Стрес та кардіалгія: у пошуках оптимального захисту стресозалежного серця

Незважаючи на ретельну стратифікацію ризиків та знач­не покращення підходів до лікування, серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються провідною причиною смертності у всьому світі [1]. Останнім часом перші місця в рейтингу ймовірних причин виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) посідають різноманітні традиційні кардіометаболічні фактори ризику, такі як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, ожиріння, дисліпідемія [2, 3]. Представники Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) рекомендують враховувати вплив біхевіоральних звичок (куріння), супутньої соматичної патології (анемія, хронічне захворювання нирок, гіпертиреоз), обтяженої спадковості на розвиток ІХС [2, 3]. На цьому фоні дещо на другий план зміщується етіопатогенетичний вплив емоцій та психологічного стресу, але ці фактори також здатні підвищувати ризик виникнення ІХС та провокувати такі несприятливі кардіоваскулярні наслідки, як інфаркт міокарда (ІМ), інсульт та серцево-судинну смерть [4]. Всесвітня поширеність психоемоційного стресу надзвичайно висока: аналіз статистичних даних, наданих 149 країнами протягом 2007–2021 рр. (n=2 450 043), констатував, що у більше 50% населення 20 країн відзначають хронічний стрес, причому протягом 2008–2020 рр. виявлено значне погіршення психоемоційного стану у мешканців 85% держав, зокрема, найшвидше психологічне благополуччя погіршувалося серед працездатних молодих осіб порівняно з представниками інших вікових груп [5].

Стрес та ССЗ: особлива актуальність для українців

Виявлення факторів ризику ССЗ, які виходять за рамки традиційних, критично важливо як для своєчасної діагностики захворювання, так і для визначення нових терапевтичних мішеней з метою зменшення тягаря ССЗ. Виявляється, як гострий, так і хронічний стрес здатні спровокувати розвиток ІМ та інсульту, серцевої недостатності та аритмії, гіпертензії та призвести до смерті [6]. Різноманітні види стресового впливу, починаючи з «типових» подразників (стрес на роботі, міжособистісні конфлікти, переживання щодо низького соціально-економічного статусу, доглядання за хворими, розлучення) до надзвичайних (війна, землетрус, ураган, раптова загибель рідної людини), відіграють важливу роль у виникненні ІХС як у чоловіків, так і у жінок [7]. Дані національного шведського регістру (130 тис. пацієнтів, 170 тис. контрольних осіб) свідчать, що перенесений психоемоційний стрес підвищує ризик виникнення серцевого нападу в 1,34 раза (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,25–1,44), інсульту — в 1,75 раза (95% ДІ 1,09–2,80), значного підвищення артеріального тиску — у 2,15 раза (95% ДІ 1,61–2,85) [8]. Яскравим підтвердженням значущості психоемоційного стресу стала пандемія COVID-19, коли побоювання невідомого, обов’язкове соціальне дистанціювання та тривала самотність призвели до зростання захворюваності на ССЗ [9].

Стрес чинить прямий та опосередкований вплив на стан серцево-судинної системи. З одного боку, несподівані сильні негативні емоції (гнів, страх, паніка, втрата близьких, надзвичайне хвилювання) безпосередньо провокують серцево-судинні події у пацієнтів з ІХС, а також в осіб, які навіть не мають в анамнезі згадувань щодо перенесеного ССЗ [10]. З іншого боку, психосоціальні стресори опосередковано зумовлюють зростання ризику ССЗ, впливаючи на поведінку та призводячи до формування нераціональних харчових звичок, обмеження фізичної активності, закріплення шкідливих біхевіоральних звичок, зниження прихильності до прийому лікарських засобів або нехтування лікарським спостереженням [10].

Особливо гостро постає питання стрес-індукованих ССЗ для населення нашої країни, на території якої вже декілька років тривають активні бойові дії. Сумні статистичні вітчизняні дані підкреслюють вірогідне зростання інвалідності внаслідок ССЗ в 1,5 раза, внаслідок цереброваскулярних захворювань — у 2,2 раза порівняно з довоєнним часом, особливо в прифронтових районах (рис. 1) [11]. Після травматичних уражень м’язово-скелетної системи, які посідають тепер 1-ше місце серед причин інвалідності, 2-гу та 3-тю сходинку стійко утримують ССЗ та цереброваскулярні захворювання відповідно [11].

Рисунок 1. Динаміка показників інвалідності за основними неінфекційними захворюваннями в Украї­ні протягом 2013–2023 рр. (з розрахунку на 10 тис. населення похилого віку) [11]

Зростання поширеності ССЗ серед українців відзначають не тільки вітчизняні кардіологи, а також іноземні фахівці: громадяни України, які постійно проживають у Польщі та поблизу українсько-польського кордону, все частіше звертаються по медичну допомогу з приводу гострого ІМ та потребують проведення черезшкірного коронарного втручання [12, 13]. Подібну тенденцію відзначають ізраїльські лікарі, які також стикнулися зі зростанням поширеності ІХС від початку озброєного конфлікту між армією оборони Ізраїлю та Хезболлою [14].

Патофізіологічні особливості впливу стресу на серцево-судинну систему

Патофізіологічні механізми, що пов’язують психо­емоційний стрес із ССЗ, являють собою каскад подій, ключову роль в ініціюванні якого відіграють центри сприйняття стресу в головному мозку (рис. 2).

Рисунок 2. Механізми впливу стресу на серцево-судинну систему [10]

АГ — артеріальна гіпертензія, АКТГ — адренокортикотропний гормон, МАСХП — метаболічноасоційована стеатотична хвороба печінки, МКА — молекули клітинної адгезії, ММП — матриксні металопротеїнази, РАС — ренін-ангіотензинова система.

Активація мигдалеподібного тіла запускає багатосторонній шлях, який активує симпатичну нервову систему, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь та зумовлює посилення системної запальної реакції [15]. Запалення та імунну дисфункцію вважають провідними факторами реакції організму на стрес [10]. Окрім викиду катехоламінів та гормонів стресу, психоемоційний стрес ініціює запальний каскад з наступним підвищенням рівня біомаркерів запалення (інтерлейкін-6). Є дані, що гострий стрес може спровокувати розрив атеросклеротичної бляшки через сплеск запалення, а також активувати коагуляційний каскад зі зміненим фібринолізом, підвищуючи ризик тромбоемболії. Підвищення інтенсивності запалення на тлі хронічного стресу створює умови для прогресування атеросклерозу [10]. На цьому фоні виникає ендотеліальна дисфункція коронарних та периферичних судин, змінюється судинна реактивність, порушується імунна функція, підвищується артеріальний тиск, що в кінцевому підсумку призводить до розвитку різноманітних серцево-судинних подій (див. рис. 2).

Стрес-індукована ішемія міокарда у пацієнтів з ІХС

Порушення, які виникають у серці на тлі стресу, отримали спеціальну назву та відомі в усьому світі як «стрес-індукована ішемія міокарда» (СІІМ) [16, 17]. На жаль, поки відсутні спеціалізовані міжнародні настанови, присвячені цій патології, а широкомасштабні дослідження, в яких розкривається клінічна значущість СІІМ, нечисленні.

СІІМ виникає як у пацієнтів з ІХС, так і в осіб, в яких раніше ніколи не відмічали кардіалгій. Зараз СІІМ розглядають як потужний прогностичний маркер тяжких небажаних серцево-судинних подій (МАСЕ) [10]. Цей висновок сформований на підставі даних, отриманих у великому дослідженні (n=918) за участю хворих на СІІМ, що виник­ла на тлі стабільної ІХС (n=147), пацієнтів зі «звичайною» ішемією, яка супроводжувала перебіг атеросклеротичного ураження коронарних судин (n=281), а також осіб з комбінацією СІІМ та стандартної ішемії (n=96) [18]. Протягом досить тривалого періоду спостереження (медіана — 5 років) виявилося, що СІІМ та комбінація СІІМ зі звичайною ішемією, асоційовані з вірогідним зростанням ризику кардіоваскулярної смерті у 2,0 (95% ДІ 1,1–3,7) та 3,8 раза (95% ДІ 2,6–5,6) відповідно порівняно з пацієнтами без ознак СІІМ (рис. 3). Подібна залежність виявлена між наявністю СІІМ та виникненням нефатального ІМ (зростання ризику у 3,5 раза; 95% ДІ 2,1–5,6) та серцевої недостатності (2,0-кратне підвищення ризику; 95% ДІ 1,5–2,5) [18].

Рисунок 3. Частота виникнення МАСЕ у хворих на ІХС залежно від наявності / відсутності СІІМ [18]

СІІМ на тлі АNOCA / ІNOCA

Останнім часом з’являється все більше доказів, що СІІМ виникає в осіб з синдромом angina with no obstructive coronary artery disease (ANOCA) / іschaemia with no obstructive coronary artery disease (INOCA). ANOCA характеризується наявністю ангінозних симптомів або ішемічних еквівалентних симптомів у пацієнтів без коронарографічних ознак гемодинамічно значущого стенозу коронарних артерій, тоді як INOCA проявляється ішемією міокарда, задокументованою за допомогою неінвазивних функціональних тестів, без наявності значних стенозів в епікардіальних коронарних артеріях за даними коронароангіографії [19]. Таким чином, ANOCA / INOCA мають спільні патофізіологічні механізми, але при цьому ANOCA фокусується на наявності клінічних ознак, тоді як INOCA — на доказах ішемії міокарда [19].

Згідно з даними нещодавно опублікованого дослідження, майже у 40% жінок з ANOCA відмічають СІІМ: після перенесеного стресу у них реєстрували вірогідне зниження резерву коронарного кровоплину та уповільнення коронарного кровоплину [17]. Вчені розцінили отримані дані як докази коронарної мікросудинної дисфункції на тлі СІІМ та ANOCA [17]. Розлади вазомоторної функції коронарних судин також фіксують в осіб з INOCA та СІІМ [20]. Провідними патофізіологічними механізмами виникнення СІІМ в когорті пацієнтів з ANOCA / INOCA також вважають мікросудинну дисфункцію, спазм коронарних артерій та ендотеліальну дисфункцію (рис. 4).

Рисунок 4. Серцево-судинні ризики на тлі гострого та хронічного стресу [20]

Провідною особливістю ANOCA / INOCA в осіб зі стрес-індукованим болем у грудях вважають стійке збереження ендотеліальної дисфункції та мікроциркуляторного спазму навіть після розрішення психоемоційного стресу, що створює умови для повторного розвитку епізодів ішемії в майбутньому, навіть при незначному хвилюванні.

Тяжкий прояв СІІМ — синдром Такоцубо

Одним із найтяжчих проявів СІІМ вважають синдром Такоцубо, також відомий як синдром «розбитого серця». При цьому стані гострий стрес викликає катехоламіновий «шторм» та надмірну активацію симпатичної нервової системи, на тлі якої розвиваються систолічна дисфункція верхівки та/або медіального сегмента лівого шлуночка та компенсаторна гіперкінезія базальних сегментів лівого шлуночка, що супроводжуються появою електрокардіографічних та лабораторних ознак гострого ІМ, але коронарографічні ознаки обструкції коронарних судин відсутні [21].

Слово «Такоцубо» у назві цього синдрому використовується не з метою увіковічення імені японського вченого, який вперше описав цю патологію; воно застосовується, щоб найяскравіше описати патофізіологічні зміни, які відбуваються в серці. Виходячи на риболовлю восьминогів, японські рибаки беруть із собою спеціальне приладдя — такоцубо («пастка для восьминога»), тобто горщики, які мають округлу основу та горлечко, що звужується вгорі. Восьминоги, легко потрапивши в такоцубо в пошуку притулку, вже не можуть з нього вибратися. При розвитку синдрому Такоцубо верхівка лівого шлуночка набуває саме такої шароподібної форми, як горщичок такоцубо; ці зміни досить легко та чітко візуалізують під час ехокардіографії (рис. 5).

Рисунок 5. Синдром Такоцубо: порушення геометрії лівого шлуночка на тлі значного психоемоційного стресу [22]

Зазвичай синдром Такоцубо розвивається у самотніх жінок похилого віку, які перебувають в умовах соціальної ізоляції, після впливу сильного стресового фактора [21]. Перебіг синдрому Такоцубо асоційований з високою вірогідністю рецидиву та 5,9-кратним зростанням ризику кардіоваскулярної смерті протягом 30 діб від початку захворювання [23]. Чинниками, які підвищують вірогідність негативного прогнозу, визнані чоловіча стать, вік >70 років, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, аортокоронарне шунтування та черезшкірні коронарні втручання в анамнезі, серцева аритмія, ниркова недостатність, кардіогенний шок та застосування вазопресорів [24]. Провідними патогенетичними механізмами виникнення синдрому Такоцубо вважають транзиторний вазоспазм, мікросудинну та ендотеліальну дисфункцію [10].

Синдром Такоцубо — реальність для вітчизняних пацієнтів

Руйнівні наслідки війни позначаються на самопочутті вітчизняних громадян, навіть якщо вони виїхали за кордон. Американські кардіологи представили клінічний випадок, головною героїнею якого стала 59-річна українка, яка звернулася у відділення невідкладної допомоги зі скаргами на гострий дискомфорт у грудях, який турбував її протягом 3 останніх годин [25]. Симптоми виникли після того, як вона почула новини про бомбардування Києва, де залишився її батько та інші члени сім’ї. Пацієнтка не могла з ними зв’язатися та боялася, що вони могли загинути внаслідок активних бойових дій. Перед нападом хвора не палила, не вживала ні алкоголю, ні наркотиків. В анамнезі відмічені гіперліпідемія, депресія. На електрокардіограмі зафіксовано синусовий ритм та мінімальну елевацію сегмента ST у відведеннях aVL та V2. Під час рентгенологічного дослідження грудної клітки не виявлено ознак гострого запального процесу, отриманий негативний результат тесту на COVID-19. Лабораторне дослідження зафіксувало незмінений рівень D-димеру (310 нг/мл при нормі <500 нг/мл), зростання вмісту N-кінцевого натрійуретичного пептиду типу В (318 пг/мл при нормі <125 пг/мл), міокардіальної креатинкінази (11,9 нг/мл при нормі <4,4 нг/мл) та тропоніну Т (0,301 нг/мл при нормі до 0,029 нг/мл). У ході коронарографії не виявили гемодинамічно значущих атеросклеротичних бляшок (бляшка в лівій коронарній судині не заважала кровоплину), а ехокардіографія констатувала помірне зниження систолічної функції лівого шлуночка (фракція викиду 35±5%) та порушення руху його стінок у середньоапікальному передньому, бічному, нижньому та перегородковому сегментах лівого шлуночка (рис. 6).

Рисунок 6. Синдром Такоцубо в української пацієнтки [25]

А

Б

А — результати коронарографії, Б — дані ехокардіографії.

На підставі цих даних діагностований синдром Такоцубо, призначені метопролол (12,5 мг 2 рази/добу), аторвастатин (80 мг 1 раз/добу) та рекомендована психотерапія. Враховуючи провідні патофізіологічні механізми виникнення такої форми СІІМ, як синдром Такоцубо, — мікроциркуляторний спазм та ендотеліальну дисфункцію — вірогідно, антиангінальну терапію у цієї пацієнтки було би доцільно посилити шляхом додавання засобу, що впливає на зазначені патогенетичні ланки, наприклад — нікорандилу.

СІІМ та когнітивні зміни

Останніми роками все частіше досліджують зміни, які відбуваються в головному мозку на тлі психоемоційного стресу. Дослідження головного мозку у пацієнтів з ІХС за допомогою позитронно-емісійної томографії з високою роздільною здатністю під час виконання хворими розумових стресових завдань дозволило встановити, що на тлі стресу відбувається активація зон головного мозку, які відповідають за обробку болю (нижня лобна частка, моторні зони, таламус, мигдалина) та негативних емоцій [26].

Наведені дані підтверджують результати 2-річного спостереження пацієнтів зі стабільною ІХС (n=486), які періодично піддавалися впливу природних стресових факторів [27]. У цьому дослідженні констатовано вірогідне зниження когнітивних здібностей: особи, які піддавалися впливу стресу, гірше справлялися з виконанням тесту пам’яті Векслера на 33%. Вчені зазначили, що перебіг СІІМ асоціюється з уповільненням зорово-моторної обробки інформації та погіршенням виконавчих функцій, які з перебігом часу посилюються [27].

СІІМ: що доцільно призначити?

Ми не знайшли відповіді на це запитання в будь-якій спеціалізованій міжнародній настанові через відсутність подібних погоджувальних документів. Вітчизняні методичні рекомендації, присвячені СІІМ (2013), передбачають сублінгвальне застосування нітрогліцерину та призначення блокаторів бета-адренорецепторів з метою нормалізації частоти серцевих скорочень та стабілізації артеріального тиску [28]. Виникнення симптоматики СІІМ, особливо синдрому Такоцубо, є підґрунтям для госпіталізації пацієнта у відділення інтенсивної кардіології через високий ризик розвитку гострої серцевої недостатності.

Враховуючи провідні патофізіологічні механізми впливу стресу на ССЗ та послідовність розвитку СІІМ (транзиторний вазоспазм, мікросудинна дисфункція, ендотеліальна дисфункція), можна вважати доцільним включення у схему лікування антиангінального засобу, який має здатність нівелювати явища вазоспазму та зменшувати вираженість ендотеліальної дисфункції, а саме — нікорандилу.

Антиангінальний засіб нікорандил має подвійний унікальний механізм дії, поєднуючи властивості нітратів та АТФ-залежних агоністів К⁺-каналів [29]. Завдяки нітратоподібній дії нікорандил розширює великі коронарні артерії, а внаслідок посилення відкриття АТФ-залежних К⁺-каналів забезпечує зниження опору та розширення мікросудин [29]. Антиангінальна дія нікорандилу разом з антиоксидантними властивостями дозволяє препарату не тільки ефективно попереджати виникнення ангінозного болю, знижувати частоту виникнення стенокардії, покращувати толерантність до фізичного навантаження [30], а також протидіяти апоптозу кардіоміоцитів та попереджувати розвиток аритмії, сприяючи зменшенню розміру ІМ та запобігаючи виникненню гіпертрофії лівого шлуночка, серцевої недостатності (рис. 7).

Рисунок 7. Основі напрямки сприятливого впливу нікорандилу при ССЗ [29]

NF-κB — ядерний фактор κВ, Bcl-2 — В-клітинна лімфома-2, Bax — Bcl-2-асоційований X-протеїн, цГМФ — циклічна гуанозин монофосфотаза, ROS — активні форми кисню, ЧКВ — черезшкірне коронарне втручання.

Якщо раніше такими особливостями механізму дії пояснювали тільки один клінічний ефект нікорандилу (антиангінальну дію), то нині доведено, що завдяки саме такому різноспрямованому біологічному впливу виникає ще декілька клінічно важливих наслідків: ренопротекторні, антифібротичні, кардіопротективні, антиаритмічні, антиагрегантні, нейропротекторні ефекти [31–33]. Вірогідно, додатковою перевагою нікорандилу в лікуванні хворих на СІІМ, перебіг якої супроводжується когнітивним зниженням, можна вважати здатність препарату покращувати функціонування головного мозку. Низка експериментальних досліджень свідчить, що нікорандил знижує інтенсивність нейрозапалення та оксидативного стресу в астроцитах, покращує когнітивні здібності та пам’ять, поліпшує моторні функції [34–36].

Враховуючи вищенаведені дані, призначення нікорандилу пацієнтам з різноманітними формами СІІМ не є симптоматичним заходом: застосування нікорандилу на тлі стрес-індукованого болю в грудях можна вважати патогенетично обґрунтованим.

Нікорандил: доказова база

Ефективність та безпека нікорандилу доведені не тільки в експериментальних та клінічних дослідженнях, вони підтверджені результатами систематичних оглядів та метааналізів, а також мають найвищий рівень доказовості: застосування цього препарату підтримують різноманітні практичні настанови [30, 37–39]. Опосередковані докази доцільності застосування нікорандилу при СІІМ можна знайти в положеннях Делфі-консенсусу, де підкреслюється доцільність активного застосування препарату та його застосування у хворих на INOCA, хронічний коронарний синдром, рефрактерну стенокардію [37]. Провідні кардіологи світу вважають можливим та доцільним комбінування нікорандилу з блокаторами бета-адренорецепторів, нітратами та триметазидином [37]. Представники Американської асоціації серця (American Heart Association — АНА) [38] та Японського товариства кровообігу (Japanese Circulation Society — JCS) радять призначення нікорандилу хворим на мікросудинну та вазоспастичну стенокардію [39]. Європейське кардіологічне товариство (European Society of Cardiology — ESC) рекомендує призначати нікорандил пацієнтам із хронічними коронарними синдромами в якості терапії 2-ї лінії (клас доказів ІІа) [30]. Представники ESC підкреслюють можливість та доцільність комбінації нікорандилу з блокаторами бета-адренорецепторів, блокаторами кальцієвих каналів за умов недостатньої ефективності останніх (клас доказів ІІа) [30].

Зараз на вітчизняному фармацевтичному ринку нікорандил представляє тільки компанія Acino під торговельною назвою Нікорель; кожна пігулка Нікорель містить 10 або 20 мг діючої речовини.

Висновок

Значний психоемоційний стрес, що супроводжує повсякдення життя українців, які протистоять російській агресії, є вагомим фактором, що зумовлює розвиток різноманітної кардіоваскулярної патології, в тому числі СІІМ та синдрому Такоцубо. Провідними патофізіологічними механізмами виникнення цієї патології вважають посилення симпатоадреналової стимуляції, мікросудинну коронарну дисфункцію, транзиторний вазоспазм та ендотеліальну дисфункцію. Припинення дії стресового фактора супроводжується зниженням інтенсивності симпатоадреналових стимулів, розрішенням спазму судин великого каліб­ру, але воно не забезпечує нівелювання ендотеліальної дисфункції та відновлення мікроциркуляції. СІІМ виникає як на тлі ІХС, АNOCA / ІNOCA, так і в осіб без ІХС. Природний перебіг СІІМ супроводжується високим ризиком кардіоваскулярної смерті або нефатального ІМ. На цей час відсутні міжнародні стандарти ведення хворих на СІІМ, зазвичай пацієнтам призначають блокатори бета-адренорецепторів та нітрати. Вірогідно, доцільним буде розширення схеми лікування хворих на СІІМ завдяки призначенню нікорандилу (Нікорель), антиангінального засобу з широким спектром терапевтичної активності, здатного зменшувати вираженість ендотеліальної дисфункції та покращувати мікроциркуляцію.

UA-NICO-PUB-052025-193

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 28.04.2025
Прийнято до друку/Accepted: 29.04.2025