Аналіз ризиків вторинної епілепсії в пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровообігу

Вступ

Епілепсія та епілептичні напади нерідко пов’язані з інсультом та його наслідками. За статистикою, приблизно в кожного десятого дорослого перший епізод епілепсії може бути спричинений саме інсультом. Серед людей віком від 65 років і старше кожен 4-й випадок судомних нападів розвивається саме як ускладнення після перенесеного інсульту [1]. Водночас для пацієнтів середнього та похилого віку, в яких уперше діагностують епілепсію, ризик виникнення інсульту в найближчі 2–3 роки зростає у 2–3 рази. Це пояснюється наявністю супутніх судинних та інших соматичних захворювань, які впливають на роботу головного мозку та серцево-судинної системи [1].

Взаємозв’язок між інсультом та епілепсією є досить тісним, що потребує ретельного медичного спостереження та комплексного підходу до лікування і профілактики. З огляду на ці дані особливу увагу привертає аналіз ризику розвитку вторинної епілепсії в пацієнтів, які перенесли гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК), а також виявлення предикторів її розвитку. Визначення факторів, що підвищують імовірність виникнення судомних нападів після інсульту, дозволяє своєчасно оцінити ризики, оптимізувати тактику ведення пацієнтів та розробити ефективні стратегії профілактики і лікування.

Мета роботи: аналіз та узагальнення дослідження на основі огляду літературних джерел та аналізу даних, що висвітлюють взаємозв’язок між інсультом та ризиком розвитку постінсультної епілепсії (ПІЕ). Дослідження спрямовано на виявлення ключових факторів ризику розвитку епілептичних нападів після ГПМК, а також аналіз нейрофізіологічних, біохімічних і молекулярних змін, що зумовлюють формування судомної активності в уражених ділянках головного мозку. Особлива увага приділяється пошуку нових предикторів розвитку епілепсії, що може стати основою для вдосконалення методів діагностики, профілактики та персоналізованої терапії, спрямованої на зниження ризику розвитку судом у пацієнтів після інсульту.

Об’єкт і методи дослідження

Проведено систематичний аналіз наукової літератури, порівняння даних щодо частоти виникнення судом у різних категорій пацієнтів, а також узагальнення сучасних рекомендацій щодо ведення таких хворих. Використано публікації в наукових базах PubMed, Scopus, Web of Science та національних медичних ресурсах за останні 10 років. Критерії відбору літературних джерел включали дослідження, що оцінювали частоту епілептичних нападів після ішемічного та геморагічного інсульту; роботи, присвячені патофізіологічним механізмам розвитку судом після ГПМК та виявлених предикторів їх розвитку; опубліковані дослідження, що включали аналіз клінічних факторів, що підвищують ризик розвитку епілепсії після ГПМК (вік, тип інсульту, об’єм ураження головного мозку, наявність судинних мальформацій тощо).

Результати

Цереброваскулярні захворювання є однією з основ­них причин виникнення епілепсії з пізнім початком, спричиняючи близько 50% випадків уперше діагностованих епілептичних нападів у людей літнього віку. ПІЕ розвивається у 2–14% пацієнтів після ішемічного інсульту та в 10–20% випадків після геморагічного інсульту [2]. Латентний період розвитку ПІЕ варіює, однак у 40–80% пацієнтів перші напади виникають протягом першого року після інсульту. Важливо зазначити, що ПІЕ є важливим прогностичним фактором, оскільки її розвиток асоціюється з підвищеним ризиком летальності, погіршенням загального стану пацієнта та тривалішою госпіталізацією [3]. Судомні напади, що виникають унаслідок ГПМК, поділяються на гост­рі симптоматичні та неспровоковані, адже вони суттєво відрізняються за механізмом виникнення, прогнозом, ризиком рецидиву та методами лікування [4]. Гострі симптоматичні епілептичні напади (ГСЕН) — це ранні судомні пароксизми, які з’являються в межах перших 7 днів після ГПМК і не є підставою для встановлення діагнозу епілепсії, оскільки часто пов’язані з гострою фазою ураження головного мозку та його реакцією на ішемічне або геморагічне пошкодження [5]. Натомість неспровоковані напади (пізні судоми), що виникають після 7-денного терміну від початку ГПМК, уже підпадають під критерії епілепсії. Вони свідчать про більш стійкі зміни в нейронних мережах, які можуть зумовлювати хронічну схильність до епілептичної активності [6]. Самі ГСЕН хоча і не є облігатною ознакою розвитку ПІЕ, однак вони є важливим фактором ризику виникнення в майбутньому неспровокованих нападів і, зрештою, хронічної ПІЕ.

Таким чином, навіть якщо ранні напади не потребують довготривалої протиепілептичної терапії, їх поява має спонукати до ретельного спостереження пацієнта й оцінювання можливих довгострокових наслідків [7]. Лобарний внутрішньомозковий крововилив, субарахноїдальний крововилив та ішемічний інсульт із вторинною геморагічною трансформацією мають тісніший зв’язок із розвитком ГСЕН порівняно з ізольованим ішемічним інсультом [8, 9].

Загалом ПІЕ є добре вивченим ускладненням інсульту, однак залишається відкритим питання про фактори, що визначають ризик розвитку ранніх та/або пізніх судомних нападів, які можуть зумовлювати формування ПІЕ. Встановлено низку факторів, що підвищують цей ризик, серед яких особливу роль відіграють гострі симптоматичні напади, ураження кори головного мозку, тяжкість інсульту (понад 8 балів за шкалою NIHSS), його етіологія та вік пацієнта. Зокрема, більш молодий вік та геморагічний тип інсульту асоціюються з вищою ймовірністю розвитку епілепсії в майбутньому [10].

Хоча більшість дослідників не виявили достовірного зв’язку між віком чи статтю пацієнтів і частотою розвит­ку ранніх епілептичних нападів через можливий вплив гендерних аспектів на медичні результати (стереотипи можуть впливати на сприйняття симптомів лікарями, що потенційно може призводити до відмінностей у ПІЕ) [11], результати популяційного дослідження, проведеного J. Zöllner та співавторами у 2020 р., свідчать про протилежне. Аналізуючи дані близько 140 тис. випадків, автори виявили, що літній вік та жіноча стать можуть бути незалежними факторами ризику виникнення ранніх епілептичних нападів після ГПМК [12].

Проаналізовано зв’язок між типом гострих симптоматичних судом після ішемічного інсульту та ризиком розвитку епілепсії. Виявлено, що пацієнти, які перенесли ранні судомні напади після інсульту, мали підвищений ризик розвитку ПІЕ. Крім того, тяжкість інсульту, ураження кори головного мозку та молодший вік пацієнтів були визначені як додаткові фактори ризику розвитку ПІЕ. На основі отриманих даних оновлено прогностичну модель SeLECT 2.0 для більш точного прогнозування ризику епілепсії в пацієнтів після ішемічного інсульту [13].

Окрему увагу привертають супутні захворювання, вплив яких на розвиток постінсультних судом залишається недостатньо вивченим. Деякі дослідження вказують на те, що цукровий діабет, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, периферичні інфекції, депресія та деменція можуть підвищувати ризик судомних нападів після інсульту, однак узагальнені докази щодо цього питання потребують подальшого уточнення [14]. Роль інших факторів ризику залишається дискусійною. Наприклад, в одному з досліджень показано, що артеріальна гіпертензія під час госпіталізації може виявляти навіть захисний ефект, оскільки підвищений артеріальний тиск сприяє кращій перфузії головного мозку та зменшенню ішемічного ураження [15]. Водночас артеріальна гіпертензія також асоціюється з підвищеним ризиком геморагічної трансформації ішемічного інсульту, а внутрішньомозковий крововилив є добре відомим предиктором ранніх епілептичних нападів [16]. Крім того, порушення регуляції ренін-ангіотензинової системи за артеріальної гіпертензії може негативно впливати на стабільність гематоенцефалічного бар’єра, що, своєю чергою, може створювати умови для розвитку епілептогенних змін у головному мозку [17].

Одним із найбільш значущих чинників є фібриляція передсердь, яка, за даними багатьох досліджень, асоціюється з підвищеним ризиком ранніх епілептичних нападів. Це пояснюється тим, що кардіоемболічний інсульт часто супроводжується ураженням кори головного мозку, що підвищує ймовірність виникнення судом [15]. Крім цього, гіперглікемія, спричинена цукровим діабетом або іншими метаболічними порушеннями, також може підвищувати ризик ранніх епілептичних нападів. Дисліпідемію рідко розглядають як самостійний фактор, але в поєднанні з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом вона зумовлює ураження малих церебральних артерій, що, за деякими даними, також підвищує ймовірність ранніх судомних нападів [15].

У дослідженні K. Schubert та співавторів (2025) виявлено, що ранні електроенцефалографічні біомаркери, як-от асиметрія фонової активності та поява епілептиформної активності, можуть передбачати розвиток епілепсії протягом року після інсульту незалежно від клінічних даних [18]. Своєю чергою, аналізуючи методи нейровізуалізації, М. Boot та співавтори (2023) дослідили зміни функціо­нальної організації мозкових мереж у молодих пацієнтів з ПІЕ. Використовуючи методи функціональної магнітно-резонансної томографії, вони виявили, що в цих пацієнтів була слабша, менш інтегрована та менш сегрегована функціональна мережа головного мозку порівняно з пацієнтами без епілепсії. Особливо це стосується контра­латеральних до ураження ділянок головного мозку, які зазвичай виконують роль вузлових центрів [19].

Склероз гіпокампа є провідною причиною фармакорезистентної скроневої епілепсії, що підкреслює важливість його ранньої діагностики за допомогою нейровізуалізації. Оскільки гіпокампальний склероз часто асоціюється із судинними ураженнями головного мозку, важливо враховувати його наявність при оцінці ризику розвитку вторинної епілепсії у пацієнтів із ГПМК [20].

Актуальність біомаркерів у прогнозуванні ризику підтверджено різними дослідницькими підходами. Зокрема, серед малих молекул циркулюючі мікроРНК (міРНК) привертають значну увагу як перспективні біомаркери епілептогенезу. міРНК належать до класу малих некодуючих РНК, які здійснюють регуляцію генетичної експресії шляхом взаємодії з міРНК-мішенями, що спричиняє їх деградацію або пригнічення трансляції білків. З огляду на їх ключову роль у контролі рівня білкової продукції, міРНК беруть участь у численних біологічних процесах, зокрема в розвитку, диференціації, проліферації клітин та апоптозі. Встановлено, що вони відіграють важливу роль у регуляції синаптичної пластичності, а зміни їх експресії асоціюються з епілепсією. Наприклад, певні міРНК контролюють експресію генів, залучених у синаптичну передачу, збудливість нейронів і нейрозапальні процеси, які є критичними для розвитку та підтримки епілептичної активності. Крім того, міРНК беруть участь у регуляції нейрогенезу та нейропластичності, що також має вагоме значення в патогенезі епілепсії. Таким чином, вони розглядаються як перспективні мішені для розроблення нових терапевтичних стратегій у боротьбі з цим захворюванням [21, 22].

У дослідженні EPITARGET, проведеному E.A. van Vliet та співавторами, визначено циркулюючі міРНК та їх ізоформи (isomiR) як потенційні біомаркери початкового пошкодження та епілептогенезу в 4 експериментальних моделях епілепсії. Результати показали, що певні міРНК та isomiRs демонструють специфічні зміни експресії, пов’язані з початковим пошкодженням головного мозку та розвитком епілепсії. Ці знахідки підкреслюють перспективність використання циркулюючих міРНК та їх ізоформ як неінвазивних біомаркерів для ранньої діагностики та прогнозування виникнення постінсультної епілепсії [23]. Аналіз внутрішньомозкової кровотечі через призму регуляторної мережі міРНК виявив перспективні біомаркери для ПІЕ. Встановлено, що дві міРНК 4317 і 4315 демонструють відмінну експресію за ПІЕ, причому mi4317 контролює активність SCLC38A1, ключового транспортера глутаміну та глутамату [24].

Пошук серологічних маркерів, які можуть слугувати прогностичними показниками ПІЕ, підтвердив уже відомі клінічні фактори ризику, зокрема оцінку за шкалою NIHSS ≥8 (p<0,001) та появу ГСЕН (p<0,001) [24]. Крім цього, виявлено незалежні серологічні маркери, як-от підвищений рівень ендостатину (>1,23 нг/мл, p=0,046), а також знижену концентрацію білків S100B і Hsp70 (<2,496 нг/мл, p=0,006) [25]. Установлено, що сукупний ризик розвит­ку ПІЕ в разі перевищення порогових значень цих двох біомаркерів становить 17%. Поєднання клінічних факторів із серологічними маркерами значно покращує прогнозування ризику розвитку ПІЕ після ГПМК [25]. Ці результати узгоджуються з попередніми дослідженнями, які засвідчили, що зниження рівня рецептора фактора нек­розу пухлини 1 (TNF-R1) та підвищення рівня молекули адгезії нервових клітин (NCAM) можуть бути предикторами постінсультного ГСЕН. NCAM відіграє ключову роль у нейронних взаємодіях, експресуючись як на пре-, так і на постсинаптичних мембранах, що сприяє нейритогенезу. Крім цього, NCAM належить до білків молекулярного шаблону, пов’язаних із небезпекою (DAMP), які активують запальні процеси під час нейрозапальної фази [26]. Ще одним перспективним біомаркером ПІЕ є поліморфізм мітохондріального ферменту ацетальдегіддегідрогенази-2 (ALDH2–rs671). Подальше дослідження його ролі може значно покращити персоналізований підхід до прогнозування постінсульт­них ускладнень, сприяючи первинній та вторинній профілактиці ПІЕ [12]. Незважаючи на значний прогрес у вивченні механізмів розвитку ПІЕ, питання ідентифікації груп ризику та вдосконалення методів ранньої діагностики залишаються актуальними. Використання сучасних нейровізуалізаційних, електрофізіологічних та молекулярно-біологічних підходів відкриває нові можливості для більш точного прогнозування ПІЕ, а дослідження ролі біомаркерів дозволяють покращити її діагностику.

Висновки

Таким чином, розвиток постінсультної епілепсії асоціюється з підвищеним ризиком летальності, погіршенням загального стану хворих і тривалішою госпіталізацією. Важливими факторами ризику розвитку епілепсії після інсульту є гострі симптоматичні напади, ураження кори головного мозку, тяжкість інсульту (понад 8 балів за шкалою NIHSS), етіологія інсульту та вік пацієнта. Крім того, супутні захворювання, як-от фібриляція передсердь, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, склероз гіпокампа, можуть зумовлювати виникнення постінсультних судомних нападів, хоча цей зв’язок потребує подальшого вивчення.

Перспективними напрямами досліджень є виявлення біомаркерів, що можуть допомогти прогнозувати ризик розвитку постінсультної епілепсії та забезпечити індивідуалізований підхід до профілактики. Особливу увагу привертають циркулюючі мікроРНК, які відіграють ключову роль у регуляції синаптичної пластичності та нейро­запальних процесів, а також електроенцефалографічні та нейровізуалізаційні маркери. Аналіз рівня таких серологічних біомаркерів, як ендостатин, білки S100B і Hsp70, а також молекула адгезії нервових клітин (NCAM), демонструють перспективність у прогнозуванні ризику розвитку виникнення пароксизмів. Подальші дослідження в цьому напрямі можуть сприяти розробленню нових терапевтичних стратегій та вдосконаленню моделей прогнозування ризику постінсультної епілепсії в пацієнтів після гострих порушень мозкового кровообігу.

Cписок використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 13.04.2025
Прийнято до друку/Accepted: 24.04.2025