Мінімальна печінкова енцефалопатія: ілюзія стабільності vs реальність змін

Повсякденний та тривалий стрес є типовою рисою сьогодення, на яку вже майже не звертають уваги. Появу його вірних супутниць — постійної втоми та затяжної виснаженості — трактують як прояви авітамінозу, синдрому хронічної втоми, посттравматичного стресового розладу, втрачаючи з поля зору ще одне вагоме пояснення — печінкову енцефалопатію (ПЕ). Взаємозв’язок між функціональним станом печінки та когнітивними здібностями виявляли протягом століть, відзначаючи найчастіше виникнення ПЕ на тлі тяжкої печінкової недостатності внаслідок цирозу печінки або портосистемного шунтування крові. У 2014 р. це підтвердили провідні гепатологічні товариства — Американська асоціація з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases — AASLD) та Європейська асоціація з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver — EASL), які представили спеціалізовану настанову з діагностики та лікування ПЕ. У цьому документі експерти визначили три провідні причини розвитку ПЕ, до яких віднесли гостру печінкову недостатність (тип А), портосистемний шунт (тип В) і цироз печінки (тип С) [1]. Відповідно до запропонованих критеріїв West-Haven, представники AASLD / EASL рекомендували класифікувати ПЕ як мінімальну, латентну або явну, причому діагностувати мінімальну ПЕ слід «за умов відсутності явних неврологічних ознак та виявлення когнітивного дефіциту виключно за допомогою нейропсихометричних тестів» [1]. На час публікації зазначеної настанови були відсутні докази необхідності та доцільності корекції мінімальної ПЕ, що знайшло відображення в одній із сформованих рекомендацій: «Лікування мінімальної та латентної ПЕ зазвичай не рекомендується, за винятком деяких випадків (II-2, В1)» [1]. Здавалося, цей постулат залишатиметься непорушним ще багато років, але доказові дані, накопичені протягом лише одного десятиліття, значно змінили ставлення до діагностики та ведення пацієнтів із мінімальною ПЕ. Спробуємо разом визначитися, де прихована ілюзія стабільності, а де відбулися реальні зміни.

Мінімальна ПЕ: основна причина виникнення…

Скажемо одразу, що погляди на патофізіологію печінкової енцефалопатії (ПЕ) не зазнали значних змін: однією з провідних причин її виникнення вважають гіперамоніємію [2]. Більша частина аміаку в організмі утворюється в печінці в ході метаболічних процесів, а також у кишечнику внаслідок життєдіяльності кишкової мікрофлори та скелетних м’язах при фізичному навантаженні. Процеси трансамінування та дезамінування амінокислот, пуринів, піримідинів та біогенних амінів є основними реакціями, в ході яких синтезується аміак (рис. 1). З головного мозку, кишечнику та м’язів аміак у вигляді глутаміну та аланіну транспортується в гепатоцити, де відбувається його нейтралізація з утворенням сечовини, яка потім екскретується з організму нирками [2].

Рисунок 1. Особливості метаболізму аміаку та токсичні властивості гіперамоніємії [4]

АсАТ — аспартатамінотрансфераза, АлАТ — аланінамінотрансфераза.

Надмірне утворення аміаку в кишечнику та зміни функціональної активності гепатоцитів призводять до виникнення гіперамоніємії, що полегшує проникнення нейротоксичного аміаку крізь гематоенцефалічний бар’єр [4]. У головному мозку єдиними клітинами, які здатні його метаболізувати, є астроцити. У них за допомогою ферменту глутамінсинтетази нейротоксин аміак перетворюється на глутамін. За умов підвищення його концентрації глутамін діє як осмоліт, розчиняючись у внутрішньоклітинному середовищі та зумовлюючи набряк астроцитів з наступним набряком головного мозку та виникненням метаболічної дисфункції. Гіперамоніємія посилює когнітивну дисфункцію, підвищуючи мембранний потенціал нейронів та астроцитів, змінюючи вміст нейромедіаторів та нейрометаболітів [5].

Крім порушення функціонування головного мозку, гіперамоніємія негативно впливає на активність печінки, порушуючи функціонування орнітинового циклу та провокуючи активацію фіброгенезу, активуючи RIPK1-опосередковану загибель гепатоцитів [6], посилюючи саркопенію та, навіть, активуючи канцерогенез у печінці [3].

Орнітиновий цикл: унікальність печінкового метаболізму

Залишився незмінним ще один відомий факт: порушення нейтралізації аміаку в орнітиновому циклі, відомому також як цикл сечовини, зумовлює розвиток ПЕ. Печінка — унікальний орган, в якому одночасно містяться всі ферменти орнітинового циклу, необхідні для детоксикації та кліренсу аміаку [3]. Цей процес розпочинається в мітохондріях гепатоцитів, де за умов наявності замінної амінокислоти орнітину аміак перетворюється на цитрулін (рис. 2). У цитозолі гепатоцитів цитрулін під впливом низки ферментів та за наявності аспартату, який утворюється в циклі Кребса, трансформується в кінцевий продукт білкового обміну — сечовину. Орнітиновий цикл завершується утворенням орнітину, який знов надходить у мітохондрії гепатоцитів для зв’язування з аміаком, а раніше синтезована розчинна сечовина виділяється з організму з сечею [3].

Рисунок 2. Орнітиновий цикл метаболізму аміаку [4]

Оптимальне функціонування орнітинового циклу неможливе за умов недостатності орнітину в організмі; перебіг синтезу сечовини дуже уповільнений при невеликій кількості ендогенного орнітину або зменшенні його надходження з їжею. Низький рівень аспартату також уповільнює трансформацію цитруліну в аргінін та викликає затримку метаболізму аміаку та накопичення токсичних метаболітів [3]. Зниження функціональної активності ферментів, які опосередковують перетворення субстратів цього циклу, також призводить до уповільнення детоксикації аміаку.

ПЕ крізь призму осі «кишечник — печінка — головний мозок»

Протягом останніх декількох років значних змін зазнала концепція «вісь кишечник — печінка — головний мозок», яка описує тісний метаболічний «діалог» між цими органами (рис. 3) [7]. Згідно з цією теорією, зв’язок у осі є двобічним, у ньому наявні як аферентний (потік біологічно активних речовин від печінки до головного мозку), так і еферентний (зворотний зв’язок «головний мозок — печінка») напрямки [7]. Метаболічні стимули від печінки до головного мозку передають різноманітні гепатокіни (фактор росту фібробластів FGF21, фактор росту та диференціювання GDF15, ангіопоетинподібні білки ANGPTL8, антимікробний пептид, що експресується печінкою LEAP2, ліпокалін-2), метаболіти (аміак, холін, коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК), жовчні кислоти, вітаміни В₆ та В₁₂, вітамін D, білірубін) та аферентні сенсорні нерви [3]. Зворотні нейронні сигнали від головного мозку, які передаються за допомогою вегетативної нервової системи, своєю чергою, впливають на метаболізм макроелементів у печінці [3].

Рисунок 3. Роль метаболітів у функціонуванні осі «кишечник — печінка — головний мозок» [8]

ВНС — вегетативна нервова система, ЕНС — ентеральна нервова система, ЖК — жовчні кислоти, КЛЖК — коротколанцюгові жирні кислоти.

Стеатотична хвороба печінки — це не тільки ураження печінки, але й ще… ПЕ?

На відміну від уявлень, які панували раніше, нині доведено, що явища мінімальної ПЕ розвиваються при різноманітних захворюваннях печінки, в тому числі при таких поширених метаболічних порушеннях, як метаболічноасоційована стеатотична хвороба печінки (МАСХП) та цукровий діабет [8, 9]. Вивчаючи особливості виникнення та прогресування цих хвороб, зазвичай фокусуються на ролі інсулінорезистентності та накопичення жиру в печінці, приділяючи мінімум уваги перехресній взаємодії периферичних органів та центральної нервової системи в забезпеченні системного метаболічного гомеостазу [9]. Саме печінка забезпечує кліренс «шкідливих» церебральних білків, які формуються та накопичуються в головному мозку при нейродегенеративних захворюваннях та під час старіння [10].

Доведено, що МАСХП, яку відмічають у близько 30% населення планети [11], асоціюється з «порушенням здоров’я головного мозку» та когнітивною дисфункцією [3, 12–15]. Деякі вчені розглядають когнітивні зміни, притаманні пацієнтам із МАСХП, як початкові ознаки ПЕ, а саме — як прояви мінімальної або латентної ПЕ [4, 16]. Провідною причиною виникнення мінімальної ПЕ при різноманітних хронічних захворюваннях печінки, в тому числі МАСХП, вважають гіперамоніємію [4]. Як стверджують провідні гепатологи під керівництвом А. Mikkelsen, оглядова стаття яких нещодавно опублікована в авторитетному журналі «The Lancet Gastroenterology and Hepatology», порушення функціонування осі «печінка — головний мозок» у пацієнтів із МАСХП може проявлятися різноманітними клінічними ознаками — від втоми до зниження робочої пам’яті (рис. 4).

Рисунок 4. Різноманітні прояви когнітивного зниження у пацієнтів із МАСХП [3]

На тлі мінімальної ПЕ порушується здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, знижується працездатність, підвищується ризик виникнення дорожньо-транспортних пригод та нещасних випадків на робочому місці, зростає ризик падінь, погіршуються навички ведення домашнього господарства, з’являються труднощі з емоційною поведінкою, погіршується якість сну [17].

Розвиток мінімальної ПЕ асоційований із високим ризиком її трансформації в явну ПЕ, а отже, значним погіршенням прогнозу щодо виживання [18].

Мінімальна ПЕ: виявити неможливо?

Діагностувати мінімальну ПЕ досить непросто, адже під час стандартного неврологічного обстеження неможливо виявити її ознаки, тому для діагностики цього стану використовують нейропсихологічні та нейрофізіологічні тести [17]. Раніше з цією метою пацієнтів просили заповнити декілька різноманітних паперових тестів, зараз це роблять за допомогою комп’ютерних технологій та мобільних застосунків.

Нині перелік оптимальних методів діагностики мінімальної ПЕ очолюють психометрична шкала оцінки вираженості печінкової енцефалопатії (Psychometric hepatic encephalopathy score — PHES), тест зв’язку чисел, тест на найменування тварин (Animal naming test), дослідження критичної частоти злиття миготіння (Critical flicker frequency), тест на інгібіторний контроль, тест сканування (Scan test — computer-aided psychometric tests), тривалий вимір часу реакції (Continuous reaction time), електроенцефалографія [17].

Надзвичайного поширення набули мобільні додатки для визначення ознак мінімальної ПЕ: EncephalApp-Stroop [19] та його скорочена версія QuickStroop [20], за допомогою яких в ігровій формі оцінюють швидкість когнітивних та психомоторних функцій, протиставляючи зорове та логічне сприйняття кольору. Чутливість EncefalApp у діагностиці мінімальної ПЕ становить 87,3%, специфічність — 76,6%; в якості нормативних границь застосовують такі показники, як час «вимкнення» >101,93 с, комбінований час «ввімкнення+вимкнення» — >205,86 с [19].

Вірогідно, найсміливіші сподівання клініцистів щодо можливості лабораторної діагностики мінімальної ПЕ скоро стануть реальністю: нещодавно з’явилися дані щодо високої прогностичної значущості визначення сироваткового вмісту легких ланцюгів білків нейрофіламентів, гліального фібрилярного кислого білка [21]. В якості альтернативних діагностичних стратегій пропонують використовувати оновлені методики магнітно-резонансної томографії [22].

Лікувати не можна спостерігати: де поставити кому?

Як ми згадували раніше, сформульовані у 2014 р. рекомендації AASLD / EASL підкреслюють недоцільність лікування мінімальної ПЕ [1]. Протягом наступного десятиліття доведено, що вираженість явищ мінімальної ПЕ здатна швидко збільшуватися та уже через 6 міс трансформуватися в явну ПЕ, а її своєчасна корекція здатна попередити погіршення стану пацієнтів та дещо вплинути на прогноз. Саме тому зараз панує думка щодо необхідності ефективного лікування мінімальної ПЕ.

Сучасні погляди на терапію мінімальної ПЕ мають двобічне спрямування: перший напрямок припускає зниження навантаження аміаком та захист печінки, головного мозку від токсичного впливу гіперамоніємії, друга терапевтична лінія спрямована на нівелювання сформованого набряку головного мозку шляхом застосування манітолу та відповідної вентиляційної підтримки [5]. Стратегія зниження рівня аміаку передбачає зниження синтезу або збільшення виведення аміаку (рис. 5). Оскільки велика кількість аміаку виробляється в кишечнику, багато терапевтичних засобів застосовуються з метою зниження синтезу та всмоктування аміаку, включаючи рифаксимін, лактулозу, пробіотики. З іншого боку, посилення кліренсу аміаку можна досягти завдяки впливу на гепатоцити (активації орнітинового циклу, синтезу глутаміну) та/або м’язи (синтезу глутаміну) за допомогою L-орнітину L-аспартату (LOLA) [5, 23].

Рисунок 5. Терапевтичні цілі при ПЕ [23]

— аміак, що утворюється в кишечнику, — аміак, що утворюється з глутаміну, ГЛУ — глутамін, що утворюється у м’язах.

Провідну роль у зниженні аміачного навантаження на печінку відіграє LOLA, стабільна сполука, основні складові якої — амінокислоти L-орнітин та L-аспартат — сприяють активації орнітинового циклу, забезпечуючи нейтралізацію аміаку [5]. Відбувається це завдяки здатності LOLA, оригінального препарату Гепа-Мерц^®, стимулювати активність основних ферментів орнітинового циклу (карбамілфосфатсинтетаза, глутамінсинтетаза) та постачати провідні субстрати цього циклу (орнітин, аспартат) [5].

LOLA: стабільне зростання доказової бази

Доказове досьє LOLA щодо ефективності лікування як явної, так і мінімальної ПЕ постійно поповнюється. Ще у 2014 р. LOLA присвоєно найвищу сходинку в ієрархії доказової медицини — внутрішньовенне введення рекомендовано експертами AASLD / EASL з метою лікування явної ПЕ [1]. Протягом наступних 11 років докази ефективності LOLA продовжували накопичуватися та зміцнюватися. Результати нещодавно опублікованого рандомізованого контрольованого дослідження (РКД), проведеного за участю хворих з явною ПЕ на тлі хронічних захворювань печінки (n=40), яскраво демонструють ефективність LOLA незалежно від шляху введення: як пероральне, так і внутрішньовенне застосування забезпечувало вірогідне зменшення вмісту аміаку на тлі 5-денної терапії (р<0,001) (рис. 6) [24].

Рисунок 6. Схожість зниження гіперамоніємії при внутрішньовенному та пероральному застосуванні LOLA [24]

Ефективність та безпеку LOLA у профілактиці та лікуванні ПЕ прискіпливо аналізували експерти авторитетного Кокранівського товариства, які присвятили цьому питанню окремий систематичний огляд [25]. Вони переконливо довели зменшення вираженості ПЕ у хворих на цироз печінки на тлі застосування LOLA порівняно з плацебо або відсутністю втручання (відношення ризиків (ВР) 0,70; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,59–0,83; 22 РКД; n=1375), а також підтвердили відсутність серйозних побічних ефектів на тлі її застосування (ВР 0,63; 95% ДІ 0,45–0,90; n=1489) [25].

Ще один метааналіз 6 РКД (n=292) продемонстрував ефективність LOLA у зворотному розвитку мінімальної ПЕ (відносний ризик 2,264; 95% ДІ 1,528–3,352; р=0,0001) та запобіганні прогресуванню явної ПЕ (відносний ризик 0,220; 95% ДІ 0,076–0,637; р=0,005) [26].

Особливу увагу клініцистів привернули результати широкомасштабного метааналізу, що ґрунтується на даних 32 РКД та 10 когортних досліджень, в яких аналізували ефективність різноманітних засобів (лактулоза, рифаксимін, LOLA, рифаксимін + L-карнітин, лактулоза + рифаксимін + цинк, пробіотик, нітазоксанід, альбумін, лактитол, плацебо) у лікуванні ПЕ [27]. Дослідники довели, що LOLA перевищує усі перелічені препарати у зниженні рівня аміаку (рис. 7), в тому числі пробіотики (середня різниця (СР) –19,17; 95% ДІ –38,01…–0,32) та плацебо (СР –22,62; 95% ДІ –39,16…–6,07) [27]. Автори цього мережевого метааналізу констатують: «Найкраще нейтралізує аміак LOLA, за ним слідує нітазоксанід та, нарешті, лактулоза» [27].

Рисунок 7. Порівняльна ефективність лікарських засобів у зменшенні рівня аміаку при мінімальній ПЕ [27]

LOLA: не обмежуючись нейтралізацією аміаку

Результати нещодавно опублікованого експериментального дослідження демонструють додаткові властивості LOLA, які полягають у посиленні активності метаболічних процесів: він позитивно модулює експресію генів, пов’язаних з імпортом / транспортом жирних кислот (cd36, cpt1), їх синтезом (fasn, scd1, ACC1) та регуляцією (srbf1) [28]. LOLA посилює експресію головних регуляторів / генів енергетичного балансу (AMPK-α, pgc1α), відновлює мембранний потенціал мітохондрій, зберігаючи їх цілісність та попереджаючи ініціацію синтезу супероксиду. Ґрунтуючись на отриманих даних, А. Canbay та співавтори рекомендують застосовувати LOLA у лікуванні стеатотичної хвороби печінки в якості «безпечного, ефективного та економічно вигідного базового препарату для профілактики та/або полегшення перебігу МАСХП» [28].

Висновки

Час вносить корективи в підходи до діагностики та лікування мінімальної ПЕ, зриваючи покрив ілюзорної стабільності з попередніх рекомендацій. Сучасні дані доказової медицини втілюють у реальність новітні зміни, доводячи значну поширеність мінімальної ПЕ у пацієнтів з різноманітними хронічними захворюваннями печінки, в тому числі МАСХП. Провідну роль у виникненні мінімальної ПЕ відводять гіперамоніємії. Сучасні інтернет-технології та мобільні застосунки дозволяють діагностувати мінімальну ПЕ з високою точністю.

Найбільш ефективним засобом у зниженні гіперамоніємії визнаний оригінальний L-орнітин-L-аспартат (Гепа-Мерц^®), який стимулює активність основних ферментів орнітинового циклу (карбамілфосфатсинтетаза, глутамінсинтетаза) та постачає провідні субстрати цього циклу (орнітин, аспартат). Як пероральне, так і внутрішньовенне застосування Гепа-Мерц^® забезпечує достовірну нейтралізацію аміаку. Призначення оригінального LOLA (Гепа-Мерц^®) сприяє зворотному розвитку мінімальної ПЕ, попереджуючи виникнення явної ПЕ. Гепа-Мерц^® може застосовуватися в якості «безпечного, ефективного та економічно вигідного базового препарату для профілактики та/або полегшення перебігу МАСХП» [28], а також інших хронічних захворювань печінки [29].

UA-HEME-PUB-042025-187

Список використаної літератури

1. American Association for the Study of Liver Diseases; European Association for the Study of the Liver Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J. Hepatol. 2014; 61(3):642–659. doi: 10.1016/j.jhep.2014.05.042.
2. Vidal-Cevallos, P Chávez-Tapia, NC Uribe, M Current approaches to hepatic encephalopathy. Ann. Hepatol. 2022; 27(6):100757. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100757.
3. Mikkelsen, ACD Kjærgaard, K Schapira, A et al. The liver-brain axis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2025; 10(3):248–258. doi: 10.1016/S2468-1253(24)00320-0.
4. Anand, AC Acharya, S The Story of Ammonia in Liver Disease: An Unraveling Continuum. J. Clin. Exp. Hepatol. 2024; 14(4): 101361. doi: 10.1016/j.jceh.2024.101361.
5. Sen, BK Pan, K Chakravarty, A Hepatic Encephalopathy: Current Thoughts on Pathophysiology and Management. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2025; 25(1):28. doi: 10.1007/s11910-025-01415-9.
6. Kerbert, AJC Engelmann, C Habtesion, A et al. Hyperammonemia induces programmed liver cell death. Sci. Adv. 2025; 11(10):eado1648. doi: 10.1126/sciadv.ado1648.
7. Matsubara, Y., Kiyohara, H., Teratani, T. et al. Organ and brain crosstalk: The liver-brain axis in gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases. Neuropharmacology. 2022; 205:108915. doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108915.
8. Yang, X Qiu, K Jiang, Y et al. Metabolic Crosstalk between Liver and Brain: From Diseases to Mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(14):7621. doi.org/10.3390/ijms25147621.
9. Castera, L Laouenan, C Vallet-Pichard, A et al. High Prevalence of NASH and Advanced Fibrosis in Type 2 Diabetes: A Prospective Study of 330 Outpatients Undergoing Liver Biopsies for Elevated ALT, Using a Low Threshold. Diabetes Care. 2023; 46(7):1354–1362. doi: 10.2337/dc22-2048.
10. Cunnane, SC Trushina, E Morland, C et al. Brain energy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disorders of ageing. Nat. Rev. Drug Discov. 2020; 19(9):609–633. doi: 10.1038/s41573-020-0072-x.
11. Younossi, ZM Golabi, P Paik J et al. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023; 77(4):1335–1347. doi: 10.1097/HEP.0000000000000004.
12. Weinstein AA de Avila L Paik J et al. Cognitive Performance in Individuals With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and/or Type 2 Diabetes Mellitus. Psychosomatics. 2018; 59(6):567–574. doi: 10.1016/j.psym.2018.06.001.
13. Weissenborn, K (2019) Minimal/Covert Hepatic Encephalopathy — Impact of Comorbid Conditions. J. Clin. Exp. Hepatol. 9(1):109–111.
14. Wernberg, C.W., Grønkjær, L.L., Gade Jacobsen, B. et al. The prevalence and risk factors for cognitive impairment in obesity and NAFLD. Hepatol. Commun. 2023; 7(7):e00203. doi: 10.1097/HC9.0000000000000203.
15. Meroni, M Longo, M Paolini, E et al. A narrative review about cognitive impairment in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): Another matter to face through a holistic approach. J. Adv. Res. 2025; 68:231–240.
16. Sultanik, P Kheloufi, L Leproux, A et al. Other causes of neurocognitive impairment than covert hepatic encephalopathy (CHE) are very frequent, either alone or associated with CHE, in cirrhotic patients with cognitive complaints. Aliment. Pharmacol. Ther. 2024; 60(6):749–764. doi: 10.1111/apt.18148.
17. Redfield, R Latt, N Munoz, SJ Minimal Hepatic Encephalopathy. Clin. Liver Dis. 2024; 28(2): 237–252. doi: 10.1016/j.cld.2024.01.004.
18. Gairing, SJ Mangini, C Zarantonello, L et al. Minimal hepatic encephalopathy is associated with a higher risk of overt hepatic encephalopathy and poorer survival. J. Intern. Med. 2024; 295(3):331–345. doi: 10.1111/joim.13747.
19. Masuzaki, R Kogure, H Smartphone-based Stroop Test, EncephalApp: What is the optimal cutoff for diagnosing minimal hepatic encephalopathy? World J. Hepatol. 2025; 17(3):101649. doi: 10.4254/wjh.v17.i3.101649.
20. Labenz, C Gairing, SJ Kaps, L et al. (2024) QuickStroop for screening for minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. JHEP Rep. 7(3):101298.
21. Cheng, Q Liu, Y Yang, Z et al. Evaluation of Plasma Neurodegenerative Biomarkers for Diagnosing Minimal Hepatic Encephalopathy and Predicting Overt Hepatic Encephalopathy in Chinese Patients with Hepatic Cirrhosis. J. Clin. Transl. Hepatol. 2025; 13(1):35–46. doi: 10.14218/JCTH.2024.00413.
22. Wang, Y Yang, L Shang, Y et al. Identifying Minimal Hepatic Encephalopathy: A New Perspective from Magnetic Resonance Imaging. J. Magn. Reson. Imaging. 2025; 61(1):11–24. doi: 10.1002/jmri.29179.
23. Rose, CF Amodio, P Bajaj, JS et al. Hepatic encephalopathy: Novel insights into classification, pathophysiology and therapy. J. Hepatol. 2020; 73(6):1526–1547. doi: 10.1016/j.jhep.2020.07.013.
24. Jhajharia, A Singh, S Jana, S et al. Intravenous versus oral «L-ornithine-L-aspartate» in overt hepatic encephalopathy: a randomized comparative study. Sci. Rep. 2024; 14(1):11862. doi: 10.1038/s41598-024-62293-8.
25. Goh, ET Stokes, CS Sidhu, S et al. L-ornithine L-aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 5(5):CD012410. doi: 10.1002/14651858.CD012410.pub2.
26. He, Q Mao, C Chen, Z et al. Efficacy of L-ornithine L-aspartate for minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Arab. J. Gastroenterol. 2024; 25(2):84–92. doi: 10.1016/j.ajg.2024.01.006.
27. Hammd, M Elghezewi, A Abdulhadi, A et al. Efficacy and Safety of Variable Treatment Options in the Prevention of Hepatic Encephalopathy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cureus. 2024; 16(1):e53341. doi: 10.7759/cureus.53341.
28. Canbay, A Götze, O Kucukoglu, O et al. l-Ornithine-l-Aspartate (LOLA) Normalizes Metabolic Parameters in Models of Steatosis, Insulin Resistance and Metabolic Syndrome. Pharmaceutics. 2024; 16(4):506. doi: 10.3390/pharmaceutics16040506.
29. Інструкція для застосування препарату Гепа-Мерц^®. compendium.com.ua/dec/260413/.