Аполипопротеины как маркеры кардиоваскулярного риска

Кардиоваскулярные заболевания рассматриваются в качестве одной из ведущих причин инвалидизации и смертности в большинстве стран мира. В современной стратегии модификации кардиоваскулярного риска большое внимание уделяется осуществлению адекватного контроля за гипер- и дислипидемией, непосредственно связанных с возникновением и прогрессированием системного атероматоза (Olofsson S.O. et al., 2007). По данным проспективного исследования INTERHEART мониторинг плазменного пула липопротеинов (ЛП) позволяет прогнозировать риск манифестации серьезных сердечно- сосудистых событий (Yusuf S. et al., 2004). К настоящему времени идентифицированы несколько видов ЛП, которые классифицируются в зависимости от их константы седиментации: липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — 2-го и 3-го типа/подкласса (ЛПВП₂ и ЛПВП₃), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) — 1-го и 2-го типа/подкласса (ЛПОНП₁ и ЛПОНП₂), а также хиломикроны. При этом ЛПОНП продуцируются гепатоцитами и рассматриваются как конвертационные прекурсоры ЛПНП (Adiels M. et al., 2006). Аполипопротеины (апоЛП) являются обязательными компонентами ЛП. При этом большинство апоЛП в составе ЛПНП содержат апо В100, дотацию которых осуществляют ЛПОНП. Необходимо отметить, что в составе каждой молекулы ЛП содержится только одна апо В100. Этот факт лежит в основе метода точного расчета количества ЛПНП и ЛПОНП в плазме крови. В этой связи пул апо В100 в значительно большей мере отражает содержание холестерина (ХС) ЛП, отличных от ЛПВП (non-HDL cholesterol/ХС не-ЛПВП), поскольку удельное содержание ХС в молекулах ЛПНП и ЛПОНП может быть чрезывачайно вариабельным. В отличие от апо В100, ЛПВП содержат две молекулы: апо А-I и апо А-II. При этом идентификация именно апо А-I используется для расчета содержания ЛПВП. Вместе с тем, соотношение пулов апо А-I и апо А-II может модулироваться, что приводит к кажущемуся изменению концентрации ЛПВП, расчитанной по апо А-I.

С точки зрения программ профилактики кардиоваскулярных событий наиболее важным компонентом для постоянного мониторинга является не столько ЛПВП, хотя их целевой уровень достаточно четко определен, сколько ХС не-ЛПВП, в том числе и ХС ЛПНП. Это происходит прежде всего из-за возможностей более валидной оценки именно апо В100-позитивных ЛП. С другой стороны, анализ соотношения апо В100 и апо А-I может быть рассмотрен не только в качестве дополнительного предиктора кардиоваскулярного риска, но и как один из важнейших показателей мониторинга эффективности ги­полипидемических мероприятий, особенно у пациентов с популяционно-нормальными или целевыми уровнями общего ХС, ХС ЛПВП и особенно с ХС ЛПНП.

Патофизиологическая роль апо В-содержащих ЛП

Среди апо В-содержащих ЛП наибольшее значение имеют ЛПОНП и ЛПНП. ЛПОНП, активно участвующие в атерогенезе, продуцируются и секретируются гепатоцитами. Существуют две основные формы ЛПОНП: ЛПОНП₁ и ЛПОНП₂, которые отличаются размерами молекулы и содержанием триглицеридов (ТГ). Так, ЛПОНП₁ имеют более длинную молекулу и обогащены ТГ. Секреция ЛПОНП₁ приводит к повышению плазменного пула так называемых мелких плотных ЛП и редуцирует уровень ЛПВП. Чаще всего избыточную продукцию ЛПОНП₁ выявляют у больных с сахарным диабетом 2-го типа (Taskinen M.R., 2003). ЛПОНП обоих типов содержат преимущественно нейтральные липиды (ТГ и эстерифицированный ХС), окруженные амфипатическими структурами, такими как фосфолипиды, свободный ХС и протеины. Апо В100 представляет собой достаточно длинный амфипатический протеин, содержащий 4536 аминокислотных остатка, собранных в пятичленную структуру с глобулярными N-и С- терминальными, а также β- покровными доменами (Segrest J.P. et al., 2001). N- терминальный домен особенно важен для сборки ЛПОНП, поскольку он участвует в реализации взаимосвязи с микросомальным протеином, перемещающим ТГ (microsomal triglyce­ride transfer protein/MTP) и активизирующем включение aпо В100 в молекулу ЛП (Dashti N. et al., 2002). Амфипатические β- домены содержат разнонаправленно расположенные β- участки шириной приблизительно 30 А с чрезвычайно высокой липидсвязывающей активностью (Segrest J.P. et al., 2001). Именно в этом и заключается объяснение того факта, что aпо В100 наиболее тесно ассоциируются с оригинальной структурой ядра молекулы ЛП (Chatterton J.E. et al., 1995). C- терминальный домен ЛП содержит фрагменты молекул аргинина и триптофана, которые предотвращают скольжение сайта связывания ЛП над его специфическим рецептором. Точечные мутации остатка аргинина приводят к нарушению его консолидации с молекулой триптофана и, как следствие, возникновению дефекта распознавания рецептора ЛП (Boren J. et al., 1998a; Boren J. et al., 2001a).

Апо В100 представляет собой секреторный протеин, который синтезируется в рибосомах саркоплазматического ретикулума (СПР) гепатоцитов. Образованная молекула aпо В100 транслоцируется через специфические каналы из сайта синтеза к мембране СПР. Для осуществления активной секреции молекула aпо В100 должна быть представлена в четвертичной структуре, которая модулируется особым видом ЛП (chaperone protein — протеин-дуэнья). После везикулярного транспорта из СПР молекула aпо В100 приобретает конечную пространственную конфигурацию и становится активной. При этом, собственно, процесс формирования везикул требует экспрессии гуанозин 5’-трифосфатазы и особого протеина (coatamere protein II) на мембране СПР и комплексе Гольджи. Неактивные (собранные не корректно) молекулы aпо В100 подвергаются микросомальной деградации (Ellgaard L. et al., 1999; Johnson A.E., van Waes M.A., 1999; Johnson A.E., Haigh N.G., 2000; Lippincott-Schwartz J. et al., 2000; Ellgaard L., Helenius A., 2001; Ellgaard L., Helenius A., 2003; Kostova Z., Wolf D.H., 2003), а coatamere protein II — ретенции в СПР. В целом появление дефекта любого этапа синтеза, секреции и транспорта ЛП может отразиться на изменении его концентрации в плазме крови (Nickel W. et al., 1998; Nickel W., Wieland F.T., 1998; Spang А., 2002).

Молекулы ЛПОНП собираются последовательно на основе aпо В100, начиная с его N- терминального домена. При этом прогрессивное удлинение молекулы пре-ЛПОНП с формированием полукольца депрессируется C- терминальным фрагментом aпо В100 (Stillemark-Billton et al., 2005). Предполагается, что сформированная молекула пре-ЛПОНП взаимодействует с chaperone- протеином и, таким образом, приводит к образованию в последующем молекулы ЛПОНП₂ посредством изменения пространственной конфигурации aпо В100, на поверхности которого и происходит сборка ЛПОНП (Rustaeus et al., 1998; Stillemark-Billton Р. et al., 2005).

Образование ЛПОНП₂ зависит не только от размеров апо В, но и от взаимоотношений между мелкими плотными частицами и длиной молекулы протеина (Stillemark-Billton Р. et al., 2005). ЛПОНП₂ образуется только на основе aпо В100, хотя некоторые молекулы aпо В могут иметь большую плотность, чем те, что входят в состав ЛПОНП. Так, апо B48, представляющий собой «усеченный» (truncated) вариант aпо В100, формируют мелкие плотные частицы ЛПВП, которые представляют собой полностью скомпонованную активную структуру, способную к активной секреции СПР, в отличие от своего предшественника, собранного на основе aпо В100. ЛПОНП₂, содержащие апо B48, также формируются в СПР (Stillemark Р. et al., 2000). Вместе с тем, точно не установлено, собирается ли молекула ЛПОНП₂ сразу на апо B48, или на aпо В100 с последующей модификацией в СПР до апо B48. В любом случае предполагается, что молекула пре-ЛПОНП, которая сформирована на основе удлинения aпо В100, должна быть обязательно модифицирована в ЛПОНП₂ до момента активной секреции СПР и преобразована в ЛПОНП₁ до секреции комплексом Гольджи. Молекула пре- ЛПОНП, не подвергшаяся модификации в ЛПОНП 1-го и/или 2-го типа подвергается деградации.

В конечном итоге парадигма, лежащая в основе представлений о процессах биосинтеза апоЛП зиждется на представлениях о том, что только корректно собранные апопротеины способны к активной секреции (Ellgaard А., Helenius L., 2001; Ellgaard А., Helenius L., 2003; Sitia R., Braakman I., 2003; Kleizen B., Braakman I., 2004; Ahner A., Brodsky J.L., 2004; Schröder M., Kaufman R.J., 2005).

Процесс формирования ЛПОНП₁ осуществляется путем вовлечения ТГ в последовательную модификацию ЛПОНП₁. При этом размер апо В48 должен быть наименьшим (Stillemark-Billton Р. et al., 2005). В последующем апо В и ЛПОНП транспортируются к аппарату Гольджи, где завершается сборка ЛПОНП₁ (Stillemark Р. et al., 2000; Asp L. et al., 2005; Adiels М. et al., 2005b). В ряде исследований установлено, что эндогенный инсулин способен снижать продукцию ЛПОНП₁ и повышать образование и секрецию ЛПОНП₂ (Adiels М. et al., 2005a).

Образование ЛПОНП тесно ассоциируется с пулом компартментализированных ТГ в гепатоцитах. установлено, что свободные жирные кислоты (СЖК), включающиеся в процесс биосинтеза ТГ для формирования ЛПОНП, являются дериватами нейтрального жира, пассивно депонированного в липидных гранулах цитозоля гепатоцитов (Wiggins D., Gibbons G.F., 1992; Salter A.M. et al., 1998; Gibbons G.F. et al., 2000; Martin S., Parton R.G., 2006). Структура липидных включений в гепатоцитах подобна ЛП и представлена нейтральным жиром, окруженным монослоем амфипатических структур, таких как фосфолипиды, ХС и протеины (перилипин/perilipin). Последний чаще всего депонируется в адипоцитах и принимает активное участие в процессах биосинтеза стероидных гормонов, адипоцитарного белка, потенцирующего дифференциацию (adipocyte differentiation-related protein/ADRP) и концевого интерактивного протеина 47 (tail-interacting protein of 47 kDa) (Londos С. et al., 1999; Brasaemle D.L. et al., 2004; Liu Р. et al., 2004). Таким образом, активная секреция aпо В100-ЛПОНП не только зависит от пула ТГ в гепатоцитах, но и возрастает пропорционально увеличению их депонирования (Adiels М. et al., 2005a).

Липидные включения имеют достаточно малые размеры (от 0,1 до 0,4 мкм) и концентрируются на мембранах СПР и комплекса Гольджи (Marchesan D. et al., 2003). Отметим, что инсулин способствует образованию липидных включений в гепатоцитах посредством стимуляции фосфолипазы D₁ и внеклеточной сигналзависимой киназы 2 (extracellular signal-regulated kinase 2) (Andersson L. et al., 2006). Последняя фосфорилирует протеин- промотор, обеспечивающий транспорт липидных включений по микротрубочкам, следствием чего явлется увеличение количества включений в цитоплазме (Bostrom Р. et al., 2005; Andersson L. et al., 2006). Причем установлена возможность слияния липидных включений в более крупные образования. Примечательно, что этот процесс ассоциируется с существенным увеличением скорости синтеза и секреции ЛПОНП и, особенно, ЛПОНП₁ (Li L. et al., 2006; Magnusson В. et al., 2006). С другой стороны, повышение эффективности сборки липидных включений способно привести к истощению пула ТГ в гепатоцитах и, как следствие, редукции синтеза ЛПОНП вообще. Так, предполагается, что в основе возникновения гипер- и дислипидемии при сахарном диабете лежит нарушение секреции ЛПОНП₁ при одновременном повышении синтеза ЛПОНП₂ на фоне дефицита ТГ (Taskinen M.R. 2003; Andersson L. et al., 2006).

Секреция aпо В100 регулируется посттранскрипционально посредством ко- и посттрансляционной деградации, осуществляемой внутриклеточно (Olofsson S.O. et al., 1999; Davidson N.O., Shelness G.S., 2000; Shelness G.S., Sellers J.A., 2001). Последняя связана с рядом механизмов, включающих процессы ретракции молекулы апоЛП в СПР из цитозоля с последующим траспортом в микросомы для деградации (Mitchell D.M. et al., 1998; Liang S. et al., 2000; Fisher E.A. et al., 2001; Pariyarath R. et al., 2001; Fisher E.A., Ginsberg H.N. 2002). Кроме того, описаны процессы постсекреторного протеолиза апоЛП в присутствии ω-3-полиненасыщенных СЖК (Fisher E.A. et al., 2001). Отметим, что ферментные системы, осуществляющие эти процессы, до сих пор не изучены (Jiang X.C. et al., 2005). Установлено, что aпо В100 способен взаимодействовать с chaperone- протеазой, ассоциированной с мембраной СПР (Adeli К. et al., 1997; Taghibiglou С. et al., 2002). Полагают, что этот мембран­ассоциированный механизм лежит в основе внутриклеточной деградации вновь синтезированного апоЛП. Кроме того, aпо В100 может подвергаться обратному захвату из внеклеточного пространства посредством взаимодействия со специфическими липопротеиновыми рецепторами, что приводит к встраиванию молекулы ЛП в бислой клеточной мембраны с последующей оксидативной модификацией последнего (Williams K.J. et al., 1990), что приводит к редукции активной секреции aпо В100-содержащих ЛП (Horton J.D. et al., 1999; Twisk J. et al., 2000).

Таким образом, с одной стороны взаимодействие aпо В100 со специфическим рецептором опосредует процессы секреции ЛП, а с другой — принимает активное участие в реализации механизма посттрансляционной деградации последнего (Twisk J. et al., 2000;Gillian-Daniel D.L. et al., 2002; Larsson S.L. et al., 2004; Stillemark-Billton Р. et al., 2005).

Основные механизмы вовлечения апопротеинов в процессы атерогенеза

Несмотря на то что значение ЛПНП и других апо В-содержащих ЛП в формировании и прогрессировании атеросклероза хорошо установлено, внутренние интимные молекулярные и клеточные механизмы этого явления до сих пор не вполне понятны. Существует несколько гипотез, объясняющих непосредственную роль ЛПНП в инициации процессов атероматоза. Гипотеза «ответ на повреждение» (the response-to-injury hypothesis) предполагает, что нарушение целостности эндотелия сосудов посредством инфильтрации артериальной стенки ЛПНП приводит к возникновению локальной воспалительной реакции, ответственной за формирование дисфункции эндотелия и возникновение атеромы (Ross R. et al., 1977; Ross R., 1999). В соответствии с идеей об «ответе на оксидативный стресс» (the response-to-oxidation hypothesis) модифицированные посредством пероксидации ЛП способны оказывать локальное воздействие на артериальную стенку и способствовать формированию атеромы (Steinberg D. et al., 1989). Гипотеза «ответ на ретенцию» (the response-to-retention hypothesis) близка к представлениям Ross R. et al. (1977; 1999) и основана на большом количестве пионерских исследований (Iverius Р.Н., 1972; Camejo G. et al., 1975; Vijayagopal Р. et al., 1981). Она предполагает, что субэндотелиальная фиксация ЛП с последующей их оксидативной модификацией и является тем самым инициальным звеном, связывающим возникновение дисфункции эндотелия, провоспалительную активацию и оксидативный стресс (Williams K.J., Tabas I., 1995; Williams K.J., Tabas I., 1998). Несложно заметить, что описанные концепции в принципе не являются взаимоисключающими и в значительной мере дополняют друг друга. Тем не менее, наиболее плодотворной для клинической медицины оказалась гипотеза «ответ на ретенцию», продемонстрировавшая всю сложность существующих взаимоотношений между вовлекаемыми в атеросклеротический процесс ЛП, апоЛП, ТГ, провоспалительными факторами с одной стороны и артериальной стенкой, в том числе экстрацеллюлярным матриксом, субэндотелием, протеогликанами и коллагеном с другой.

Взаимосвязь между атерогенными ЛП и протеогликанами сосудистой стенки опосредована ионным кластерным взаимодействием между положительно заряженными аминокислотными остатками молекулы aпо В100 и отрицательно заряженными гликозаминогликанами, входящими в состав протеогликанов. В исследованиях іn vitro в молекуле aпо В100 идентифицировано восемь специфических концевых участков (кластеров) аминокислот, потенциально способных связывать отрицательно заряженные гликозаминогликаны (Hirose N. et al., 1987; Weisgraber K.H., Rall S.C. Jr, 1987; Camejo G. et al., 1988), однако непосредственная причина существования подобного взаимоотношения оставалась неизвестной. В последствии оказалось, что главным сайтом связывания протеогликанов на молекуле ЛПНП является специфическая молекула aпо В100 с мутированным аминоксилотным остатком (K3363E) (Boren J. et al., 1998b). Кроме того, были получены данные и о том, что нарушение процессов узнавания ЛПНП может быть опосредовано как дефектом aпо В100- рецептора (Skalen К. et al., 2002), так и протеогликана сосудистой стенки (Boren et al., 1998a; Boren et al., 1998b). С другой стороны, в эксперименте на трансгенных мышах с наличием «антиатерогенной» мутации, опосредующей формирование дефекта взаимодействия между aпо В100 и протеогликаном сосудистой стенки, установлен факт формирования у них атеросклероза при нахождении на обогащенной жирами диете. Причем взаимодействие между ЛПНП и протеогликанами осуществлялось за счет апо Е (Skalen К. et al., 2002).

Конформационные изменения aпо В100 на поверхности ЛПНП зависят от содержания липидов, пространственной конфигурации слоя фосфолипидов, а также диаметра собственно молекулы ЛП. В целом оба сайта связывания ЛПНП (сайты А и В) остаются функционально активными даже после оксидативной модификации секреторной фосфолипизой А₂, а сам модифицированный ЛПНП, особенно фиксированный в субэндотелии, рассматривается как один из наиболее мощных факторов риска возникновения ишемической болезни сердца и серьезных коронарных событий (Sartipy Р. et al., 1998; Kugiyama К. et al., 1999). Предшествующими исследованиями показано, что сайт А является более стабильной единицей и обеспечивает большую аффинность к протеогликанам эндотелия, чем сайт В (Flood С. et al., 2004). Кроме того, на взаимодействие молекулы ЛПНП с эндотелием может оказывать влияние и липидная составляющая. При этом содержание ТГ в молекуле ЛПНП способствует конформационным изменениям aпо В100, снижающим аффинность сайта В апоЛП для гликозаминогликана (Flood С. et al., 2004). Таким образом, обогащение ЛПНП ТГ снижает их атерогенный потенциал, а обеднение, напротив, способствует его повышению (Willner E.L. et al., 2003).

Аккумуляция ЛПНП в субэндотелии, в том числе и с помощью нерецепторного механизма в виде эндоцитоза, облегчает формирование взаимосвязи между aпо В100 и протеогликанами артериальной стенки за счет так называемых молекул- мостиков (bridging molecules), к которым относят, прежде всего, апо Е (Skalen К. et al., 2002). Кроме того, аналогичный эффект проявляет липопротеинлипаза, активно секретируемая гладкомышечными клетками и макрофагами сосудистой стенки (Boren J. et al., 2001b). В результате между модифицированными aпо В100- содержащими ЛП и гликозаминогликанами формируется особенно сильная аттрактивность, приводящая к длительной фиксации молекулы ЛП в субэндотелии (Olin K.L. et al., 1999; Pentikainen М.О. et al., 2000). При этом мелкие и плотные апоЛП легче проникают в субэндотелий и длительнее находятся в нем, чем крупные и мягкие. Установлено, что повышение кардиоваскулярного риска у больных с сахарным диабетом или ревматоидным артритом может быть обусловлено, в частности, высокой аттрактивностью апо В100- содержащих ЛП к гликозаминогликанам эндотелия артерий (Hurt-Camejo Е. et al., 2001; Nesto R.W., Rutter М.К., 2002).

Таким образом, апопротеины вовлекаются в патологический процесс уже на самых ранних стадиях атерогенеза и в значительной мере опосредуют манифестацию дисфункции эндотелия, провоспалительной активации, формирование и прогрессирование атеромы.

Роль апо А-І в модуляции кардиоваскулярного риска

Значительную роль в атерогенезе играет также важнейшая составляющая молекулы ЛПВП — апо А-І (Lewis G.F., Rader D.J., 2005; Yokoyama S., 2005; Krimbou L. et al., 2006). Апо А-І продуцируется и секретируется гепатоцитами (Lewis G.F., Rader D.J., 2005; Yokoyama S., 2005; Krimbou L. et al., 2006) и характеризуются чрезвычайно низким содержанием ХС.

В конце 90-х годов было индентифицировано заболевание (Tangier disease), связанное с появлением точечной генной мутации, приводящее к практически полному отсутствию в плазме крови ЛПВП (Bodzioch М. et al., 1999; Brooks-Wilson А. et al., 1999; Marcil М. et al., 1999; Remaley А.Т. et al., 1999; Rust S. et al., 1999). Мутация затрагивала ген, кодирующий образование АТФ- связанного транспортного протеина (ATP- binding cassette, sub-family A, member 1 protein/ABCA1), который способствует включению ХС в молекулу апо А-І или пре-β- липопротеина высокой плотности. Именно апо А-І обычно являются мишенью для ABCA1. Последний обеспечивает транспорт молекулы апоЛП и защиту от деградации в клетках печени, почек и гонадах. Кроме того, ABCA1 способствует формированию связи между апо А-І и пре-β- липопротеином высокой плотности. Этот процесс является энергозависимым, протекает с вовлечением цАМФ и требует предварительного фосфорилирования ABCA1 протеинкиназой А. Образующийся комп­лекс апо А-І-ABCA1 может быть компартментализирован с помощью эндосом, а также подвергаться активной секреции. Установлено, что ABCA1 играет важную роль в процессах эксфузии эндогенного ХС из клетки посредством включения его в молекулу ЛПВП (Klucken J. et al., 2000; Kennedy М.А. et al., 2005). Кроме того, от активности ABCA1 зависит интенсивность накопления ХС в макрофагах и образование «пенистых» клеток (Baldan А. et al., 2006b; Gelissen С. et al., 2006; Oram J.F., Vaughan A.M., 2006; Vaughan A.M, Oram J.F., 2006). Последние рассматриваются как один из центральных и ключевых моментов в формировании атеромы и прогрессировании атеросклероза (Baldan А. et al., 2006a; Out R. et al., 2006; Ranalletta М. et al., 2006; Out R. et al., 2007).

Как и ЛПНП, вновь синтезированные молекулы ЛПВП подвергаются модификации в плазме крови посредством влияния различных факторов. Наиболее известный из них — лецитин- ХС- ацилтрансфераза (lecithin-cholesterol acyltransferase/LCAT), которая способствует эстерификации ХС при включении его в молекулу ЛП. Важную роль в модификации ядра молекулы ЛПВП занимает так называемый ХС-эстерифицирующий трансфер- протеин (cholesteryl ester transfer protein/CETP), обеспечивающий обмен ХС и ТГ между ЛПВП и обогащенными ТГ молекулами ЛП, такими как ЛПОНП. В последнее время среди модулирующих молекулу ЛПВП факторов активно изучается ТГ-гидролаза, способствующая транспорту обогащенных ТГ ЛП к ЛПВП. Катаболизм последних протекает в двух направлениях: путем селективного исключения ХС из молекулы или лизосомальной деградацией после эндоцитоза.

Необходимо отметить, что апо А-І и ЛПВП принимают участие в так называемом реверсивном транспорте ХС, осуществляя трансфер ХС от периферических клеток в гепатоциты с последующей билиарной секрецией. При этом роль В₁– скавенджер- рецепторов гепатоцитов (hepatic scavenger receptor B₁), опосредующих эндоцитоз, не менее важна, чем протеина ABCA1.

Таким образом, апо А-І рассматривается как кондуктор антиатерогенного потенциала плазмы крови, дефицит которого можно использовать для дополнительного скринирования пациентов в группу высокого кардиоваскулярного риска.

Мониторирование концентраций в плазме крови апоЛП для оценки эффективности гиполипидемических мероприятий

Во многих клинических исследованиях, посвященных эффективности гиполипидемической стратегии профилактики и лечения кардиоваскулярных заболеваний, редукция ХС ЛПНП рассматривается как основная цель успешности проводимых мероприятий (Conroy R.M. et al., 2003; Grundy S.M. et al., 2004). Вместе с тем достигаемое снижение смертности и летальности от кардиоваскулярных причин при редукции плазменного пула ЛПНП даже при достижении целевого уровня (<70 мг/ дл для пациентов высокого риска) остается неоптимальным. Современные гиполипидемические лекарственные средства в достаточно широком диапазоне доз способствуют не только редукции ХС ЛПНП, но и не всегда благоприятно влияют на другие компоненты липидного профиля, особенно на ХС ЛПВП и ТГ. Необходимо помнить и о том, что эффективная стратегия гиполипидемических мероприятий предусматривает достижение оптимальных целевых уровней не только для ХС ЛПНП, но и для ХС ЛПВП и ТГ в том числе. Кроме того, достаточно остро стоит вопрос об использовании гиполипидемических препаратов у пациентов высокого риска с предсуществующими нормальными или целевыми уровнями ХС, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП. В этой связи большой интерес представляет собой возможность использования других дополнительных критериев для стратификации пациентов в группы высокого риска и, особенно, для мониторирования эффективности медикаментозных, в том числе и гиполипидемических, мероприятий.

В предшествующих исследованиях установлено, что плазменный пул апо В можно рассматривать не только как фактор кардиоваскулярного риска, но и как альтернативную цель гиполипидемической стратегии лечения (Grundy S.M., 2002; Genest J. et al., 2003). Уровень апо В в плазме крови отражает общее количество атерогенных фракций ЛП вообще, не относящихся к ЛПВП (не-ЛПВП). И хотя между концентрацией в плазме крови апо В и не-ЛПВП существует тесная взаимосвязь, идентичности между этими фракциями нет. Впервые в National Cholesterol Education Program (NCEP) предложено рассматривать концентрацию в плазме крови не-ЛПВП фракций как альтернативный ХС ЛПНП целевой уровень (Clearfield М.В. 2003), поскольку именно апо В являлся лучшим предиктором кардиоваскулярного риска, чем ХС не-ЛПВП (Sniderman A.D. et al., 2003). Причем в некоторых клинических исследованиях (AFCAPS/TexCAPS trial) уровень в плазме крови апо В использовали не только в качестве основного метода селекции пациентов в группу высокого кардиоваскулярного риска, а также рассматривали как способ контроля за эффективностью гиполипидемических мероприятий (Gotto А.М. et al., 2000).

Предполагается, что оценка концентрации в плазме крови апо В может полностью заменить собой существующую в настоящее время рутинную практику мониторирования ХС и ХС ЛПНП при проведении гиполипидемических мероприятий (Pischon Т. et al., 2005). Однако эта идея пока широко дискутируется, поскольку большинство превенцион­ных программ построены именно на допущении корректности экстраполяции величины популяцион­ного риска после оценки пула ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (Denke М.А., 2005). Тем не менее, анализ концентрации апо В дает больше преимуществ, поскольку позволяет точно верифицировать пул атерогенных фракций ЛП, особенно у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. У этих лиц повышенный уровень мелких и плотных ЛПНП часто не детектируется рутинными методами лабораторного анализа. Таким образом, гипертриглицеридемия и апо В рассматриваются как новые валидные критерии оценки кардиоваскулярного риска (Sniderman A.D., 2004).

Концентрация апо А-І также может быть мониторирована с целью оценки эффективности гиполипидемических мероприятий. При этом необходимо отметить, что пул апо А-I в плазме крови является отражением не только продукции апоЛП, но и его клиренса. Концентрация в плазме крови апо А-I сильно коррелирует с уровнем ХС ЛПВП. Установлено, что редукция апо А-І обладает более высокой прогнозирующей ценностью, чем снижение ХС ЛПВП, в отношении риска возникновения кардиоваскулярных событий (Francis M.C., Frohlich J.J., 2001; Luc G. et al., 2002; Walldius G., Jungner I., 2006; Barter P.J., Rye K.A., 2006). Кроме того, апо А-І принимает активное участие не только в реализации реверсивного транспорта ХС, но и обладает противовоспалительными и антиоксидантными качествами (Barter P.J., Rye K.A., 2006). В целом большинство исследователей склоняется к убеждению о наличие у апо А-I значительного антиатерогенного потенциала (Nissen S.E. et al., 2003; Nicholls S.J. et al., 2005).

В этой связи интерес представляет использование отношения апо В/апо А-I как маркера кардиоваскулярного риска, обладающего достаточно высокой прогностической ценностью, превышающей таковую при изолированном применении каждого из этих параметров (Walldius G. and Jungner I., 2006). Вместе с тем, с точки зрения клинической медицины, отношение к повышению показателя апо В/апо А-I может носить совершенно различный характер, поскольку оно может ассоциироваться и с увеличением апо В, и со снижением апо А-I. Кроме того, возвожны ситуации, при которых имеют место эквивалентные и противоположные изменения апо В и апо А-I, при которых само отношение не будет претерпевать каких- либо изменений. Очевидно, что подходы к назначению гиполипидемических средств в этих случаях могут быть диаметрально противоположными.

Таким образом, апоЛП играют важную роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза. Анализ содержания апобелков в плазме крови может быть использован в качестве альтернативной или дополнительной стратегии в рамках программы стратификации пациентов в группу высокого кардиоваскулярного риска.

ЛИТЕРАТУРА

• 1. Adeli K., Macri J., Mohammadi A. et al.(1997) Apolipoprotein B is intracellularly associated with an ER-60 protease homologue in HepG2 cells. J. Biol. Chem., 272(36): 22489–22494.
• 2. Adiels M., Olofsson S.O., Taskinen M.R. et al.(2006) Diabetic dyslipidaemia. Curr. Opin. Lipidol., 17(3): 238–246.
• 3. Adiels M., Boren J., Caslake M.J. et al.(2005a) Overproduction of VLDL1 driven by hyperglycemia is a dominant feature of diabetic dyslipidemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(8): 1697–1703.
• 4. Adiels M., Packard C., Caslake M.J. et al.(2005b) A new combined multicompartmental model for apolipoprotein B-100 and triglyceride metabolism in VLDL subfractions. J. Lipid. Res., 46(1): 58–67.
• 5. Ahner A., Brodsky J.L.(2004) Checkpoints in ER-associated degradation: excuse me which way to the proteasome? Trends Cell. Biol., 14(9): 474–478.
• 6. Andersson L., Bostrom P., Ericson J. et al.(2006) PLD1 and ERK2 regulate cytosolic lipid droplet formation. J. Cell. Sci., 119(Pt 11): 2246–2257.
• 7. Asp L., Magnusson B., Rutberg M. et al.(2005) Role of ADP ribosylation factor 1 in the assembly and secretion of ApoB-100- containing lipoproteins. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(3): 566–570.
• 8. Baldan A., Pei L., Lee R. et al.(2006a) Impaired development of atherosclerosis in hyperlipidemic Ldlr-/- and ApoE-/- mice transplanted with Abcg1-/- bone marrow. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(10): 2301–2307.
• 9. Baldan A., Tarr P., Lee R. et al.(2006b) ATP-binding cassette transporter G1 and lipid homeostasis. Curr. Opin. Lipidol., 17(3): 227–232.
• 10. Barter P.J., Rye K.A.(2006) The rationale for using apoA-I as a clinical marker of cardiovascular risk. J. Intern. Med., 259(5): 447–454.
• 11. Bodzioch M., Orso E., Klucken J. et al.(1999) The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nat. Genet., 22(4): 347–351.
• 12. Boren J., Ekstrom U., Agren B. et al.(2001a) The molecular mechanism for the genetic disorder familial defective apolipoprotein B100. J. Biol. Chem., 276(12): 9214–9218.
• 13. Boren J., Lee I., Zhu W. et al.(1998a) Identification of the low density lipoprotein receptor-binding site in apolipoprotein B100 and the modulation of its binding activity by the carboxyl terminus in familial defective apo-B100. J. Clin. Invest., 101(5): 1084– 1093.
• 14. Boren J., Lookene A., Makoveichuk E. et al.(2001b) Binding of low density lipoproteins to lipoprotein lipase is dependent on lipids but not on apolipoprotein B. J. Biol. Chem., 276(29): 26916–26922.
• 15. Boren J., Olin K., Lee I. et al.(1998b) Identification of the principal proteoglycan-binding site in LDL. A single-point mutation in apo-B100 severely affects proteoglycan interaction without affecting LDL receptor binding. J. Clin. Invest., 101(12): 2658–2664.
• 16. Bostrom P., Rutberg M., Ericsson J. et al.(2005) Cytosolic lipid droplets increase in size by microtubule-dependent complex formation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(9): 1945–1951.
• 17. Brasaemle D.L., Dolios G., Shapiro L. et al.(2004) Proteomic analysis of proteins associated with lipid droplets of basal and lipolytically stimulated 3T3-L1 adipocytes. J. Biol. Chem., 279(45): 46835–46842.
• 18. Brooks-Wilson A., Marcil M., Clee S.M. et al.(1999) Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. Nat. Genet., 22(4): 336–345.
• 19. Camejo G., Lopez A., Vegas H. et al.(1975) The participation of aortic proteins in the formation of complexes between low density lipoproteins and intima-media extracts. Atherosclerosis, 21(1): 77–91.
• 20. Camejo G., Olofsson S.O., Lopez F. et al.(1988) Identification of Аpo B-100 segments mediating the interaction of low density lipoproteins with arterial proteoglycans. Arteriosclerosis, 8(4):
• 21. 368–377.
• 22. Chatterton J.E., Phillips M.L., Curtiss L.K. et al.(1995) Immunoelectron microscopy of low density lipoproteins yields a ribbon and bow model for the conformation of apolipoprotein B on the lipoprotein surface. J. Lipid. Res., 36(9): 2027–2037.
• 23. Clearfield M.B.(2003) The national cholesterol education program adult treatment panel ill guidelines. J. Am. Osteopath. Assoc., 103(1 Suppl. 1): S1–S5.
• 24. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al.; SCORE project group(2003) Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur. Heart J., 24(11): 987–1003.
• 25. Dashti N., Gandhi M., Liu X. et al.(2002) The N-terminal 1000 residues of apolipoprotein B associate with microsomal triglyceride transfer protein to create a lipid transfer pocket required for lipoprotein assembly. Biochemistry, 41(22): 6978–6987.
• 26. Davidson N.O., Shelness G.S.(2000) APOLIPOPROTEIN B: mRNA editing, lipoprotein assembly, and presecretory degradation. Annu. Rev. Nutr., 20: 169–193.
• 27. Denke M.A.(2005) Weighing in before the fight: low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol versus apolipoprotein B as the best predictor for coronary heart disease and the best measure of therapy. Circulation, 112(22): 3368–3370.
• 28. Ellgaard L., Helenius A.(2001) ER quality control: towards an understanding at the molecular level. Curr. Opin. Cell. Biol., 13(4): 431–437.
• 29. Ellgaard L., Helenius A.(2003) Quality control in the endoplasmic reticulum. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 4(3): 181–191.
• 30. Ellgaard L., Molinari M., Helenius A.(1999) Setting the standards: quality control in the secretory pathway. Science, 286(5446): 1882–1888.
• 31. Fisher E.A., Ginsberg H.N.(2002) Complexity in the secretory pathway: the assembly and secretion of apolipoprotein Bcontaining lipoproteins. J. Biol. Chem., 277(20): 17377–17380.
• 32. Fisher E.A., Pan M., Chen X. et al.(2001) The triple threat to nascent apolipoprotein B. Evidence for multiple, distinct degradative pathways. J. Biol. Chem., 276(30): 27855–27863.
• 33. Flood C., Gustafsson M., Pitas R.E. et al.(2004) Molecular mechanism for changes in proteoglycan binding on compositional changes of the core and the surface of low-density lipoproteincontaining
• 34. human apolipoprotein B100. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24(3): 564–570.
• 35. Francis M.C., Frohlich J.J.(2001) Coronary artery disease in patients at low risk — apolipoprotein AI as an independent risk factor. Atherosclerosis, 155(1): 165–170.
• 36. Gelissen I.C., Harris M., Rye K.A. et al.(2006) ABCA1 and ABCG1 synergize to mediate cholesterol export to apoA-I. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(3): 534–540.
• 37. Genest J., Frohlich J., Fodor G. et al.; Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias(2003) Recommendations for the management of dyslipidemia and the prevention of cardiovascular disease: summary of the 2003 update. CMAJ, 169(9): 921–924.
• 38. Gibbons G.F., Islam K., Pease R.J.(2000) Mobilisation of triacylglycerol stores. Biochim. Biophys. Acta., 1483(1): 37–57.
• 39. Gillian-Daniel D.L., Bates P.W., Tebon A. et al.(2002) Endoplasmic reticulum localization of the low density lipoprotein receptor mediates presecretory degradation of apolipoprotein B. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(7): 4337–4332.
• 40. Gotto A.M. с, Whitney E., Stein E.A. et al.(2000) Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study(AFCAPS/TexCAPS). Circulation, 101(5): 477–484.
• 41. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al.; Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program(2004) Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., 44(3): 720–732.
• 42. Grundy S.M.(2002) Low-density lipoprotein, non-highdensity lipoprotein, and apolipoprotein B as targets of lipid-lowering therapy. Circulation, 106(20): 2526–2529.
• 43. Hirose N., Blankenship D.T., Krivanek M.A. et al.(1987) Isolation and characterization of four heparin binding cyanogen bromide peptides of human plasma apolipoprotein B. Biochemistry, 26(17): 5505–5512.
• 44. Horton J.D., Shimano H., Hamilton R.L. et al.(1999) Disruption of LDL receptor gene in transgenic SREBP-1a mice unmasks hyperlipidemia resulting from production of lipid-rich VLDL. J. Clin. Invest., 10 3 (7): 1067–1076.
• 45. Hurt-Camejo E., Paredes S., Masana L. et al.(2001) Elevated levels of small, low-density lipoprotein with high affinity for arterial matrix components in patients with rheumatoid arthritis: possible contribution of phospholipase A2 to this atherogenic profile. Arthritis Rheum., 44(12): 2761–2767.
• 46. Iverius P.H.(1972) The interaction between human plasma lipoproteins and connective tissue glycosaminoglycans. J. Biol. Chem., 247(8): 2607–2613.
• 47. Jiang X.C., Li Z., Liu R. et al.(2005) Phospholipid transfer protein deficiency impairs apolipoprotein-B secretion from hepatocytes by stimulating a proteolytic pathway through a relative deficiency of vitamin E and an increase in intracellular oxidants. J. Biol. Chem., 280(18): 18336–18340.
• 48. Johnson A.E., Haigh N.G.(2000) The ER translocon and retrotranslocation: is the shift into reverse manual or automatic? Cell, 102(6): 709–712.
• 49. Johnson A.E., van Waes M.A.(1999) The translocon: a dynamic gateway at the ER membrane. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 15: 799–842.
• 50. British Cardiac Society; British Hypertension Society; Diabetes UK; HEART UK; Primary Care Cardiovascular Society; Stroke Association(2005) JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart, 91(Suppl 5): v1–52.
• 51. Kennedy M.A., Barrera G.C., Nakamura K. et al.(2005) ABCG1 has a critical role in mediating cholesterol efflux to HDL and preventing cellular lipid accumulation. Cell. Metab., 1(2): 121–131.
• 52. Kleizen B., Braakman I.(2004) Protein folding and quality control in the endoplasmic reticulum. Curr. Opin. Cell. Biol., 16(4): 343–349.
• 53. Klucken J., Buchler C., Orso E. et al.(2000) ABCG1(ABC8), the human homolog of the Drosophila white gene, is a regulator of macrophage cholesterol and phospholipid transport. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(2): 817–822.
• 54. Kostova Z., Wolf D.H.(2003) For whom the bell tolls: protein quality control of the endoplasmic reticulum and the ubiquitinproteasome connection. EMBO J., 22(10): 2309–2317.
• 55. Krimbou L., Marcil M., Genest J.(2006) New insights into the biogenesis of human high-density lipoproteins. Curr. Opin. Lipidol., 17(3): 258–267.
• 56. Kugiyama K., Ota Y., Takazoe K. et al.(1999) Circulating levels of secretory type II phospholipase A(2) predict coronary events in patients with coronary artery disease. Circulation, 100(12): 1280–1284.
• 57. Larsson S.L., Skogsberg J., Bjorkegren J.(2004) The low density lipoprotein receptor prevents secretion of dense apoB100-containing lipoproteins from the liver. J. Biol. Chem., 279(2): 831–836.
• 58. Lewis G.F., Rader D.J.(2005) New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. Circ. Res., 96(12): 1221–1232.
• 59. Li L., Stillemark-Billton P., Beck C. et al.(2006) Epigallocatechin gallate increases the formation of cytosolic lipid droplets and decreases the secretion of apoB-100 VLDL. J. Lipid. Res., 47(1): 67–77.
• 60. Liang S., Wu X., Fisher E.A. et al.(2000) The amino-terminal domain of apolipoprotein B does not undergo retrograde translocation from the endoplasmic reticulum to the cytosol. Proteasomal degradation of nascent apolipoprotein B begins at the carboxyl terminus of the protein, while apolipoprotein B is still in its original translocon. J. Biol. Chem., 275(41): 32003–32010.
• 61. Lippincott-Schwartz J., Roberts T.H., Hirschberg K.(2000) Secretory protein trafficking and organelle dynamics in living cells. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 16: 557–589.
• 62. Liu P., Ying Y., Zhao Y. et al.(2004) Chinese hamster ovary K2 cell lipid droplets appear to be metabolic organelles involved in membrane traffic. J. Biol. Chem., 279(5): 3787–3792.
• 63. Londos C., Brasaemle D.L., Schultz C.J. et al.(1999) Perilipins, ADRP, and other proteins that associate with intracellular neutral lipid droplets in animal cells. Semin. Cell Dev. Biol., 10(1): 51–58.
• 64. Luc G., Bard J.M., Ferrieres J. et al.(2002) Value of HDL cholesterol, apolipoprotein A-I, lipoprotein A-I, and lipoprotein A-I/A-II in prediction of coronary heart disease: the PRIME Study. Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 22(7): 1155–1161.
• 65. Magnusson B., Asp L., Bostrom P. et al.(2006) Adipocyte differentiation-related protein promotes fatty acid storage in cytosolic triglycerides and inhibits secretion of very low-density lipoproteins. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(7): 1566–1571.
• 66. Marchesan D., Rutberg M., Andersson L. et al.(2003) A phospholipase D-dependent process forms lipid droplets containing caveolin, adipocyte differentiation-related protein, and vimentin in a cell-free system. J. Biol. Chem., 278(29): 27293–27300.
• 67. Marcil M., Brooks-Wilson A., Clee S.M. et al.(1999) Mutations in the ABC1 gene in familial HDL deficiency with defective cholesterol efflux. Lancet, 354(9187): 1341–1346.
• 68. Martin S., Parton R.G.(2006) Lipid droplets: a unified view of a dynamic organelle. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 7(5): 373–378.
• 69. Mitchell D.M., Zhou M., Pariyarath R. et al.(1998) Apoprotein B100 has a prolonged interaction with the translocon during which its lipidation and translocation change from dependence on the microsomal triglyceride transfer protein to independence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(25): 14733–14738.
• 70. Nesto R.W., Rutter M.K.(2002) Impact of the atherosclerotic process in patients with diabetes. Acta. Diabetol., 39(Suppl 2): S22–S28.
• 71. Nicholls S.J., Cutri B., Worthley S.G. et al.(2005) Impact of short-term administration of high-density lipoproteins and atorvastatin on atherosclerosis in rabbits. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(11): 2416–2421.
• 72. Nickel W., Brugger B., Wieland F.T.(1998) Protein and lipid sorting between the endoplasmic reticulum and the Golgi complex. Semin. Cell Dev. Biol., 9(5): 493–501.
• 73. Nickel W., Wieland F.T.(1998) Biosynthetic protein transport through the early secretory pathway. Histochem. Cell Biol., 109(5–6): 477–486.
• 74. Nissen S.E., Tsunoda T., Tuzcu E.M. et al.(2003) Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA, 290(17): 2292–2300.
• 75. Olin K.L., Potter-Perigo S., Barrett P.H. et al.(1999) Lipoprotein lipase enhances the binding of native and oxidized low density lipoproteins to versican and biglycan synthesized by cultured arterial smooth muscle cells. J. Biol. Chem., 274(49): 34629–34636.
• 76. Olofsson S.O., Wiklund O., Borйn J.(2007) Apolipoproteins A-I and B: biosynthesis, role in the development of atherosclerosis and targets for intervention against cardiovascular disease. Vasc. Health Risk Manag., 3(4): 491–502.
• 77. Olofsson S.O., Asp L., Borйn J.(1999) The assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins. Curr. Opin. Lipidol., 10(4): 341–346.
• 78. Oram J.F., Vaughan A.M.(2006) ATP-Binding cassette cholesterol transporters and cardiovascular disease. Circ. Res., 99(10): 1031–1043.
• 79. Out R., Hoekstra M., Hildebrand R.B. et al.(2006) Macrophage ABCG1 deletion disrupts lipid homeostasis in alveolar macrophages and moderately influences atherosclerotic lesion development in
• 80. LDL receptor-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(10): 2295–2300.
• 81. Out R., Hoekstra M., Meurs I. et al.(2007) Total body ABCG1 expression protects against early atherosclerotic lesion development in mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(3): 594–599.
• 82. Pariyarath R., Wang H., Aitchison J.D. et al.(2001) Co-translational interactions of apoprotein B with the ribosome and translocon during lipoprotein assembly or targeting to the proteasome. J. Biol. Chem., 276(1): 541–550.
• 83. Pentikainen M.O., Oorni K., Kovanen P.T.(2000) Lipoprotein lipase(LPL) strongly links native and oxidized low density lipoprotein particles to decorin-coated collagen. Roles for both dimeric and monomeric forms of LPL. J. Biol. Chem., 275(8): 5694–5701.
• 84. Pischon T., Girman C.J., Sacks F.M. et al.(2005) Non-highdensity lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men. Circulation, 112(22): 3375–3383.
• 85. Ranalletta M., Wang N., Han S. et al.(2006) Decreased atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice transplanted with Abcg1-/- bone marrow. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(10): 2308–2315.
• 86. Remaley A.T., Rust S., Rosier M. et al.(1999) Human ATPbinding cassette transporter 1(ABC1): genomic organization and identification of the genetic defect in the original Tangier disease kindred. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96(22): 12685–12690.
• 87. Ross R., Glomset J., Harker L.(1977) Response to injury and atherogenesis. Am. J. Pathol., 86(3): 675–684.
• 88. Ross R.(1999) Atherosclerosis — an inflammatory disease. N. Engl. J. Med., 340(2): 115–126.
• 89. Rust S., Rosier M., Funke H. et al.(1999) Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nat. Genet., 22(4): 352–355.
• 90. Rustaeus S., Stillemark P., Lindberg K. et al.(1998) The microsomal triglyceride transfer protein catalyzes the post-translational assembly of apolipoprotein B-100 very low density lipoprotein in McA-RH7777 cells. J. Biol. Chem., 273(9): 5196–5203.
• 91. Salter A.M., Wiggins D., Sessions V.A. et al.(1998) The intracellular triacylglycerol/fatty acid cycle: a comparison of its activity in hepatocytes which secrete exclusively apolipoprotein(apo) B100 very-low density lipoprotein(VLDL) and in those which secrete predominantly apoB48 VLDL. Biochem. J., 332(Pt 3): 667–672.
• 92. Sartipy P., Bondjers G., Hurt-Camejo E.(1998) Phospholipase A2 type II binds to extracellular matrix biglycan: modulation of its activity on LDL by colocalization in glycosaminoglycan matrixes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 18(12): 1934–1941.
• 93. Schrцder M., Kaufman R.J.(2005) The mammalian unfolded protein response. Annu. Rev. Biochem., 74: 739–789.
• 94. Segrest J.P., Jones M.K., De Loof H. et al.(2001) Structure of apolipoprotein B-100 in low density lipoproteins. J. Lipid. Res., 42(9): 1346–1367.
• 95. Shelness G.S., Sellers J.A.(2001) Very-low-density lipoprotein assembly and secretion. Curr. Opin. Lipidol., 12(2): 151–157.
• 96. Sitia R., Braakman I.(2003) Quality control in the endoplasmic reticulum protein factory. Nature, 426(6968): 891–894.
• 97. Skalen K., Gustafsson M., Rydberg E.K. et al.(2002) Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature, 417(6890): 750–754.
• 98. Sniderman A.D., Furberg C.D., Keech A. et al.(2003) Apolipoproteins versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin treatment. Lancet, 361(9359): 777–780.
• 99. Sniderman A.D.(2004) Applying apoB to the diagnosis and therapy of the atherogenic dyslipoproteinemias: a clinical diagnostic algorithm. Curr. Opin. Lipidol., 15(4): 433–438.
• 100. Spang A.(2002) ARF1 regulatory factors and COPI vesicle formation. Curr. Opin. Cell. Biol., 14(4): 423–427.
• 101. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E. et al.(1989) Beyondcholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N. Engl. J. Med., 320(14): 915–924.
• 102. Stillemark P., Borйn J., Andersson M. et al.(2000) The assembly and secretion of apolipoprotein B-48-containing very low density lipoproteins in McA-RH7777 cells. J. Biol. Chem., 275(14): 10506–10513.
• 103. Stillemark-Billton P., Beck C., Boren J. et al.(2005) Relation of the size and intracellular sorting of apoB to the formation of VLDL 1 and VLDL 2. J. Lipid. Res., 46(1): 104–114.
• 104. Taghibiglou C., Rashid-Kolvear F., Van Iderstine S.C. et al.(2002) Hepatic very low density lipoprotein-ApoB overproduction is associated with attenuated hepatic insulin signaling and overexpression of protein-tyrosine phosphatase 1B in a fructose-fed hamster model of insulin resistance. J. Biol. Chem., 277(1): 793–803.
• 105. Taskinen M.R.(2003) Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia, 46(6): 733–749.
• 106. Twisk J., Gillian-Daniel D.L., Tebon A. et al.(2000) The role of the LDL receptor in apolipoprotein B secretion. J. Clin. Invest., 105(4): 521–532.
• 107. Vaughan A.M., Oram J.F.(2006) ABCA1 and ABCG1 or ABCG4 act sequentially to remove cellular cholesterol and generate cholesterol-rich HDL. J. Lipid. Res., 47(11): 2433–2443.
• 108. Vijayagopal P., Srinivasan S.R., Radhakrishnamurthy B. et al.(1981) Interaction of serum lipoproteins and a proteoglycan from bovine aorta. J. Biol. Chem., 256(15): 8234–8241.
• 109. Walldius G., Jungner I.(2006) The apoB/apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipidlowering therapy–a review of the evidence. J. Intern. Med., 259(5): 493–519.
• 110. Weisgraber K.H., Rall S.C. Jr(1987) Human apolipoprotein B-100 heparin-binding sites. J. Biol. Chem., 262(23): 11097–11103.
• 111. Wiggins D., Gibbons G.F.(1992) The lipolysis/esterification cycle of hepatic triacylglycerol. Its role in the secretion of very-lowdensity lipoprotein and its response to hormones and sulphonylureas. Biochem. J., 284(Pt 2): 457–462.
• 112. Williams K.J., Brocia R.W., Fisher E.A.(1990) The unstirred water layer as a site of control of apolipoprotein B secretion. J. Biol. Chem., 265(28): 16741–16744.
• 113. Williams K.J., Tabas I.(1998) The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr. Opin. Lipidol., 9(5): 471–474.
• 114. Williams K.J., Tabas I.(1995) The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15(5): 551–561.
• 115. Willner E.L., Tow B., Buhman K.K. et al.(2003) Deficiency of acyl CoA:cholesterol acyltransferase 2 prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(3): 1262–1267.
• 116. Yokoyama S.(2005) Assembly of high density lipoprotein by the ABCA1/apolipoprotein pathway. Curr. Opin. Lipidol., 16(3): 269–279.
• 117. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al.(2004) Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries(the INTERHEART study): case-control study. Lancet, 364(9438): 937–952.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 2