Вступ
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) — клас лікарських засобів (ЛЗ), повсюдно схвалених в якості жарознижувальних, протизапальних і знеболювальних [3]. Ці ефекти роблять НПЗП корисними для лікування болю в м’язах, дисменореї, артриту, лихоманки, подагри та мігрені, на додаток до використання в якості засобів, що, зокрема, зменшують споживання опіоїдів при травмах та в післяопераційний період [4–6]. Завдяки ефективності у зменшенні вираженості болю та запалення НПЗП є одними з найчастіше застосовуваних ЛЗ. На них припадає близько 5–10% усіх лікарських призначень, і близько 30 млн людей у всьому світі щодня приймають НПЗП [7].
Серед безрецептурних ліків частка НПЗП у споживанні є ще більшою, зокрема 14% — у Європі, 16,5% — у США та 8,5% — в Австралії [8]. За деякими даними, саме анальгетики є ліками, які застосовують при самолікуванні найчастіше [9]. Однак НПЗП є досить різними та мають відмінні фармакокінетичні характеристики, які можуть стати визначальними при виборі НПЗП для певних нозологічних груп [10]. Особливо це стосується пацієнтів із супутніми захворюваннями, прийомом інших ЛЗ та людей літнього віку [11]. Між тим найбільшими споживачами НПЗП є саме особи віком старше 65 років та жінки [12, 13].
Мета статті: систематизація наявної інформації щодо фармакокінетичних та фармакодинамічних особливостей НПЗП для більш обґрунтованого персоналізованого вибору препаратів і, як наслідок, зниження частоти побічних ефектів та підвищення ефективності лікування. Оскільки режим прийому (доза, частота та тривалість застосування) нерідко мають вирішальне значення для клінічних результатів, для прикладу розглянуто вибір оптимальних схем лікування препаратом Диклоберл® (диклофенак натрію) від «Берлін-Хемі/А. Менаріні Україна ГмбХ», який випускають у трьох лікарських формах.
Фармакокінетика важливіша за механізм дії?
Після відкриття у 1990-х роках двох форм ферменту циклооксигенази (ЦОГ) увага дослідників та клініцистів тривалий час була прикута до відмінностей різних НПЗП щодо ступеня вибіркового інгібування ЦОГ-2. Тільки останніми роками стала міцнішати переконаність, що механізм дії НПЗП не настільки важливий для профілю їх безпеки, як фармакокінетичні особливості, зокрема щодо виділення нирками та печінкового метаболізму [10]. Поступово також з’ясувалося, що рандомізовані дослідження, у яких порівнювали селективні інгібітори ЦОГ-2 з неселективними НПЗП, перебільшили їх шлунково-кишкові переваги, використовуючи максимальні дози НПЗП незалежно від показань, та/або приховували ризик серцево-судинних захворювань шляхом порівняння з ЦОГ-2-селективним НПЗП замість препаратів з низькими дозами ібупрофену або напроксену [14].
Жиророзчинні НПЗП — більш ризиковані при ожирінні
Що стосується розподілу, то жиророзчинні НПЗП, такі як ібупрофен, ацеметацин і напроксен, мають довший період напіврозпаду у пацієнтів із більшою кількістю жирової тканини, таких як особи з ожирінням і люди похилого віку. Виходячи з цього, припускають, що жиророзчинні НПЗП як пацієнтам літнього віку, так і особам із ожирінням слід призначати у знижених дозах через очікувану подовжену тривалість дії цих НПЗП [10].
З іншого боку, застосування водорозчинних НПЗП (диклофенак, етодолак і еторикоксиб) потребує достатнього споживання рідини, оскільки у пацієнтів із гіповолемією можуть відмічати більший потенціал токсичності [15].
Більш сприятливі патерни біотрансформації та елімінації
Що стосується процесу елімінації, то НПЗП з найкращим профілем безпеки для більшої частини пацієнтів вважатимуться ті, що виділяються нирками меншою мірою [16]. У порядку зростання частки екскреції нирками НПЗП розташовуються наступним чином: ацеметацин < диклофенак < етодолак < еторикоксиб < ібупрофен < напроксен [10].
Що стосується метаболізму, то у пацієнтів літнього віку, з поліпрагмазією та хронічним зловживанням алкоголем з точки зору безпеки слід обирати НПЗП, що мають 2-гу фазу біотрансформації в печінці з формуванням нетоксичних гідрофільних сполук, такі як ацеметацин і диклофенак [17]. Що стосується диклофенаку, його короткий період напіввиведення може підвищити безпеку порівняно з НПЗП із тривалим періодом напіввиведення завдяки швидшому кліренсу та швидкому повному відновленню активності ЦОГ поза зоною запалення [18].
Золотий стандарт
Як свідчать вищенаведені дані, за багатьма особливостями фармакокінетики (водорозчинність, порівняно менше виділення нирками, зв’язування в печінці з утворенням неактивних сполук) диклофенак привертає увагу як такий, що поєднує кілька сприятливих характеристик. До переваг препарату також належать переважне інгібування ЦОГ-2, швидкий початок дії, відсутність акумуляції та ентеропечінкової рециркуляції, тривале накопичення в ділянці запалення [19]. Дійсно, тривалість протизапальної дії диклофенаку перевищує час циркуляції у плазмі крові у зв’язку з його перерозподілом та накопиченням у запалених тканинах.
Диклофенак натрію є потужним інгібітором синтезу простагландинів, який зазвичай призначають для полегшення болю та лікування запалень суглобів через його потужні знеболювальні та протизапальні властивості [20]. Цей НПЗП є органічною кислотою з порівняно низьким рН, завдяки чому він активно зв’язується з білками плазми крові і накопичується, зокрема, в синовіальній рідині. Так, через 2 год після досягнення рівня пікового значення в плазмі крові концентрація диклофенаку в синовіальній рідині перевищує цей показник у плазмі крові і залишається вищою до 12 год.
Ефект диклофенаку щодо інгібування ЦОГ-2, очевидно, відбувається здебільшого в ділянці тканин-мішеней, таких як синовіальна рідина та місця запалення. Важливо, що механізм дії диклофенаку виходить за рамки взаємодії із ЦОГ і включає інгібування тромбоксан-простаноїдних рецепторів, що впливає на вивільнення та поглинання арахідонової кислоти, пригнічення ферментів ліпоксигенази та активацію антиноцицептивного шляху циклічного гуанозинмонофосфату оксиду азоту [21, 22]. Крім того, сучасні дані свідчать про те, що диклофенак також протидіє підвищенню рівня субстанції Р, відомого прозапального нейропептиду (рис. 1) [21]. У літературі також обговорюються питання про імуномодулюючі властивості диклофенаку, завдяки яким відбувається більш швидке купірування запальних процесів [23, 24].
Етапне лікування
Синтезований у 1973 р. [25], диклофенак застосовували головним чином у лікуванні ревматологічних захворювань, де важливі обидва ефекти: виражений протизапальний та потужний анальгезивний, але в подальшому сфера застосування диклофенаку суттєво розширилася. Нині диклофенак застосовується в ревматології, ортопедії, травматології та спортивній медицині, для постопераційного знеболення, терапії ниркової та печінкової коліки, в неврології — для лікування болю в спині, тунельних синдромів, тяжких нападів мігрені, тощо.
Результати нещодавнього метааналізу продемонстрували, що включення диклофенаку в дозі 150 мг на добу в схему лікування остеоартриту та ревматоїдного артриту сприяло ефективнішому контролю больового синдрому за візуальною аналоговою шкалою і підвищувало толерантність до фізичних навантажень за шкалою Лайкерта вже через 6 тиж від початку прийому порівняно з іншими НПЗП. Важливо відмітити, що частота виникнення побічних ефектів з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту на фоні прийому диклофенаку була нижчою порівняно з ібупрофеном, напроксеном та целекоксибом та разом з тим коливається на одному рівні щодо ризику розвитку серцево-судинних подій [26].
Особливо швидке та потужне знеболення досягається після внутрішньом’язового введення диклофенаку (рис. 2) [27]. Фармакокінетичне пояснення цього ґрунтується на уникненні метаболізму першого проходження через печінку, в результаті чого площа під фармакокінетичною кривою після внутрішньом’язового введення приблизно вдвічі більша, ніж після перорального або ректального введення. За ефективністю проти болю диклофенак натрію (75 мг), введений внутрішньом’язово, перевищує парацетамол (1 г) у формі внутрішньовенної інфузії [28].
Абсорбція диклофенаку у формі для внутрішньом’язового введення — Диклоберл® № 75, розпочинається негайно, а середня максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 20 хв. Препарат при внутрішньом’язовому введенні застосовують для лікування запальних та дегенеративних форм ревматизму, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, остеоартриту, спондилоартриту, вертебрального больового синдрому, несуглобового ревматизму; гострих нападів подагри; ниркової та біліарної коліки; болю та набряку після травм та операцій; тяжких нападів мігрені.
Лікування препаратом Диклоберл® № 75 у формі для ін’єкцій можна продовжити, застосовуючи лікарські форми для перорального або ректального введення, не перевищуючи добову дозу 150 мг. Зокрема, застосування супозиторію легке, безболісне і не потребує ін’єкційних пристроїв. Препарати у формі супозиторіїв особливо прийнятні для пацієнтів, які не переносять перорального прийому, або для яких пероральний прийом небажаний, як у пацієнтів у найближчий післяопераційний період [20].
Диклоберл® у післяопераційний період
Поточні настанови з лікування післяопераційного болю рекомендують мультимодальний підхід з поєднанням різних ЛЗ та немедикаментозних методів [29]. Ключові позиції при цьому посідають НПЗП, і особливе місце відводиться диклофенаку. Високий рівень анальгезії підтверджують як дослідження на експериментальних моделях, так і клінічні роботи, що демонструють анальгезивну дію, порівнянну з морфіном, але з кращим профілем переносимості [30, 31].
Завдяки ефективному лікуванню больового синдрому застосування диклофенаку допомагає зменшити споживання опіоїдів у післяопераційний період [32, 33].
За наявності запалення, спричиненого травмою або хірургічним втручанням, Диклоберл® Ретард швидко усуває як спонтанний біль, так і біль під час руху, а також зменшує запальний набряк тканин і набряк у ділянці хірургічної рани [34]. При цьому до обрання шляху введення препарату слід підходити диференційовано: за необхідності досягти якомога більш швидкого ефекту пріоритетним є парентеральне введення. В якості альтернативи у разі відсутності вираженої нудоти раціональним вибором є капсули з пролонгованим вивільненням. Застосування супозиторіїв також добре вивчено, особливо після оперативних втручань у гінекології, урології кардіології [20, 35, 36].
При цьому на фоні внутрішньом’язового введення наркотичного анальгетика ректальне введення диклофенаку порівняно із внутрішньом’язовим було у статистично значущому ступені більш ефективним щодо зменшення вираженості болю, а також задоволеності пацієнток після відкритої міомектомії [20]. При застосуванні після кесаревого розтину обидва вищезазначені шляхи введення продемонстрували хороший контроль болю, при цьому при ректальному введенні переносимість була кращою [37].
Диклоберл® при гострих та невідкладних станах
Полегшення болю є загальновизнаним клінічним пріоритетом у невідкладній медичній допомозі. Останніми роками надають перевагу застосуванню неопіоїдних анальгетиків, таких як НПЗП і парацетамол, які не викликають ризику, пов’язаного з опіоїдною залежністю [38, 39]. При цьому диклофенак зазвичай показаний при таких станах, як ураження опорно-рухового апарату і ниркова коліка [40, 41]. Застосування диклофенаку пролонгованого вивільнення у пацієнтів, наприклад, з переломами кінцівок, супроводжується стабілізацією емоційного стану, покращанням нічного сну та підвищенням якості життя [42].
При цьому диклофенак можна вводити різними шляхами. Для більшості пацієнтів диклофенак є розумним першим вибором при нирковій кольці, наприклад, 50–100 мг ректально або 75 мг внутрішньом’язово. При цьому опіоїдні препарати можуть посилити нудоту та бути менш ефективними, але їх слід застосовувати, якщо є протипоказання до НПЗП [43].
Варто зауважити, що введення препарату Диклоберл® № 75 шляхом внутрішньом’язової ін’єкції забезпечує ефективне лікування, зокрема у випадках, коли потрібне швидке полегшення болю або запалення. Раціональною лікувальною тактикою є подальше застосування препарату Диклоберл® Ретард по 1 капсулі щоденно протягом кількох тижнів. При тривалій терапії зазвичай достатньо приймати одну капсулу Диклоберл® Ретард 100 мг на добу. Якщо ж симптоми захворювання проявляються найсильніше вночі або вранці, рекомендується приймати препарат ввечері. Важливо пам’ятати, що максимальна добова доза не повинна перевищувати 150 мг. Такий підхід до лікування, що включає двоступінчасту терапію, допомагає ефективно знизити інтенсивність больового синдрому та сприяє швидшій реабілітації пацієнтів.
Застосування пролонгованої форми диклофенаку — Диклоберл® Ретард — не лише скорочує кількість прийомів (1 замість 2–3 разів на добу), але й підвищує комплаєнс, адже зручний графік прийому сприяє більшій ймовірності дотримання лікувального режиму. При цьому забезпечується стабільний анальгезивний та протизапальний ефект [44]. Порівняно з іншими препаратами диклофенаку із подовженим вивільненням діючої речовини, Диклоберл® Ретард вивільняє більшу кількість натрієвої солі диклофенаку протягом 4 год експозиції із достатнім її збереженням у кислому середовищі шлункового соку. Диклоберл® Ретард при цьому містить мінімально необхідну кількість простих широко використовуваних допоміжних речовин [44]. Таким чином, препарат диклофенаку в будь-якій формі випуску ефективно усуває біль та інші симптоми при дуже широкому спектрі захворювань, що проявляються запаленням та болем.
Список використаної літератури
|
*За даними аналітичної системи дослідження ринку «PharmXplorer» компанії «Proxima Research».
