Чому вони різні? Вибір макроліда в схемах комбінованої антибіотикотерапії негоспітальної пневмонії

У публікації представлені результати опублікованого у 2024 р. дослідження ACCESS, що за рахунок проспективного рандомізованого плацебо-контрольованого дизайну поповнило масив якісних даних на підтримку призначення макролідів як компонента комбінованої антибіотикотерапії негоспітальної пневмонії (НП) [1]. Також проаналізовано результати систематичного огляду «Порівняльна ефективність азитроміцину та кларитроміцину у комбінації з β-лактамами для лікування НП у госпіталізованих пацієнтів» [2]. Він привернув увагу до відмінностей між окремими макролідами, які можуть вплинути на вибір того чи іншого препарату у клінічній практиці. Практикуючий лікар має бути в курсі результатів цих робіт для обґрунтованого призначення комбінованої антибактеріальної терапії у дорослих пацієнтів, госпіталізованих з НП.

Редакція журналу «Український медичний часопис»

Пневмонія — гостре інфекційне захворювання, переважно бактеріальної етіології, яке характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації [3]. У Європейському регіоні захворюваність на негоспітальну пневмонію (НП) може досягати 14 випадків на 1000 дорослих, при цьому до 50% випадків потребують госпіталізації. Рівень смертності є найвищим серед людей похилого віку з НП, яких лікують в умовах стаціонару [4, 5].

Згідно з вітчизняним протоколом, діагноз НП — абсолютне показання до призначення антибіотиків (АБ), які є основою лікування у таких хворих [6]. З іншого боку, існує проблема гіпердіагностики НП, пов’язана з відсутністю високочутливих специфічних діагностичних тестів. За оцінками, близько 10–30% пацієнтів, які отримували антибіотикотерапію з приводу НП, насправді не мали достатніх підстав для її призначення [7].

Ще одна проблема виникає внаслідок об’єктивних труднощів із визначенням етіології НП. Адже ідентифікація мікроорганізму, що викликає НП, є непростим завданням — і тому в умовах реальної клінічної практики стартова антибіотикотерапія зазвичай є емпіричною. Так, серед 2488 госпіталізованих у США учасників проєкту «Etiology of Pneumonia in Community» (EPIC), яким було виконано мікробіологічні дослідження, лише у 38% було встановлено мікробіологічний діагноз НП [8]. При цьому 40% виявлених етіологічних чинників становили віруси, які було ідентифіковано у 23% пацієнтів. Серед бактеріальних збудників найпоширенішим залишався Streptococcus pneumoniae.

Серед учасників EPIC із тяжким перебігом НП бактеріальну етіологію пневмонії відмічали частіше. Так, у 19% пацієнтів відділень інтенсивної терапії (ВІТ) проти 9% госпіталізованих у звичайні відділення (р<0,001) було підтверджено бактеріальну етіологію НП. До того ж пацієнти у ВІТ мали вищу поширеність інфікування Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus та Enterobacteriaceae [8].

Між тим, за різними даними, частка НП, спричиненої атиповими патогенами (Legionella pneumophila, Chlamydia рneumoniae і psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii), серед дорослих пацієнтів сягає 10–20% [3, 6, 9, 10]. Можна зауважити, що легіонела має розглядатися як ймовірний збудник НП у пацієнтів із анамнестичними даними щодо впливу водяного аерозолю (наприклад, із гідромасажної ванни), особливо у разі тяжкого клінічного перебігу захворювання [11]. У той самий час виявлення Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae більш характерне для пацієнтів відносно молодого віку, що перебували в організованих колективах.

Доцільність комбінованої антибіотикотерапії

Емпіричну антибактеріальну терапію слід підбирати відповідно до тяжкості захворювання та ймовірного збудника. Згідно з вітчизняним Уніфікованим протоколом надання медичної допомоги хворим на негоспітальну пневмонію (2016) [6] та Адаптованою клінічною настановою, заснованою на доказах, «Негоспітальна пневмонія у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антимікробна терапія та профілактика» (2019) [9], у дорослих пацієнтів, госпіталізованих із середньотяжким перебігом НП, у якості вибору розглядають комбіновану антибіотикотерапію: β-лактам (захищений амінопеніцилін або цефалоспорин III покоління) внутрішньовенно або внутрішньом’язово + макролід per os. Рекомендації щодо застосування альтернативних антибактеріальних препаратів у лікуванні хворих з середньотяжким перебігом НП наведено в таблиці.

Таблиця. Антибактеріальна терапія пацієнтів із НП в умовах стаціонару [6, 9]

Група хворих	Можливий збудник	Препарати вибору	Альтернативні препарати
III група (госпіталізовані в терапевтичне відділення з середньотяжким перебігом НП)	Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипові збудники, грамнегативні ентеробактерії, респіраторні віруси	Парентеральне застосування (внутрішньом’язове, внутрішньовенне): або амінопеніцилін (переважно захищений) + макролід (per os), або цефалоспорин ІІІ покоління + макролід (per os)	Внутрішньовенне застосування: фторхінолон ІІІ–IV покоління або карбапенем (неактивний щодо синьогнійної палички ертапенем) + макролід (per os), або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) + макролід (per os)
IV група (госпіталізовані у ВІТ з тяжким перебігом НП)	Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, грамнегативні ентеробактерії, Pseudomonas spp., респіраторні віруси, полімікробні асоціації	За відсутності факторів ризику інфікування Pseudomonas aeruginosa — внутрішньовенне застосування: або захищений амінопеніцилін + макролід, або цефалоспорин III покоління + макролід, або ертапенем + макролід, або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) + макролід	Внутрішньовенне застосування: фторхінолон III–IV покоління + β-лактам
IV група (госпіталізовані у ВІТ з тяжким перебігом НП)		При підозрі на Pseudomonas aeruginosa — внутрішньовенне застосування: цефалоспорин III–IV покоління (активний щодо синьогнійної палички) + аміноглікозид або ципрофлоксацин (левофлоксацин)	Внутрішньовенне застосування: карбапенем (іміпенем або меропенем, або дорипенем) + аміноглікозид або ципрофлоксацин (левофлоксацин)

Пацієнтам з тяжким перебігом захворювання, які не мають факторів ризику інфікування Pseudomonas aeruginosa, рекомендують внутрішньовенно вводити захищений амінопеніцилін (амоксицилін з клавулановою кислотою, ампіцилін з сульбактамом), або карбапенем (ертапенем), або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) у поєднанні з макролідом. За наявності факторів ризику інфікування Pseudomonas aeruginosa необхідно призначати внутрішньовенно антипсевдомонадний цефалоспорин III–IV покоління (цефтазидим, цефоперазон з сульбактамом, цефепім) у поєднанні з аміноглікозидом чи ципрофлоксацином або левофлоксацином. Як альтернативна терапія у найбільш тяжкого контингенту пропонуються карбапенем (іміпенем або меропенем, або дорипенем) у поєднанні з аміноглікозидом або ципрофлоксацином чи левофлоксацином (див. таблицю).

Слід звернути увагу на існування міжнародного консенсусу з цього питання. Так, комбінація β-лактамного та макролідного АБ пропонується в якості терапії вибору для госпіталізованих пацієнтів з НП у настанові 2019 р. Американського торакального товариства (American Thoracic Society — ATS) та Товариства з інфекційних захворювань Америки (Infectious Diseases Society of America — IDSA) [12] та настановах 2023 р. європейських професійних товариств та Латиноамериканської торакальної асоціації [13].

Клінічна користь комбінованої антибіотикотерапії

Отже, чи покращуються результати лікування при додаванні макролідів до терапії β-лактамами? Так, особливо при тяжкому перебігу НП [1, 14–17].

База доказів високої якості поповнилася опублікованими у 2024 р. результатами дослідження ACCESS (A randomized clinical trial of oral Clarithromycin in Community-acquired pneumonia to attenuatE inflammatory responseS and improve outcomeS) [1]. Вони засвідчили, що порівняно з плацебо додавання кларитроміцину в дозі 500 мг двічі на добу протягом 7 днів до β-лактамного АБ чинило значно більший вплив на сукупну кінцеву точку, що складалася з показників оцінки тяжкості респіраторних симптомів і ранньої запальної відповіді (68% (91/134) проти 38% (51/133)); р<0,001). Таким чином, було отримано вагомі докази з дослідження проспективного рандомізованого контрольованого дизайну на підтримку поточних рекомендацій щодо комбінованої антибіотикотерапії НП. Отримані результати також підкреслюють значущість імуномодулюючого впливу макролідів та раннього зменшення вираженості запалення у пацієнтів з НП.

Важливо, що в дослідженні ACCESS було використано нову кінцеву точку — ранню клінічну відповідь (Early clinical response — ECR), на яку тепер спираються Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) та Європейське агентство з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) при схваленні засобів для лікування НП бактеріального походження [18]. Ранню клінічну відповідь оцінюють через 72 год від початку лікування, використовуючи зміни в оцінці тяжкості респіраторних симптомів, включаючи кашель, задишку, біль у грудях та виділення мокротиння. Автори настанов припускають, що клінічна користь додавання макролідів могла бути пов’язана, зокрема, з їхньою протизапальною та імуномодулюючою дією [12, 13]. Так, макроліди зменшують адгезію Streptococcus pneumoniae до епітеліальних клітин респіраторного тракту і чинять протизапальну дію шляхом зменшення вивільнення інтерлейкіну-8 і фактора некрозу пухлини альфа [19, 20].

Крім того, комбінована антибіотикотерапія дозволяє задіяти одразу кілька механізмів антимікробної дії. Так, бета-лактам пригнічує синтез клітинної стінки бактерій, а макролід — синтез бактеріального білка.

Покращене досягнення учасниками дослідження ACCESS комбінованої первинної кінцевої точки на тлі додавання макроліду, зменшення вираженості запалення протягом перших 72 год, очевидно, є основою переваги щодо виживаності, оціненої після 90 днів спостереження [21].

Враховуючи те, що користь від додавання макроліду до β-лактамного АБ обґрунтована досить добре, необхідно відповісти на наступне запитання: який саме з макролідів доцільно обирати для пацієнтів з НП? Відповідь на нього може надати, зокрема, систематичний огляд, опублікований у Journal of International Medical Research у жовтні 2021 р. [2]. Його метою було порівняння ефективності азитроміцину та кларитроміцину в комбінації з β-лактамами для лікування НП у госпіталізованих дорослих.

До цього огляду було включено 7 рандомізованих клінічних досліджень за участю госпіталізованих дорослих пацієнтів з НП, які отримували азитроміцин або кларитроміцин у комбінації з β-лактамами. Азитроміцин застосовувався в дозі 500 мг на добу внутрішньовенно; кларитроміцин — 300–1000 мг на добу внутрішньовенно або перорально. До комбінації також входили або цефтріаксон, або амоксицилін з клавулановою кислотою, або цефуроксим (рис. 1). У 5 із 7 досліджень в усіх групах лікування виконували мікробіологічний аналіз, причому у структурі ідентифікованих збудників найчастіше виявляли Streptococcus pneumoniae.

Рисунок 1. Розподіл β-лактамів, які призначали разом із макролідами, у 7 дослідженнях, що увійшли до систематичного огляду [2]

Обидві комбінації (азитроміцин + β-лактам і кларитроміцин + β-лактам) показали адекватну ефективність у лікуванні пацієнтів з НП, з вищою частотою клінічного одужання наприкінці терапії при застосуванні схеми на основі азитроміцину (87,55%) порівняно зі схемою на основі кларитроміцину (75,42%) в результаті аналізу 7 досліджень (рис. 2). На основі отриманих даних автори відзначили різницю між цими препаратами, що є представниками класу макролідів, — у контексті вищої частоти досягнення клінічного успіху комбінованої антибіотикотерапії із включенням азитроміцину у госпіталізованих пацієнтів з НП.

Рисунок 2. Частота досягнення клінічного успіху за результатами досліджень із використанням схем на основі макролідів (азитроміцину або кларитроміцину) і β-лактамів [2, 22–28]

Що ж стосується профілю міжлікарської взаємодії, то він є більш сприятливим у азитроміцину порівняно з кларитроміцином. Ця обставина також може впливати на клінічне рішення при виборі макроліду у складі комбінації з β-лактамом. Наприклад, пацієнти, які приймають теофілін або карбамазепін, при застосуванні кларитроміцину піддаються підвищеному ризику досягнення токсичних рівнів вищезазначених препаратів. У той самий час жодна з цих взаємодій не зареєстрована для азитроміцину [29]. Крім того, азитроміцин застосовується 1 раз на добу, тоді як кларитроміцин зазвичай призначають у режимі прийому двічі на добу [30].

Таким чином, азитроміцин в якості макролідного компонента схеми комбінованої антибіотикотерапії у госпіталізованих пацієнтів з НП має досить суттєві переваги:

1. Застосування у вигляді одноразової добової дози, що має значення для підтримання комплаєнсу.

2. Адекватний спектр антимікробної дії, який охоплює як позаклітинні, так і внутрішньоклітинні бактеріальні патогени.

3. Короткий курс лікування (3 дні згідно з інструкцією для медичного застосування).

4. Сприятливий профіль безпеки та потенційних міжлікарських взаємодій (зокрема порівняно з кларитроміцином, який є інгібітором ферменту цитохрому CYP3A та через це характеризується вищим ризиком несприятливих міжлікарських взаємодій).

Список використаної літератури

1. Giamarellos-Bourboulis E.J., Siampanos A., Bolanou A. et al. (2024) Clarithromycin for early anti-inflammatory responses in community-acquired pneumonia in Greece (ACCESS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir. Med., 12(4): 294–304. doi: 10.1016/S2213-2600(23)00412-5.
2. Al-Salloum J., Gillani S.W., Mahmood R.K. et al. (2021) Comparative efficacy of azithromycin versus clarithromycin in combination with beta-lactams to treat community-acquired pneumonia in hospitalized patients: a systematic review. J. Int. Med. Res., 49(10): 3000605211049943.
3. Фещенко Ю.І., Дзюблик О.Я., Дзюблик Я.О. (2020) Негоспітальна пневмонія. Монографія. 468 с.
4. Aliberti S., Cilloniz C., Chalmers J.D. et al. (2013) Multidrug-resistant pathogens in hospitalised patients coming from the community with pneumonia: a European perspective. Thorax, 68(11): 997–999. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-203384.
5. Torner N., Izquierdo C., Soldevila N. et al. (2017) Factors associated with 30-day mortality in elderly inpatients with community acquired pneumonia during 2 influenza seasons. Hum. Vaccin. Immunother., 13(2): 450–455.
6. http://www.ifp.kiev.ua/doc/staff/pneumonia_guidelines_2016.pdf.
7. Vaughn V.M., Dickson R.P., Horowitz J.K. et al. (2024) Community-Acquired Pneumonia: A Review. JAMA. 15; 332(15): 1282–1295. doi: 10.1001/jama.2024.14796.
8. Jain S., Self W.H., Wunderink R.G. et al. (2015) Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among US adults. N. Engl. J .Med., 373(5): 415–427.
9. http://www.ifp.kiev.ua/ftp1/metoddoc/Pneumonia_guidelines_2019_ %5Brev29%5D.pdf.
10. Cilloniz C. et al. (2016) Community-acquired pneumonia related to intracellular pathogens. Intensive Care Med., 42(9): 1374–1386.
11. Arnold F.W., Summersgill J.T., Ramirez J.A.(2016) Role of atypical pathogens in the etiology of community-acquired pneumonia. Semin. Respir. Crit. Care Med., 37(6): 819–828. doi: 10.1055/s0036-1592121.19.
12. Metlay J.P., Waterer G.W., Long A.C. et al. (2019) Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 200(7): e45–e67. doi: 10.1164/rccm.201908-1581ST.
13. Martin-Loeches I., Torres A., Nagavci B. et al. (2023) ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med., 49(6): 615–632. doi: 10.1007/s00134-023-07033-8.
14. Garin N., Genné D., Carballo S. et al. (2014) β-Lactam monotherapy vs β-lactam-macrolide combination treatment in moderately severe community-acquired pneumonia: a randomized noninferiority trial. JAMA Int. Med., 174(12): 1894–901.
15. Sligl W.I., Asadi L., Eurich D.T. et al. (2014) Macrolides and mortality in critically ill patients with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care Med., 42(2): 420–432. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a66b9b.
16. Horita N., Otsuka T., Haranaga S. et al. (2016) Beta-lactam plus macrolides or beta-lactam alone for community-acquired pneumonia: A systematic review and meta-analysis. Respirology, 21(7): 1193–200. doi: 10.1111/resp.12835.
17. Kyprianou M., Dakou K., Aktar A. et al. (2023) Macrolides for better resolution of community-acquired pneumonia: A global meta-analysis of clinical outcomes with focus on microbial aetiology. Int. J. Antimicrob. Agents, 62(4): 106942.
18. Talbot G.H., Powers J.H., Hoffmann S.C. et al. (2016) Developing Outcomes Assessments as Endpoints for Registrational Clinical Trials of Antibacterial Drugs: 2015 Update From the Biomarkers Consortium of the Foundation for the National Institutes of Health. Clin. Infect. Dis., 62(5): 603–607.
19. Kaul R., Mcgeer A., Norrby-Teglund A. et al. (1999) Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome-A comparative observational study and the national. Clin. Infect. Dis., 28: 800–807. doi.org/ 10.1086/515199.
20. Takizawa H., Desaki M., Ohtoshi T. et al. (1997) Erythromycin modulates IL-8 expression in normal and inflamed human bronchial epithelial cells. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156: 266–271.
21. Akinosoglou K., Leventogiannis K., Tasouli E. et al. (2024) Clarithromycin For Improved Clinical Outcomes in Community-Acquired Pneumonia: A Subgroup Analysis of the ACCESS Study. Int. J. Antimicrob. Agents: 107406.
22. Lin T.Y., Lin S.M., Chen H.C. et al. (2007) An open-label, randomized comparison of levofloxacin and amoxicillin/clavulanate plus clarithromycin for the treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Chang. Gung. Med. J., 30: 321–332.
23. Garin N., Genné D., Carballo S. et al. (2014) β-lactam monotherapy vs β-lactam-macrolide combination treatment in moderately severe community-acquired pneumonia: a randomized noninferiority trial. JAMA Intern. Med., 174: 1894–1901.
24. Dean N.C., Sperry P., Wikler M. et al. (2006) Comparing gatifloxacin and clarithromycin in pneumonia symptoms resolution and process of care. Antimicrob. Agents Chemother., 50: 1164–1169.
25. Tamm M., Todisco T., Feldman C. et al. (2007) Clinical and bacteriological outcomes in hospitalised patients with community-acquired pneumonia treated with azithromycin plus ceftriaxone, or ceftriaxone plus clarithromycin or erythromycin: a prospective, randomised, multicentre study. Clin. Microbiol. Infect., 13: 162–171.
26. Zervos M., Mandell L.A., Vrooman P.S. et al. (2004) Comparative efficacies and tolerabilities of intravenous azithromycin plus ceftriaxone and intravenous levofloxacin with step-down oral therapy for hospitalized patients with moderate to severe community-acquired pneumonia. Treat. Respir. Med., 3: 329–336.
27. Frank E., Liu J., Kinasewitz G. et al. (2002) A multicenter, open-label, randomized comparison of levofloxacin and azithromycin plus ceftriaxone in hospitalized adults with moderate to severe community-acquired pneumonia. Clin. Ther., 24: 1292–1308.
28. Rubio F.G., Cunha C.A., Lundgren F.L.C. et al. (2008) Intravenous azithromycin plus ceftriaxone followed by oral azithromycin for the treatment of inpatients with community-acquired pneumonia: an open-label, non-comparative multicenter trial. Braz. J. Infect. Dis., 12: 202–209.
29. McKenna S., Evans G.; the Canadian Infectious Disease Society Antimicrobial Agents Committee (2001) Macrolides: a Canadian infectious disease society position paper. Can. J. Infect. Dis., 12: 218–231.
30. LeBel M. (1993) Pharmacokinetic properties of clarithromycin: a comparison with erythromycin and azithromycin. Can. J. Infect. Dis., 4: 148–152.

NPS-UA-NP-00169
Exp. date: 23/12/2026

Підготовлено редакцією журналу «Український медичний часопис»
за підтримки Тева в Україні.
Непромоційна інформація для професійної
діяльності медичних / фармацевтичних працівників.
Контакти: ТОВ «Тева Україна»,
02152, Київ, просп. П. Тичини, 1В, 9-й поверх, тел.: 0-800-502-284.