізованого багатоцентрового дослідження щодо порівняння пропафенону та етацизину у пацієнтів із фібриляцією передсердь.
Важливою є думка самих лікарів, які застосовують ААП в щоденній практиці, що зумовило розробку дослідження Ethacizine Evaluation For Acute And Chronic Treatment Of AtRial FibrillatioN In Real Practice: UkraInian naTional SurveY (ETERNITY), яке за своїм дизайном є анонімним опитуванням переважно кардіологів [14]. Результати цього дослідження вже отримані та плануються до оприлюднення на наукових заходах, у тому числі в окремих публікаціях. Більше того, наразі ведеться робота з проведення аналогічного опитування в інших країнах.
Дані щодо домінування етацизину у країнах, де він маркетується, співпадають зі статистикою щодо продажу в Україні та Латвії [8, 15, 16]. Серед основних причин призначення етацизину 1-ше місце посів власний позитивний досвід (48,8%), на 2-му місті — публікації, доповіді, рекомендації вчених — 15,5%, та на 3-му — його додатковий холінолітичний ефект (14,3%). Цікаво, що проаритмогенний ефект серед причин непризначення ААП ІС класу згадували найчастіше для флекаїніду (6,9%), рідше — для пропафенону 6,6%, та взагалі не згадували як основну причину непризначення проаритмогенний ефект для етацизину, втім ці відмінності не були статистично достовірними.
Вражаючими були результати ETERNITY щодо застосування етацизину як тактики фармакологічної кардіоверсії при фібриляції передсердь: 52,2% опитаних лікарів підтвердили, що застосовували етацизин з такою метою, переважна більшість вважали його достатньо ефективним (дуже ефективним — 24,4%, швидше ефективним — 62,2%), та жоден з респондентів, які мали досвід такого застосування етацизину, не визнали його неефективним чи швидше неефективним. Порівняно із застосуванням стратегії «таблетка в кишені» пропафенону чи флекаїніду, етацизин виглядав, згідно з оцінками респондентів, щонайменше не гірше за ці два препарати, позиції «краще» та «швидше краще» обрали більше половини опитаних, «однаково ефективні» — 27,9%, і лише 13,9% визначили ефективність етацизину в такому застосуванні як «гірше» чи «швидше гірше». Цікаво, що майже третина опитаних при виникненні фібриляції передсердь з метою відновлення синусового ритму використовували дискретний (дробний) режим застосування етацизину: розтягнутий у часі режим невисоких доз з невеликими інтервалами. Причиною дискретного застосування етацизину у разі розвитку фібриляції передсердь з метою відновлення синусового ритму респонденти визначали бажання уникнути проаритмогенного ефекту. Майже третина опитаних підвищенням добової дози намагалися підвищити вірогідність відновлення синусового ритму при фібриляції передсердь та не розглядали таку стратегію, як «таблетка в кишені».
Важливими та такими, що послідовно підтверджують результати О.С. Сичова та співавторів [13], є дані про те, що 28,3% респондентів визначили рішення пацієнта, який вже отримував етацизин при плановому лікуванні, як основну причину застосування саме етацизину з метою фармакологічної кардіоверсії при ФП.
Заключним в опитуванні ETERNITY було питання «Чи підтримуєте ви доцільність введення до національних протоколів застосування етацизину в якості «таблетки в кишені» для відновлення синусового ритму при фібриляції передсердь на підставі власного досвіду та досліджень щодо такого використання?». Однозначну підтримку висловили 38,0%, сукупно позитивно поставилися до такої пропозиції 72,8% респондентів, а впевнено проти — 6,5%. Цікаво, що 3,3% респондентів відзначили, що етацизин вже введено до національного стандарту за цим показанням, що, вірогідно, пов’язано з їх обізнаністю щодо останньої резолюції Української асоціації аритмологів [14]. Найближчим часом планується оформлення та подача до публікації отриманих результатів опитування ETERNITY.
Список використаної літератури
|
