Глобальні практичні рекомендації Міжнародного товариства головного болю щодо гострого фармакологічного лікування мігрені 2024: НПЗП залишаються препаратами 1-ї лінії лікування

Мігрень — один із найпоширеніших епізодичних розладів, який характеризується інтенсивними нападами головного болю (ГБ), що суттєво впливають на якість життя та здатність до повсякденної діяльності. Цей стан часто супроводжується такими симптомами, як нудота, підвищена чутливість до світла (фотофобія) та звуків (фонофобія) [1]. Результати численних електронних епідеміологічних досліджень свідчать про високу поширеність мігрені, а також значний вплив на соціально-економічну сферу та особисте життя пацієнтів. За даними Глобального тягаря хвороби 2010 р. Global Burden of Disease Study 2010 (GBD2010), мігрень посіла 3-тє місце серед найбільш поширених розладів у світі. У наступному дослідженні GBD2015 вона визначена як 3-тя за значущістю причина інвалідності серед людей віком до 50 років незалежно від статі. Таким чином, мігрень залишається серйозною глобальною проблемою, яка потребує уваги з боку систем охорони здоров’я для розробки ефективних стратегій лікування та профілактики [2].

Діагностика мігрені

Сьогодні хронічна мігрень — клінічний діагноз, що ґрунтується на анамнезі та огляді пацієнта, виключаючи інші причини ГБ та ідентифікуючи супутні захворювання, оскільки успіх лікування залежить від точного встановлення діагнозу. Пацієнти можуть самостійно повідомляти про «хронічну мігрень», але клініцистам необхідно визнати, що хронічна мігрень має конкретне визначення, яке відрізняє її від епізодичної мігрені за частотою ГБ протягом тривалого часу. ICHD-3 встановлює найбільш широко використовувані діагностичні критерії хронічної мігрені, згідно з якими хронічна мігрень визначається як «головний біль, що виникає протягом 15 або більше днів на місяць протягом більше 3 міс і принаймні протягом 8 днів на місяць та має ознаки головного болю мігрені» [2].

Згідно з діагностичними критеріями мігрені відповідно до ICHD-3, мігрень буває двох основних типів: мігрень без аури та мігрень з аурою. Мігрень без аури — клінічний синдром, що проявляється рецидивуючими нападами ГБ, які тривають 4–72 год. Типовими ознаками є однобічна локалізація болю, пульсуючий характер, середня або сильна інтенсивність, а також його посилення під час звичайної фізичної активності, наприклад, ходьба або піднімання сходами. Часто напади супроводжуються нудотою, блюванням, підвищеною чутливістю до світла (світлобоязнь) та звуків (фонофобія).

Згідно з діагностичними критеріями ICHD-3, для встановлення діагнозу мігрені без аури необхідне виконання таких умов:

A. Наявність щонайменше 5 нападів, які відповідають наступним критеріям.

B. Тривалість ГБ становить 4–72 год (без лікування або за відсутності його ефективності).

C. ГБ має принаймні дві з таких характеристик:

• однобічна локалізація;
• пульсуючий характер;
• середня або сильна інтенсивність;
• посилення або уникнення фізичної активності через біль.

D. Наявність під час нападу принаймні одного з таких симптомів:

• нудота та/або блювання;
• фотофобія та фонофобія.

E. Симптоми не пояснюються іншим діагнозом.

Мігрень з аурою першочергово характеризується транзиторними вогнищевими неврологічними симптомами, які зазвичай передують або іноді супроводжують ГБ. Деякі пацієнти також відчувають продромальну фазу, яка виникає за години або дні до ГБ, та/або постдромальну фазу після зникнення ГБ. Продромальні та постдромальні симптоми включають гіперактивність, гіпоактивність, депресію, тягу до певної їжі, повторюване позіхання, втому, ригідність шиї та/або біль [3].

Cтандартом діагностики мігрені з аурою відповідно до ICHD-3 є:

A. Наявність щонайменше 2 нападів, що відповідають критеріям B та C.

B. Наявність 1 або більше з наступних повністю зворотних симптомів аури:

• зорових (наприклад спалахи світла, сліпі плями);
• сенсорних (оніміння, поколювання);
• мовних (порушення мови або мовлення);
• рухових (моторна слабкість);
• симптомів з боку стовбура головного мозку (наприклад двоїння в очах, дезорієнтація, втрата рівноваги);
• сітківкових (тимчасова сліпота чи інші візуальні порушення).

C. Наявність щонайменше 3 із 6 наступних характеристик:

• поступовий розвиток щонайменше 1 симптому аури протягом ≥5 хв;
• послідовна поява 2 або більше симптомів аури;
• тривалість кожного симптому аури становить 5–60 хв;
• щонайменше 1 симптом аури є однобічним;
• щонайменше 1 симптом аури є позитивним (наприклад спалахи світла, поколювання);
• аура супроводжується або виникає протягом 60 хв до початку ГБ.

D. Симптоми не пояснюються іншим діагнозом або станом (наприклад транзиторною ішемічною атакою тощо) [3].

Попри наявність чітких діагностичних критеріїв ICHD-3, діагностика мігрені залишається складним завданням. У цілому діагностика мігрені базується на основі збору анамнезу пацієнта, що робить процес встановлення діагнозу залежним від здатності пацієнта чітко описати симптоми захворювання. Багато пацієнтів звикли недооцінювати такі симптоми, як світлочутливість, нудота чи світлобоязнь, що утруднює роботу лікаря на первинному етапі обстеження (особливо в закладах первинної допомоги).

На сьогодні не існує специфічних біомаркерів для мігрені. Їх відсутність змушує лікарів покладатися на клінічні дані, які описує пацієнт, що ускладнює диференціацію мігрені від інших розладів, наприклад, транзиторної ішемічної атаки чи кластерного ГБ. Супутні патології, такі як депресія чи порушення сну, також змінюють клінічну картину, ускладнюючи діагностику. Таким чином, навіть за наявності критеріїв ICHD-3 ефективна діагностика потребує ретельного збору анамнезу, чіткого диференціювання симптомів та підвищення обізнаності медичних фахівців про мігрень [2, 4].

Лікування мігрені

У лікуванні мігрені сьогодні існує чимало труднощів, незважаючи на наявність численних варіантів терапії. Серед основних викликів виділяють недостатнє лікування, низьку прихильність пацієнтів до лікування та їх обмежений доступ до медичних послуг. Дані за 2018 р. із 6 європейських країн показали, що триптани застосовували лише 3–22% пацієнтів із мігренню, а профілактичні препарати — 2–14% пацієнтів, яким вони були показані [5].

Одним із основних підходів у лікуванні мігрені відповідно до рекомендацій Міжнародного товариства головного болю (International Headache Society — IHS) є абортивний підхід, який спрямований на швидке купірування симптомів і відновлення праце­здатності пацієнтів [5]. Для лікування гострого нападу мігрені доступні різні класи лікарських засобів та окремі препарати. Серед них прості анальгетики (наприклад парацетамол), нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), такі як ібупрофен, ацетилсаліцилова кислота, диклофенак або напроксен, та препарати, специфічні для лікування міг­рені, як-от триптани. НПЗП та парацетамол є менш дорогими і, як правило, більш доступними, ніж триптани [5]. За відсутності протипоказань хворим із мігренню, яка супроводжується нудотою та/або блюванням, що не контро­люється своєчасним прийомом препаратів, рекомендовано до анальгетиків, НПЗП або триптанів додавати протиблювотний засіб [5]. Пацієнтам із раннім блюванням під час нападу мігрені рекомендовано призначати пероральні форми препаратів, включаючи назальні спреї або супозиторії, залежно від їх доступності, індивідуальних уподобань і анамнезу захворювання. Також можна розглянути застосування таблеток, що розчиняються в ротовій порожнині.

Як альтернативу можна застосовувати комбінацію прос­тих знеболювальних, НПЗП або триптанів із протиблювотними препаратами. У пацієнтів із мігренню, у яких застосування триптанів характеризується лише частковим ефектом навіть після оптимізації лікування триптанами, рекомендовано в якості першочергового варіанта комбінувати суматриптан у дозі 50–100 мг перорально і напроксен натрію в дозі 550 мг перорально. В якості альтернативи також можна поєднувати призначення триптанів з будь-якою швидкодіючою формою НПЗП для перорального прийому. При тривалому прийомі НПЗП доцільно розглянути призначення гастропротекторних препаратів. При нападах мігрені, які тривають >72 год (мігренозний статус), рекомендовано призначати НПЗП внутрішньом’язово або в інших формах чи суматриптан підшкірно або дигідроерготамін перорально / назально (у комбінації з протиблювотними препаратами). При надходженні пацієнта у відділення невідкладної допомоги необхідно розглянути застосування НПЗП або ацетилсаліцилової кислоти у поєднанні або без антидофамінергічного засобу (наприклад прохлорперазину, метоклопраміду або хлорпромазину) переважно у внутрішньовенній формі.

При лікуванні гострих станів варто пам’ятати про максимальну кількість днів, протягом яких можна приймати препарати для лікування гострих станів без підвищення ризику розвитку ГБ через надмірне застосування лікарських засобів. Більшість лікарських засобів для невідкладного лікування мігрені потенційно можуть спричинити ГБ від надмірного застосування ліків. Деякі препарати видаються більш небезпечними, ніж інші. Згідно з результатами дослідження Limmroth та співавторів (2002), люди з мігренню, які приймали триптани, продемонстрували найвищу тенденцію до розвитку ГБ внаслідок надмірного застосування ліків, за ними йшли похідні ріжків, потім анальгетики (включаючи прості та комбіновані анальгетики). НПЗП є унікальними серед невідкладних засобів лікування, оскільки вони можуть відігравати позитивну роль у гальмуванні прогресування ГБ, викликаного надмірним застосуванням ліків [5]. Однак протекторний ефект НПЗП залежить від кількості днів ГБ на місяць. За результатами аналізу 9031 особи з епізодичною мігренню, які були учасниками широкомасштабного 5-річного популяційного обсерваційного дослідження поширеності та профілактики мігрені в США, проведеному R.B Lipton та співавторами (2013), НПЗП були захисним засобом для осіб із <10 днями ГБ на місяць, але були пов’язані з підвищеним ризиком із ≥10 днями ГБ на місяць [9]. Тому в настановах зазначається, що необхідно обмежити прийом анальгетиків та НПЗП до 2–3 днів на тиждень і максимум до 10 днів на місяць. При комбінованому призначенні анальгетиків і триптанів рекомендовано обмежити їх прийом до 2 днів на тиждень і менше ніж 8 днів на місяць.

Згідно з рекомендаціями, лікування мігрені відрізняється в певних групах населення. У період вагітності та за неможливості контролю нападів мігрені немедикаментозними методами можна обережно застосовувати парацетамол та триптани протягом усіх триместрів вагітності. Метоклопрамід може бути доданий у разі необхідності лікування нудоти, блювання або недостатнього знеболення. Під час грудного вигодовування препаратом вибору є парацетамол. Диклофенак, напроксен, триптани та гепанти можна застосовувати обережно, з відстроченням грудного вигодовування на 8–12 год.

Для лікування гострих нападів у дітей та підлітків рекомендовано призначати парацетамол та ібупрофен. У разі неефективності цих препаратів в якості терапії 2-ї лінії можна призначати триптани (ризатриптан у дозі 5 мг (при масі тіла <40 кг) або 10 мг (при масі тіла ≥40 кг) або суматриптан у формі назального спрею в дозі 10 мг. У разі нудоти або блювання можна додати метоклопрамід, особливо при тяжких нападах.

У осіб віком >65 років парацетамол є препаратом 1-ї лінії терапії. Його також можливо поєднувати з кофеїном, проте слід уникати надмірного вживання кофеїну через ризик розвитку медикаментозного ГБ та ГБ внаслідок відміни кофеїну. У 2-й лінії терапії можна призначати ацетилсаліцилову кислоту або НПЗП з моніторингом побічних ефектів, таких як шлунково-кишкова кровотеча, порушення функції нирок або печінки. У 3-й лінії терапії можна призначати триптани (за відсутності неконтрольованої артеріальної гіпертензії, серцево-судинних або цереброваскулярних захворювань). Як альтернативу можна розглянути призначення лазмідитану або гепантів для пацієнтів із протипоказаннями до застосування триптанів або неефективним лікуванням триптанами.

У лікуванні мігрені у пацієнтів з анамнезом інсульту, інших судинних захворювань або неконтрольованою артеріальною гіпертензією можна застосовувати НПЗП, але їхнє застосування слід обмежити, враховуючи одночасний прийом антитромботичних препаратів.

Для жінок із менструальною мігренню рекомендують застосовувати НПЗП або триптани як препарати 1-ї лінії. У разі неефективності окремих препаратів можна застосовувати комбінації триптанів з НПЗП, триптанів з протиблювотними засобами, НПЗП із протиблювотними засобами [5].

У разі неефективності НПЗП та при помірних і тяжких гострих нападах мігрені рекомендовано застосовувати триптани, які є селективними агоністами серотонінових рецепторів (суматриптан, золмітриптан, елетриптан та ін.) [6]. При призначенні триптанів варто враховувати, що одним із факторів, що впливає на ефективність триптанів, є час їх прийому при нападі мігрені. Триптани неефективні, якщо їх приймати занадто рано, у фазу аури, оскільки вони не впливають на кортикальну хвилю деполяризації. Також вони менш ефективні, якщо приймати їх занадто пізно, коли центральна сенсибілізація вже повністю розвинулася [5].

Для лікування мігрені також застосовують гепанти, які є антагоністами CGRP (пептиду, пов’язаного з геном кальцитоніну), дитани, алкалоїди ріжків та антиеметики (як допоміжні засоби для полегшення нудоти та блювання) [6].

Таким чином, НПЗП посідають ключове місце на різних етапах лікування нападів мігрені відповідно до сучасних рекомендацій, зокрема IHS. Вони рекомендовані для швидкого зменшення вираженості болю та супутніх симптомів, включаючи фотофобію, фонофобію та нудоту. У випадку, коли симптоми мігрені прогресують та поєднуються з нудотою та/або блюванням, як альтернативу можна застосовувати НПЗП у парентеральній формі у поєднанні з протиблювотними засобами. У рекомендаціях також зазначається, що у випадку, коли пацієнти не реагують на застосування триптану в адекватних дозах, можна розглянути їх поєднання з НПЗП, особливо у тяжких випадках [5].

Одним із представників класу НПЗП, включених до переліку препаратів, рекомендованих для невідкладного лікування мігрені регіональними та міжнародними настановами [5], є декскетопрофену трометамол, який є водорозчинною сіллю S(+)-енантіомеру кетопрофену, основного активного компонента рацемічного кетопрофену, що забезпечує знеболювальну та протизапальну дію через інгібування синтезу простагландинів [6, 7]. Дія препарату головним чином базується на пригніченні циклооксигеназ: конститутивної (циклооксигеназа-1), яка відповідає за синтез простагландинів, та індукованої (циклооксигеназа-2), що відповідає за синтез прозапальних простагландинів у місці запалення [8]. Декскетопрофен має центральний механізм дії, що робить його ефективним у терапії больових станів, пов’язаних із центральною сенсибілізацією, наприклад під час гострого нападу мігрені [10]. Він пригнічує ЦОГ-1 у гліальних клітинах спинного мозку, знижуючи активацію клітин, що бере участь у формуванні больової чутливості. Декскетопрофен також гальмує ноцицептивні рефлекси спинного мозку за механізмом, подібним до дії агоністів µ-опіоїдних рецепторів, що дозволяє ефективно впливати на больові рефлекси [11]. Крім того, він безпосередньо інгібує ЦОГ у центральній нервовій системі, забезпечуючи потужний анальгезивний ефект [12, 13]. Враховуючи розвиток центральної сенсибілізації при гост­рих нападах мігрені, НПЗП із центральною дією, такі як декс­кетопрофен, мають перевагу перед препаратами, що впливають переважно на периферичні механізми болю.

Декскетопрофен представлений у парентеральній і швидкорозчинних пероральних формах, що дозволяє ефективно обирати оптимальний варіант для абортивного лікування нападів болю різної інтенсивності. Після внутрішньом’язового введення декскетопрофену трометамолу у людини C_max в плазмі крові досягається протягом 20 хв (діапазон 10–45 хв), тривалість знеболювальної дії після застосування 50 мг декскетопрофену трометамолу, як правило, становить 8 год [14]. Декскетопрофену трометамол у формі таблетки швидко всмоктується, час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (t_max) становить 30 хв (15–60 хв), знеболювальна дія починається приблизно через 30 хв після перорального прийому і триває 4–6 год незалежно від статі та віку. 70–80% декскетопрофену виводиться із сечею протягом перших 12 год у формі неактивних метаболітів [7, 8]. Після перорального застосування саше з декскетопрофеном максимальна його C_max досягається вже через 0,25–0,33 год, що значно швидше порівняно з таблетованою формою. При цьому пікові концентрації C_max після прийому гранул приблизно на 30% вищі, ніж після прийому таблеток, хоча обидві форми еквівалентні за ступенем біодоступності [15]. Тобто саше з декскетопрофену трометамолом є оптимальною формою для швидкого усунення болю завдяки високій швидкос­ті всмоктування [8, 15]. Активність декскетопрофену вдвічі перевищує таку рацемічного кетопрофену, таким чином, чистий енантіомер можна вводити в половинних дозах рацемічної сполуки, що знижує навантаження на печінку й нирки та загальну кількість утворених метаболітів [7].

Декскетопрофен дуже ефективний у лікуванні ноцицептивного, запального, соматичного та вісцерального болю та застосовується для симптоматичного лікування легкого та помірного болю, такого як м’язовий біль, дисменорея та зубний біль, а також для лікування середнього та сильного гострого болю, наприклад післяопераційного болю, болю при нирковій коліці та болю в попереку [8, 14–16]. В огляді J. Kuczyńska та співавторів (2022) зазначалося про клінічні дослідження оцінки ефективності декс­кетопрофену порівняно з іншими знеболювальними засобами при різних типах болю (післяопераційний, зубний, менструальний біль, біль при нирковій коліці, м’язово-скелетний біль, включаючи люмбаго). У більшості наведених досліджень декскетопрофен перевершував інші НПЗП й анальгетики завдяки своїй швидкій дії, зменшенню вираженості болю різної етіології та тривалому ефекту при гострих станах [8].

Знеболювальну дію декскетопрофену вивчено при різних видах ГБ. I. Akbas та співавтори (2021) провели подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження еквівалентності, в якому порівнювали декс­кетопрофен і лідокаїн для лікування пацієнтів, які поступили до відділення невідкладної допомоги з епізодичним ГБ напруги. Одній групі (n=60) вводили внутрішньовенно 1,5 мг/кг маси тіла лідокаїну, другій (n=60) — внутрішньовенно декскетопрофен у дозі 50 мг. Вимірювання болю за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) проводили через 0; 20; 30; 60; 90 і 120 хв. Дослідники спостерігали пацієнтів протягом 1 тиж після лікування на наявність будь-яких побічних ефектів. Декскетопрофен був більш ефективним у полегшенні болю порівняно з лідокаїном в усі вимірювані періоди. Не виявлено статистично значущої різниці в наявності будь-якого несприятливого ефекту між групами дослідження протягом 1-тижневого періоду спостереження [17].

Вивчення декскетопрофену проводили також у серії досліджень за участю пацієнтів із мігренню (рисунок).

Рисунок. Ефективність декскетопрофену при гострому нападі мігрені [8, 18–22]

У проспективному рандомізованому подвійному сліпому дослідженні F. Gungor та співавторів (2016) вивчали ефективність внутрішньовенного введення декскетопрофену для купірування мігрені у відділенні невідкладної допомоги. Пацієнти були розподілені на дві групи для отримання досліджуваного препарату; 50 мг декскетопрофену в 50 мл фізіологічного розчину (ФР) та 50 мл ФР як плацебо. У підсумковий аналіз включено 224 пацієнтів (по 112 у кожній групі). Клінічне дослідження підтвердило, що внутрішньовенно введений декскетопрофен ефективно знижував інтенсивність міг­ренозного болю в умовах відділення невідкладної допомоги. Через 45 хв вираженість болю у пацієнтів, які отримували препарат, зменшувалася значно більше, ніж у групі плацебо. Потреба в додаткових ліках була значно нижчою в групі декскетопрофену порівняно з плацебо (22,3 проти 55,4%). Побічні ефекти не виявили у жодній з груп, що робить препарат перспективним для лікування мігрені у відділенні невідкладної допомоги [18].

У проспективному спостережувальному перехресному дослідженні S. Karacabey та співавторів (2018) порівнювали ефективність декскетопрофену, ібупрофену та метоклопраміду для лікування гострого нападу мігрені у відділенні невідкладної допомоги. Протокол лікування включав три варіанти, але не обмежувався ними: декс­кетопрофен 50 мг у 500 мл ФР (n=20), ібупрофен 800 мг у 500 мл ФР (n=17) та метоклопрамід 10 мг у 500 мл ФР (n=17). Усі три препарати показали ефективність у зменшенні вираженості болю, проте декскетопрофен забезпечував швидше й помітніше полегшення стану порівняно з іншими. Через 30 хв зміна інтенсивності болю була найбільш значною у групі декскетопрофену (7,5 мм за ВАШ). Цей препарат підтвердив перевагу в умовах відділення невідкладної допомоги [19].

В одноцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівнювалася ефективність окремого та комбінованого застосування внутрішньовенного метоклопраміду та внутрішньовенного декскетопрофену трометамолу у пацієнтів, які звернулися до відділення невідкладної допомоги з гострим нападом мігрені. Пацієнти (n=150), які відповідали критеріям мігрені IHS, були рандомізовані для отримання 10 мг метоклопраміду внутрішньовенно, 50 мг внутрішньовенно декскетопрофену трометамолу або 50 мг декскетопрофену трометамолу + 10 мг метоклопраміду. Основним показником результату були зміни в балах за ВАШ на 15-й та 30-й хвилинах лікування. Не виявлено суттєвої різниці в балах за шкалою ВАШ між трьома групами лікування на 15-й хвилині, але застосування декскетопрофену з метоклопрамідом через 30 хв після введення було ефективнішим, ніж монотерапія одним із лікарських засобів. Жодних побічних ефектів не виявлено у пацієнтів у трьох групах лікування [20].

G. Allais та співавтори (2013) проводили оцінку ефективності самостійного одночасного прийому таблетки фроватриптану 2,5 мг та однієї таблетки декскетопрофену 25 мг для лікування мігрені, асоційованої з менструацією, у 24 жінок віком 19–45 років. У 76% пацієнток, яким призначали цю комбінацію лікарських засобів, відзначали зменшення вираженості болю через 2 год, а у 86% — через 4 год. Біль був відсутнім у 48% хворих через 2 год та у 62% — через 4 год відповідно. Через 24 год безболісний стан зберігався у 76% пацієнток, з них у 33% не відмічено повторного болю протягом цього періоду. Хоча результати обнадійливі, необхідні масштабніші подвійні сліпі дослідження для їх підтвердження [21].

В іншому клінічному дослідженні, яке мало на меті проаналізувати підгрупу із 76 жінок, включених у багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження з паралельними групами, вивчали ефективність і безпеку комбінації фроватриптану з декскетопрофеном (25 або 37,5 мг) порівняно з фроватриптаном (2,5 мг) при лікуванні менструальноасоційованої мігрені. Результати показали, що безболісний стан через 2 год відмічали у 29% пацієнток при прийомі фроватриптану, у 48% учасників — при отриманні комбінації фроватриптану та декскетопрофену в дозі 25 мг, і у 64% — при прийомі фроватриптану та декс­кетопрофену в дозі 37,5 мг (p<0,05). Полегшення болю через 2 год досягнуто у 52% хворих групи фроватриптану, у 81% — фроватриптану та декскетопрофену в дозі 25 мг і у 88% — фроватриптану та декскетопрофену в дозі 37,5 мг, тоді як безболісний стан протягом 48 год зафіксовано у 18; 30 і 44% хворих відповідно. Тобто комбінація фроватриптану та декскетопрофену забезпечувала вищу ефективність через 2 год від моменту їх прийому та зберігала ефективність до 48 год при аналогічному профілі переносимості [22].

Отже, мігрень залишається серйозною глобальною проблемою, що потребує оптимальних підходів до лікування. Декскетопрофен є ефективним засобом у терапії мігрені завдяки швидкій дії та високому рівню переносимості. Комбінація декскетопрофену з триптанами та антиеметиками значно посилює його ефективність, що робить декскетопрофен важливим компонентом лікування мігрені, зокрема при невідкладних станах.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 27.11.2024
Прийнято до друку/Accepted: 29.11.2024