Всесвітня кампанія з подолання антимікробної резистентності та лікування гострих інфекцій верхніх дихальних шляхів: факти щодо екстракту пеларгонії EPs®7630

Нещодавно лікарі всього світу протягом цілого тижня проводили різноманітні громадські та спеціалізовані медичні заходи, розкриваючи значущість проблеми антимік­робної резистентності та обираючи дієві способи її подолання. Віт­чизняні спеціалісти приєдналися до глобальної кампанії «Всесвітній тиждень обізнаності щодо антимікробної резистентності» (World AMR Awareness Week — WAAW), який проводився під патронатом Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) [1], інших авторитетних міжнародних медичних, сільськогосподарських і державних організацій різних країн та за потужної інформаційної підтримки провідних медійних каналів і соціальних мереж. Українські лікарі зустрілися в онлайн-просторі на VII Міжнародному конгресі «Antibiotic resistance: STOP!», на якому, як і у всьому світі, лунали заклики щодо підвищення обізнаності щодо небезпеки самолікування антибіотиками, відповідального ставлення до самолікування, зменшення необґрунтованих призначень антибіотиків, особливо, широкого спектра дії, та доцільності більш широкого використання альтернативних засобів.

Серед ефективних способів подолання антибіотикорезистентності виділяють відтерміноване призначення антибіотиків та застосування лікарських рослин з доведеними бактеріостатичними та/або бактерицидними властивостями. Така тактика надзвичайно актуальна при веденні пацієнтів з гострими респіраторними захворюваннями, яким часто призначають рослинний засіб Умкалор^®. Спробуємо подивитися на цей відомий засіб новим поглядом; можливо, ми відкриємо деякі нові факти?

Будемо знайомі! Екзотична пеларгонія або звичайна…

Протягом свого тривалого, майже 75-річного, знаходження на світовому та вітчизняному фармацевтичному ринку Умкалор^® невтомно представляється як висушений екстракт коріння пеларгонії очиткової (Pelargonium sidoides). Але за цією фразою, яка вже стала звичною, ховається ароматна приваблива красуня, яка потрапила в Європу наприкінці XVI ст. з далекої Південної Африки. Спочатку її називали… геранню, а англійські селекціонери, закохані в незвичайну рослину, надали їй не тільки сучасний вигляд, але й подарували дуже екзотичне, на перший погляд, ім’я — пеларгонія. Вважають, що своїми гіллястими пагонами або довгими плодами ця рослина нагадала селекціонерам шию лелеки або дзьоб цього птаха, що змусило вчених назвати південноафриканську гостю грецьким словом pelаrgos (лелека). Навряд чи вона асоціювалася з поширеним видом білих лелек, швидше, пеларгонія була унікальною чорною лелекою, адже її дрібні квіточки з вузькими пелюстками мають насичений темно-бордовий, майже чорний колір, який акцентує розсипаний по пелюстках яскраво-жовтий пилок. Потім виявилося, що сильне потовщене темно-коричневе коріння пеларгонії не тільки забезпечує виживання рослини в жаркому та сухому кліматі, а й містить велику кількість біологічно активних речовин (рис. 1), які використовують для синтезу лікарського засобу, відомого в Україні під назвою Умкалор^® [2], а в країнах Європи, Азії, Австралії, Центральної та Південної Америки — під торговельною назвою Umckaloabo^® [3]. Основним світовим покупцем сировини пеларгонії та її постачальником на ринки США, Німеччини, інших європейських країн є одна компанія — Др. Вільмар Швабе ГмбХ і Ко. КГ. («Schwabe Group», Німеччина), яка виробляє Умкалор^® / Umckaloabo^® [4].

Рисунок 1. Основна діюча речовина препарату Умкалор^®

Люди в усьому світі цінують препарат на основі P. sidoides та підтверджують його значимість та цінність, голосуючи за нього своїми грошима: річний дохід компанії «Schwabe Group» від продажу цього рослинного препарату протягом 2000–2005 рр. зріс з 4 млн до 50 млн євро [4].

Що в корені тобі моїм?

Кожна лікарська рослина містить різноманітні біологічно активні компоненти, а що приховує пеларгонія? Корені пеларгонії, немов комора дбайливого господаря, містять дорогоцінні для людського організму речовини. Вінчають її головні скарби — різноманітні фенольні сполуки: кумарини, флавоноїди, фенолокислоти та таніни. Велике значення приділяють кумаринам та їх похідним (сульфатам, С-глікозидам), які мають антибактеріальні властивості щодо грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів [5]. Протизапальну та імуномодулюючу дію пеларгонії пояснюють наявністю в її складі фенолів. Флавоноїди надають рослині противірусну, протизапальну, протиалергічну та антиоксидантну активність, а також здатність сповільнювати ріст та розмноження бактерій, нечутливих до деяких антибіотиків. Фенолокислоти сприя­ють синтезу інтерферону та забезпечують противірусну дію; таніни мають антибіо­тикоподібні властивості та здатні зв’язувати бактеріальні токсини [5]. Різні компоненти екстракту пеларгонії взаємодоповнюють один одного, посилюючи дію один одного та сприяючи виникненню багатогранного терапевтичного впливу [6], який можна порівняти з ефективною зброєю.

Прощавай? Ні, привіт, зброя!

Відразу обмовимося, що перелік відомих «типових» антибактеріальних препаратів не містить P. sidoides, відомої також у фармакологічних та медичних колах під назвою EPs^®7630. Незважаючи на це пеларгонія має гарне «озброєння», яке протидіє різноманітним «ворогам»: і бактеріям, і вірусам, і навіть грибам [5, 7]. Спочатку були представлені докази здатності EPs^®7630 пригнічувати ріст 5 грамнегативних (Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae) та 3 грампозитивних (Staphylococcus aureus, β-гемолітичного Streptococcus, Streptococcus pneumoniae) бактерій, виявляючи таким чином антибактеріальну активність щодо основ­них респіраторних патогенів (K. pneumonia, H. influenzae, S. aureus, штами Streptococcus, Str. pneumoniae). Пізніше результати багатьох експериментальних досліджень підтвердили бактеріо­статичну активність EPs^®7630 щодо бактерій, які провокують виникнення різноманітної гастроентерологічної патології (Helicobacter pylori), туберкульозу (Mycobacterium tuberculosis, М. aurum, M. smegmatis) та періодентальних захворювань (Porphyromonas gingivalis, S. epidermidis, Aggregatibacter actino mycetemcomitans) [5]. Таку різноманітну бактеріостатичну та бактерицидну дію пояснюють здатністю EPs^®7630 пригнічувати бактеріальну нейроамінідазу та інші бактеріальні ферменти (рис. 2).

Рисунок 2. Механізм антибактеріальної дії EPs^®7630 [5]

Ще один різновид зброї

Виявляється, P. sidoides протидіє інвазії в епітелій дихальних шляхів різноманітних респіраторних вірусів завдяки наявності в її складі проантоціанідинів, скополетину, епігалокатехіну, епігалокатехіну галату, таксифоліну, галової кислоти (рис. 3).

Рисунок 3. Противірусна дія (А) та індукція синтезу інтерферону (В) на тлі прийому EPs^®7630 [5]

Доведена противірусна дія EPs^®7630 щодо основних патогенів, які викликають гострі респіраторні вірусні захворювання: риновірусів, вірусів грипу А H1N1 та H3N2, аденовірусів, респіраторно-синцитіальних вірусів, вірусів парагрипу-3 та Коксакі A9 [5, 7]. Встановлено, що EPs^®7630 підтримує внутрішньоклітинні вроджені імунні реакції, які запускають компоненти клітинної стінки бактерій, вірусів, грибів (ліпополісахариди, ліпопептиди, ліпопротеїни, пептидоглікан, β-глюкагон) або мікробні нуклеїнові кислоти / білки (флагелін, профілін), відомі також під назвою «патогенасоційовані молекулярні патерни» (ПАМП). Під час взаємодії ПАМП зі спеціальними рецепторами «розпізнавання образів» відбувається активація останніх та ініціюється секреція інтерферонів; інтерферони, своєю чергою, індукують вроджену імунну відповідь паракринним та аутокринним шляхом [5]. Завдяки таким властивостям EPs^®7630 протидіє проникненню вірусів в епітелій дихальних шляхів, інгібує процеси реплікації та вивільнення знову синтезованих вірусів.

Противірусна активність EPs^®7630 поширюється на SARS-CoV-2: як свідчать результати експериментальних досліджень, екстракт пеларгонії інгібує проникнення цих вірусів у різноманітні культури клітин, у тому числі Calu-3, VeroFM та VeroE6 [5]. EPs^®7630 перешкоджає інвазії SARS-CoV-2 в епітеліальні клітини, блокуючи як злиття мембран, так і ендоцитоз; саме такими властивостями пояснюють особ­ливу ефективність EPs^®7630 проти штаму Omicron [5, 7].

І це ще не весь арсенал…

Перелік сприятливих ефектів EPs^®7630 не закінчується антибактеріальною та противірусною дією, його можна подовжити ще багатьма корисними властивостями, в тому числі — модулюванням імунної відповіді (рис. 4). Виявляється, EPs^®7630 посилює регуляцію різноманітних імунорегуляторних молекул, у тому числі фактора некрозу пухлин альфа-індукованого протеїну-3 (Tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3 — TNFAIP3), інтерлейкінів (ІЛ)-9, IЛ-12 та IЛ-15; цей факт вчені трактують як здатність EPs^®7630 протидіяти розвит­ку «цитокінового шторму» на тлі інфікування SARS-CoV-2 [5].

Рисунок 4. Терапевтичні властивості P. sidoides [7]

Спостереження за культурою епітеліальних клітин респіраторного тракту людини, інфікованої риновірусом, представило докази здатності EPs^®7630 впливати на вміст циклічного аденозинмонофосфату та р53-мітоген-активованої протеїнкінази та стимулювати таким чином процеси репарації [8]. На тлі введення EPs^®7630 в культуру тканин відмічали зниження експресії прозапального колагену І типу та збільшення вмісту антитоксичного фіб­ронектину, необхідного для загоєння ран у фазі запалення. EPs^®7630 сприяв зниженню експресії низки вірусних білків (десмоглеїн-2, десмоколін-2, клаудин-1, клаудин-4), здатних руйнувати десмосоми (щільні міжклітинні контакти, які забезпечують структурну цілісність шарів клітин завдяки поєднанню їх в одне ціле). «EPs^®7630-індукована модифікація метаболізму та функцій епітеліальних клітин може пояснювати швидше одужання після вірусних інфекцій», — стверджують дослідники [8].

Серед додаткових властивостей EPs^®7630 слід виділити його здатність покращувати бар’єрну функцію епітелію дихальних шляхів, індукувати розмноження епітеліальних клітин, сприяти загоєнню уражень слизової оболонки, зменшувати адгезію вірусів. EPs^®7630 тамує кашель, активує діяльність мукоциліарної системи, підвищуючи частоту циліарних скорочень війчастих клітин та сприя­ючи очищенню дихальних шляхів. Протикашльовий, сек­ретолітичний та секретомоторний ефекти EPs^®7630 посилюються на тлі антиоксидативної активності внаслідок підвищення синтезу супероксиддисмутази та зниження рівня малонового діальдегіду. Антифунгальна та антипаразитарна активність EPs^®7630 зазвичай не згадується при розгляданні фармакотерапії респіраторних інфекцій, але такі властивості можуть виявитися доречними при інфікуванні Aspergillus niger, Fusarium  oxysporum, Candida albicans, Cryptococcus neoformans [7].

Широкий спектр різноманітних механізмів дії EPs^®7630, в тому числі антибактеріальна, противірусна, імуномодулювальна, епітелій- та тканиннопротекторна, секретолітична / секретомоторна активність забезпечують етіопатогенетичну та симптоматичну дію препарату [5].

Новини з доказового досьє

«Послужний список» кожного лікарського засобу складається з результатів низки досліджень, які доводять або спростовують деякі клінічні припущення. Доказове досьє EPs^®7630 сяє різноманітними відзнаками, отриманими не тільки в експериментальних та рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД), а й в систематичних оглядах та метааналізах. На цей час налічують більше 134 досліджень, у центрі яких знаходилися EPs^®7630: 72 з них виконані in vitro, 40 проведено в клінічних умовах, 17 клінічних досліджень мали подвійний сліпий дизайн [7]. В усіх перелічених дослідженнях вивчали вплив EPs^®7630 на різноманітні бактеріальні, вірусні та грибкові патогени (рис. 5).

Рисунок 5. Хмарне зображення основних видів мікроорганізмів, на яких вивчали ефективність EPs^®7630 [7]

Розмір шрифту віддзеркалює частоту дослідження впливу на види бактерій (А), грибів (В), вірусів (С).

EPs^®7630 може «похвалитися» невпинним поповнен­ням свого доказового досьє, адже компанія-виробник «Schwabe Group» веде дуже активну дослідницьку діяльність. Протягом останніх 5 років опубліковано декілька РКД, систематичних оглядів та метааналізів, які розкривають ефективність та безпеку EPs^®7630. Результати великомасштабного когортного дослідження (n=216 360) свідчать на користь призначення EPs^®7630 хворим на гост­рий синусит, адже, на відміну від екстракту пеларгонії, яка не чинить негативного впливу на перебіг захворювання, терапія інгаляційними кортикостероїдами асоційована зі зростанням ризику рецидиву синуситу в 1,4 раза (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,01–1,92) та трансформацією гост­рого процесу у хронічний / виявленням назального поліпу (відносний ризик 1,39; 95% ДІ 1,01–1,92) [9]. Порівняно із застосуванням EPs^®7630 призначення антибіотиків таким пацієнтам швидше за все призведе до нового призначення антибактеріальних препаратів протягом 31–365 днів від моменту попереднього застосування [9].

Великий метааналіз 11 РКД, в якому взяли участь діти, підлітки та дорослі, хворі на гострий бронхіт (ГБ) та застуду (n=2195), порівнював ефективність 7-денної терапії EPs^®7630 та плацебо в нівелюванні кашлю (рис. 6) [10]. У когорті дітей / підлітків з ГБ прийом EPs^®7630, на відміну від плацебо, сприяв вірогідному зниженню інтенсивності кашлю як мінімум на 50% та повній ремісії кашлю. У групі дорослих з ГБ призначення EPs^®7630 також супроводжувалося достовірним зниженням інтенсивності кашлю на ≥50% та його повним зникненням на 7-му добу терапії. У когорті пацієнтів із застудою також відзначали зниження інтенсивності кашлю на ≥50% та нівелювання цього симптому [10]. За результатами аналізу анкет EQ-5D-3L та Children’s Health Status Questionnaire, призначення EPs^®7630 супроводжувалося покращенням якості життя як у дорослих, так і у маленьких пацієнтів. Ґрунтуючись на отриманих фактах, вчені констатували: «EPs^®7630 зменшує тягар ГБ, застуди та сприяє більш ранній ремісії кашлю» [10].

Рисунок 6. Ефективність EPs^®7630 в лікуванні кашлю у дітей та підлітків (А) та дорослих (В), хворих на ГБ [10]

Систематичний огляд ефективності комплементарної та альтернативної медицини в симптоматичному лікуванні гострого тонзиліту, не асоційованого з β-гемолітичним стрептококом, у дітей підтверджує ефективність EPs^®7630: його застосування сприяло зниженню тяжкості захворювання за шкалою Tonsillopharyngitis Severity Score (TSS) на 7,0±2,4 бала порівняно з плацебо (2,9±2,4 бала; p<0,0001), а також скороченню «часу перебування в ліжку» (p<0,0001) та більш швидкому поверненню до навчання (p<0,0001) [11].

Метааналіз даних 4 РКД, в яких взяли участь хворі на ГБ (n=1011), які отримували EPs^®7630 (n=505) або плацебо (n=506) протягом 7 діб, довів, що застосування екстракту пеларгонії дозволяє вірогідно знизити рівень непрацездатності: в динаміці лікування кількість непрацездатних осіб у групі EPs^®7630 зменшилася з 83,6 до 14–19% порівняно з 41–55% у групі плацебо (відносний ризик 0,35; 95% ДІ 0,26–0,45; р<0,001). Призначення EPs^®7630 дозволило знач­но скоротити кількість діб непрацездатності (зважена середня різниця 1,73 дня; 95% ДІ 1,17–2,29; р<0,001) [12].

Вихід на біс: EPs^®7630 vs SARS-CoV-2 та ентеровірусів

Здатність EPs^®7630 протистояти SARS-CoV-2 доводиться даними експериментальних та клінічних досліджень. Спостереження за культурами епітеліальних назальних та бронхіальних клітин людини, інфікованих штамом Omicron SARS-CoV-2, констатувало високу активність EPs^®7630 проти спайк-білка вірусу [13]. Отримані докази, що екстракт пеларгонії протидіє проникненню збудника в ендосоми, а такі молекулярні складові EPs^®7630, як епігалокатехін та таксифолін інгібують реплікацію SARS-CoV-2 [13]. Пероральний прийом або поєднане пероральне та інтраназальне введення EPs^®7630 хом’якам, інфікованим SARS-CoV-2, сприяло вірогідному зниженню вірусного навантаження в 10 разів у ротовій порожнині та нижніх відділах респіраторного тракту лабораторних тварин порівняно з плацебо. Призначення EPs^®7630 сприяло більш легкому перебігу вірусного бронхіоліту, тяжкість якого оцінювали гістологічно, а також значно рідше супроводжувалося розвитком пневмонії та набряку легень [13].

Під час оцінки рівня секреції цитокінів у культурі клітин Calu-3, інфікованій SARS-CoV-2 та обробленій потім EPs^®7630, констатовані імуномодулюючі властивості екстракту пеларгонії, про що свідчило зниження рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-8, IЛ-13, фактора некрозу пухлини-α), хемокінів (CXCL9, CXCL10) та фактора росту тромбоцитів, фактора росту судинного ендотелію [14].

Слід зазначити, що поки інструкція для медичного застосування EPs^®7630 не містить такого показання, як лікування COVID-19 [2]. Незважаючи на те що призначення екстракту пеларгонії при COVID-19 фактично здійснюється off-label, лікарі отримають хороші клінічні результати, призначаючи екстракт пеларгонії пацієнтам, інфікованим SARS-CoV-2 [3]. Аналіз даних 44 клінічних випадків свідчить, що медики рекомендують EPs^®7630 як для лікування COVID-19 (¾ клінічних випадків), так і для ведення пацієнтів із постковідним синдромом, а також з профілактичною метою. Зазвичай середня тривалість застосування EPs^®7630 при COVID-19 не перевищує 7 діб (15 з 22 клінічних випадків); EPs^®7630 призначають в якості монотерапії або у складі комбінованої терапії, причому у 68% випадків його застосування дозволяє уникнути будь-яких ускладнень [3].

Також підтверджена висока ефективність EPs^®7630 у лікуванні пухирчатки порожнини рота та кінцівок, спровокованої ентеровірусами або вірусами Коксакі, у дітей з медіаною віку 27 (12–112) міс [15]. Призначення EPs^®7630 сприяло скороченню тривалості захворювання (відповідно 6,07±0,70 vs 8,58±0,94 діб; p<0,001) та зниженню частоти госпіталізації (р=0,019) порівняно з контролем [15].

У яких випадках призначати антибіотик або EPs^®7630

Всесвітня кампанія WAAW, що набирає оберти, щиро підтримує застосування лікарських засобів, відмінних від антибіотиків, у тому числі рослинного походження, особливо при неускладненому перебігу захворювань. Такий підхід особливо гостро постає для усіх галузей віт­чизняної медицини, адже, згідно з останніми статистичними даними, українські лікарі схильні часто призначити антибіотики поза показаннями. Так, за даними проєкту «RxTest — Аудит лікарських призначень компанії «Proxima Research», серед топ-10 продуктів, які рекомендують віт­чизняні спеціалісти хворим на ГБ на амбулаторному етапі, 2-ге та 5-те місце міцно утримують антибіотики (рис. 7), незважаючи на те, що, згідно з діючою настановою МОЗ України, доцільність антибіотикотерапії ГБ слід розглянути у хворих віком старше 75 років з високою температурою тіла, за умов наявності тяжких супутніх захворювань, алкогольної залежності [16]. Такий підхід до ведення хворих на ГБ зумовлений переважно вірусною етіологією захворювання [16].

Рисунок 7. Дані проєкту «RxTest — Аудит лікарських призначень компанії «Proxima Research» [17]

Не будемо звинувачувати усіх лікарів загалом у необґрунтованому призначенні антибіотикотерапії, адже медики стикаються з різноманітними клінічними складнощами, коли необхідно враховувати преморбідний фон, часті попередні гострі респіраторні захворювання, наявність вогнищ хронічної інфекції, імунодефіцитного стану та шкідливих звичок, гіперреактивність бронхів різного генезу. При веденні дорослих, підлітків та дітей віком від 1 року, хворих на гострі неускладнені інфекції дихальних шляхів, у тому числі застуду, ГБ, гострий риносинусит та гострий тонзилофарингіт, слід призначати фітозасіб з доведеною ефективністю та хорошим профілем безпеки — EPs^®7630 [2, 3, 9–14]. Його застосування дозволяє слідувати сучасній стратегії відтермінованого призначення антибіотиків, а в низці випадків — повністю уникнути антибіотикотерапії.

Деякі лікарі висловлюють думки щодо рівноцінності застосування EPs^®7630 та антибіотика амоксициліну (препарату вибору при лікуванні деяких гострих захворювань дихальних шляхів). Таке ставлення ґрунтується на даних одного невеликого дослідження, в якому хворим на гост­рий бактеріальний риносинусит призначали амоксицилін (n=25) або EPs^®7630 (n=25) протягом 10 діб [18]. У групі EPs^®7630 зафіксовані кращі показники шкали TSS, швидке зменшення назальної обструкції та больових відчуттів, раннього відновлення нюху, зменшення набряку слизової оболонки та відділення слизово-гнійного секрету порівняно з групою амоксициліну (р<0,001 в усіх випадках). «EPs^®7630 продемонстрував кращу клінічну та антимік­робну ефективність порівняно з амоксициліном та проявив себе як потужний засіб та хороша альтернатива антибіотикотерапії неускладненого гострого бактеріального риносинуситу», — резюмували автори [18].

Відзначимо, що деякі країни на державному рівні підтримують широке застосування EPs^®7630, реімбурсуючи його призначення, тобто відшкодовуючи пацієнтам його повну / часткову вартість за рахунок державних кош­тів [19].

Таблетки, розчин чи сироп: що ефективніше?

Інколи в медичних колах виникають дискусії щодо кращої ефективності якоїсь певної форми випуску EPs^®7630; зазвичай сперечаються затяті прихильники сиропів та розчинів. Провісником миру стали результати відкритого РКД, в якому дітям віком 1–5 років, хворим на ГБ (n=591), призначали сироп (n=403) або розчин (n=188) EPs^®7630 [20]. Дослідники відзначили значне зменшення вираженості клінічних ознак або повне нівелювання ознак ГБ у 90% дітей, які приймали EPs^®7630, а головне, констатували зіставну ефективність зазначених форм випуску (рис. 8). Крім того, підкреслено хорошу переносимість як сиропу, так і розчину, а також відсутність будь-яких серйозних побічних дій на тлі їх застосування [20].

Рисунок 8. Зіставна ефективність сиропу та розчину EPs^®7630 у нівелюванні ГБ [20]

Висновки

Сучасні підходи до етіопатогенетичної терапії гострих інфекційних захворювань дихальних шляхів змінюються під впливом всесвітньої кампанії з попередження розвит­ку антибіотикорезистентності, активного впровадження в рутинну клінічну практику лікарських засобів з бактеріостатичними та/або бактерицидними властивостями. Правильним рішенням при веденні дорослих, підлітків та дітей віком від 1 року, хворих на гострі неускладнені інфекції дихальних шляхів, у тому числі застуду, ГБ, гострий риносинусит, гострий тонзилофарингіт, може бути призначення EPs^®7630. Антибактеріальні, противірусні, протизапальні, імуномодулювальні та секретомоторні властивості EPs^®7630 забезпечують етіо­патогенетичну та симптоматичну активність препарату. Застосування EPs^®7630 дозволяє слідувати сучасній стратегії відтермінованого застосування антибіотиків при гост­рих захворюваннях верхніх дихальних шляхів, а в низці випадків — повністю уникнути антибіотикотерапії.

У розрізі наведених даних слова Наполеона І «Багатство полягає не у володінні скарбами, а в умінні ними користуватися» набувають особливого значення, адже екстракт EPs^® 7630 відкриває перед лікарями та пацієнтами нові можливості на шляху до швидкого одужання без застосування антибіотиків.



Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 10.12.2024
Прийнято до друку/Accepted: 13.12.2024