Уроки 20-річного досвіду роботи з інгібіторами ЦОГ-2: як трактувати результати порівняльних досліджень? | Український Медичний Часопис

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) пригнічують фермент циклооксигеназу (ЦОГ), що бере участь у патофізіологічних процесах болю та запалення. Інгібітори ЦОГ чинять знеболювальну та протизапальну дію, але у той же час підвищують ризик виникнення виразок шлунково-кишкового тракту, кровотечі та побічних ефектів з боку нирок і серцево-судинної системи. Баланс між опосередкованим ЦОГ-1 протромботичним тромбоксаном і опосередкованим ЦОГ-2 антитромботичним простацикліном є важливим для ризику тромбозу. Так, підвищений ризик розвитку інфаркту міокарда та смерті при лікуванні інгібіторами ЦОГ-2 підтверджено клінічними випробуваннями та обсерваційними дослідженнями. Разом з тим рандомізовані дослідження, у яких порівнювали селективні інгібітори ЦОГ-2 з неселективними НПЗП, перебільшили їх шлунково-кишкові переваги, використовуючи максимальні дози НПЗП незалежно від показань, та/або приховували ризик серцево-судинних захворювань шляхом порівняння з ЦОГ-2-селективним НПЗП замість препаратів з низькими дозами ібупрофену або напроксену. Обсерваційні дослідження також свідчать про підвищення серцево-судинних ризиків під час лікування селективними інгібіторами ЦОГ-2 і високими дозами НПЗП, крім напроксену, який є найбезпечнішою альтернативою. З іншого боку, напроксен зумовлює відносно підвищений ризик побічної дії з боку шлунково-кишкового тракту. Тому вибір НПЗП має бути обачним, із врахуванням особливостей як конкретного препарату, так і пацієнта. Допомогти в цьому може неупереджений аналіз доказової бази НПЗП, зроблений у великій оглядовій статті під назвою «Уроки 20 років з інгібіторами ЦОГ-2» [1]. Її автори — клінічні фармакологи зі Швеції, закликали до зваженого погляду на переваги різних НПЗП.

Вступ

Інгібітори циклооксигенази (іЦОГ) — препарати, які широко застосовуються у всьому світі для лікування гострого та хронічного болю та запалення. Протягом останніх 40 років на ринку з’явилося багато лікарських засобів цього класу. Краще розуміння механізмів їх дії сприяло розробці селективних іЦОГ-2 (також відомих як коксиби) [1, 2].

Отже, «традиційні» нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) мають різний ступінь селективності до ЦОГ-1, виявляючи знеболювальні, жарознижувальні та протизапальні властивості. Проте при їх застосуванні відмічаються побічні ефекти (ПЕ) з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у вигляді виразок і кровотеч (рис. 1). іЦОГ-2 розроблені як безпечніша щодо пошкодження верхніх відділів ШКТ альтернатива НПЗП, однак згодом було виявлено їхній негативний вплив на серцево-судинну систему, що викликало побоювання стосовно співвідношення користі та ризику таких препаратів і особливостей їх застосування.

Рисунок 1. Механізми, що зумовлюють пошкодження слизової оболонки шлунка та кровотечі при лікуванні НПЗП, як описано Уоллесом (Wallace) у 2008 р. [7]

Отже, «традиційні» НПЗП досі посідають провідні позиції за обсягами споживання. Це стосується як Швеції [1], так і нашої країни. Дійсно, у жовтні 2024 р. на вітчизняному ринку були наявні препарати, що представляють 3 десятки міжнародних непатентованих найменувань (МНН) лікарських засобів та їх комбінацій (за даними аналітичної системи дослідження ринку «PharmXplorer» компанії «Proxima Research»).

При цьому більше 15 років лідери за обсягами продажу в натуральному вираженні залишаються незмінними: диклофенак та ібупрофен. Представництво інших лідерів ринку змінилося. Наприклад, за цей період із топ-5 МНН та їх комбінацій зникли три препарати (кеторолак, НПЗП+спазмолітик та НПЗП+міорелаксант), проте з’явилися німесулід, декскетопрофен та мелоксикам (таблиця).

Таблиця. Топ-5 МНН або їх комбінацій, що належать до групи М01А АТС-класифікації (за даними аналітичної системи дослідження ринку «PharmXplorer» компанії «Proxima Research») у 2012 та жовтні 2024 р.

Топ-5

2012 р.

Жовтень 2024 р.

МНН

Диклофенак

Ібупрофен

Кеторолак

Дицикловерин + німесулід

Парацетамол + диклофенак + хлорзоксазон

Ібупрофен

Диклофенак

Німесулід

Декскетопрофен

Мелоксикам

Цікаво, що селективні іЦОГ-2 еторикоксиб та целекоксиб станом на жовтень 2024 р. представлені в цьому списку на 11-му та 24-му місцях, продемонструвавши зростання продажу у 2023 р. порівняно із 2013 р. на 73 та 60% відповідно.

Варто також зазначити, що пероральні форми ібупрофену (200–400 мг) та напроксену (220 мг) в Україні та багатьох інших країнах доступні без рецепта, тоді як переважна більшість інших НПЗП є рецептурними [3, 4].

Інгібування ЦОГ та його наслідки

Арахідонова кислота є омега-6 поліненасиченою жирною кислотою, яка, зокрема, утворює медіатори, важливі для регуляції тонусу судин: простагландини (ПГ), тромбоксан (TX), лейкотрієни та ейкозаноїди [5, 6]. З точки зору серцево-судинної безпеки, особливої уваги варті такі:

ТХ A2, який викликає активацію тромбоцитів і вазоконстрикцію;
простациклін (PGI2), що стабілізує тромбоцити і розширює судини;
простагландин E2 (PGE2), який чинить захисний ефект щодо слизової оболонки ШКТ.

Фермент ЦОГ, який перетворює вільну арахідонову кислоту, існує у двох формах: ЦОГ-1 та ЦОГ-2, що мають різні функції та розподіл [5, 6]. ЦОГ-1 міститься в багатьох клітинах постійно, зокрема в тромбоцитах, і відповідає за вироблення TX. На відміну від неї, ЦОГ-2 швидко активується локально при запаленні, але у той же час підтримує вироблення PGI2, запобігаючи тромбозу (див. рис. 1) [5].

Важливо, що експресія ЦОГ-2 в ендотеліальних клітинах відіграє важливу роль у тромборезистентності ендотелію (здатності обмежувати тромбоутворення) через синтез PGI2. Отже, PGI2 виявляє антитромботичний ефект, а ТХ — протромботичний. При цьому баланс між ними, контрольований відповідно ЦОГ-1 та ЦОГ-2, є важливим у запобіганні утворенню тромбів [8, 9]. До того ж простагландини (PGE2 і PGI2) підтримують нирковий кровообіг та фільтрацію, особливо при низькому об’ємі циркулюючої крові [10]. Вони, зокрема, стимулюють виділення калію та активують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему [10]. Пригнічення цих простагландинів іЦОГ-2 може спричинити затримку натрію, набряки та підвищення артеріального тиску, а також знижувати ефективність гіпотензивних препаратів [11, 12].

Добре вивчені і механізми пошкодження слизової оболонки шлунка при застосуванні НПЗП (див. рис. 1). Так, пригнічення ЦОГ-1 знижує кровопостачання слизової оболонки, вироблення захисного слизу та бікарбонатів, а також погіршує згортання крові, що викликає кровотечі і порушує процес загоєння [7]. І хоча застосування селективних іЦОГ-2 супроводжується відносно нижчим ризиком утворення виразок, вони можуть сповільнювати їх загоєння [13] та негативно впливати на клітини кишечнику через токсичні ефекти, які не залежать від ступеня інгібування. Також іЦОГ-2 можуть гальмувати загоєння в інших ситуаціях, наприклад, при переломах чи після хірургічних операцій, хоча клінічні дані із цього приводу обмежені [14–18].

Проблеми із вибором препаратів порівняння

Одними з найбільш широко застосовуваних та важливих для клінічної практики НПЗП є напроксен, ібупрофен, диклофенак, целекоксиб та еторикоксиб (рис. 2). Вони відрізняються за здатністю блокувати ЦОГ-2 та іншими фармакологічними характеристиками. Наприклад, еторикоксиб є високоселективним до ЦОГ-2 (потребує концентрацій у 300 разів вищих для пригнічення ЦОГ-1), тоді як целекоксиб і диклофенак мають набагато меншу селективність (приблизно у 30 разів). Своєю чергою, напроксен та ібупрофен є неселективними іЦОГ [19].

Рисунок 2. Обсяги продажу в натуральному вираженні деяких НПЗП (диклофенаку, ібупрофену, напроксену) та коксибів (еторикоксибу та целекоксибу), що належать до групи АТС М01А, у 2008–2023 рр. та січні–жовтні 2024 р. за даними аналітичної системи дослідження ринку «PharmXplorer» компанії «Proxima Research»)

На фармацевтичному ринку України широко відомим лікарьским засобом групи НПЗП є диклофенак (препарат Диклоберл), який випускається у формі капсул пролонгованої дії, яка містить 100 мг диклофенаку натрію, що забезпечує поступове вивільнення діючої речовини. Це дозволяє підтримувати стабільну концентрацію діючої речовини у крові протягом тривалого часу, зменшуючи коливання рівня препарату та забезпечуючи тривалу дію. Крім того, ця лікарська форма препарату забезпечує оптимальну фармацевтичну стабільність і високу біодоступність, що сприяє кращому засвоєнню діючої речовини [20]. Попри те, вивільнення диклофенаку починається у дванадцятипалій кишці [21], повна доза вивільняєься протягом тривалого часу [22], що мінімізує пікові концентрації препарату в крові. Це не лише підвищує ефективність знеболення, але й зменшує ризик шлунково-кишкових та інших системних побічних ефектів. Препарат Диклоберл ретард відповідає рекомендаціям Міжнародного товариства дослідження остеоартриту (Osteoarthritis Research Society International — OARSI), оскільки забезпечує ефективне зменшення болю та запалення, що є головною метою терапії остеоартриту. Ці рекомендації базуються на даних доказової медицини і враховують баланс між ефективністю та безпекою лікарських засобів [23].

У дослідженнях безпеки іЦОГ-2 в якості препаратів порівняння часто використовують диклофенак поряд із напроксеном та ібупрофеном, об’єднуючи ці НПЗП під назвою «традиційних» [1, 4]. Проте вибір диклофенаку у такій якості є сумнівним, адже насправді він має властивості селективного іЦОГ-2 [8, 9]. Виходячи з цього, більш відповідним варіантом для порівняння є ібупрофен, а одним із найкращих — напроксен, завдяки тривалому періоду напіввиведення (9–26 год проти 1–2 год в ібупрофену) [1]. Слід зазначити, що ібупрофен та напроксен можуть перешкоджати незворотному інгібуванню ЦОГ-1 тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою [5, 6], що важливо враховувати під час її профілактичного застосування.

Дозування НПЗП у дослідженнях іЦОГ-2

Рекомендації щодо режиму дозування НПЗП при лікуванні остеоартриту (ОА) та ревматоїдного артриту (РА) відрізняються. Європейським альянсом ревматологічних асоціацій (European Alliance of Associations for Rheumatology — EULAR) рекомендовано застосовувати НПЗП у мінімально ефективній дозі та лише за потреби, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком шлунково-кишкових, серцево-судинних або ниркових ПЕ [7]. Подібні рекомендації надає Американська колегія ревматології (American College of Rheumatology — ACR), наголошуючи на тому, що НПЗП є основою для симптоматичного лікування ОА із застосуванням у найнижчих дозах і якомога коротший період [8].

У рекомендаціях ACR щодо лікування РА від 2002 р. підкреслюється, що НПЗП, зокрема іЦОГ-2, зменшують вираженість болю в суглобах і покращують їхню функцію, але не впливають на перебіг РА та не запобігають руйнуванню суглобових структур [9]. У поточних рекомендаціях ACR щодо РА НПЗП навіть не згадуються [10].

Коли вищу ефективність продемонструвати важко, як у випадку з іЦОГ-2 порівняно з традиційними НПЗП, фокус переваг зміщується в бік ПЕ і безпеки. У кількох дослідженнях з вивчення безпеки застосовували низькі дози іЦОГ-2 для лікування ОА та високі дози лише у пацієнтів з РА. Проте дози препаратів порівняння (напроксен, диклофенак або ібупрофен) були максимальними або близькими до максимальних, незалежно від показань (рис. 3) [31, 32]. Це перебільшує ризик ПЕ для препарату порівняння, особливо серед пацієнтів з ОА, для яких максимальні дози не потрібні або навіть не рекомендовані. Крім того, і це найголовніше, в реальному житті симптоматичні препарати приймають за потреби, відповідно до симптомів, а не щодня в максимальних дозах протягом тривалого періоду згідно з протоколом досліджень.

Рисунок 3. (А) Відносне зниження ризику побічної дії з боку ШКТ та підвищення серцево-судинної системи при застосуванні селективних іЦОГ-2. (Б) Застосування адекватних доз селективних іЦОГ-2 та максимальних — інших НПЗП [1]

Серцево-судинна безпека НПЗП

НПЗП, незалежно від ступеня селективності щодо ЦОГ-2, можуть підвищувати артеріальний тиск у схильних пацієнтів і знижувати ефективність ліків, які знижують артеріальний тиск [11]. Метааналіз різних досліджень показав, що ризик розвитку серцевої недостатності (СН) [33] може зростати на 30–100%, хоча відмінності між препаратами ускладнюють інтерпретацію. Також встановлено, що іЦОГ-2 [4] і неселективні НПЗП [5, 6] підвищують ризик розвитку фібриляції передсердь. Ключове питання полягає в тому, чи є різниця в ризиках атеротромбозу між неселективними НПЗП і селективними іЦОГ-2 і коли саме ці ризики виникають — лише при тривалому прийомі чи вже на ранніх етапах лікування.

Плацебо-контрольовані дослідження

Невеликі короткострокові дослідження, в яких порівнювали різні селективні іЦОГ-2 з плацебо, проводилися для вивчення їх знеболювальних і протизапальних ефектів, що давало змогу отримати дозволи на маркетинг. Хоча в цих дослідженнях відмічалося мало серцево-судинних подій, вони включені в пізніші метааналізи.

У дослідження APPROVe [7] рандомізовано 2586 пацієнтів, які приймали або 25 мг рофекоксибу на добу, або плацебо для оцінки рецидиву аденом товстої кишки. Коефіцієнт ризику (КР) тромбозу при лікуванні рофекоксибом становив 1,92 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,19–3,11). Частота серцевих подій, переважно інфаркту міокарда (ІМ), значно підвищилася на фоні прийому рофекоксибу (КР 2,80; 95% ДІ 1,44–1,55), при цьому частота цереброваскулярних ішемічних подій мала тенденцію до зростання (КР 2,32; 95% ДІ 0,89–6,74). При застосуванні цього препарату також відзначали підвищення ризику розвитку застійної СН, набряку легень, СН (КР 4,61; 95% ДІ 1,50–18,83) і артеріальної гіпертензії (КР 2,02; 95% ДІ 1,71–2,38). Ризик тромбозу почав зростати через 18 міс, тоді як ризик СН починав підвищуватися раніше.

У дослідження APC [8] рандомізовано 2035 пацієнтів з колоректальною аденомою, які отримували 400 або 800 мг целекоксибу або плацебо щодня протягом 2,8–3,1 року. Виявлено підвищення серцево-судинного ризику (ССР), залежне від дози. КР для серцево-судинної смерті, нефатального ІМ чи інсульту становив 2,5 (95% ДІ 1,0–6,4) при застосуванні целекоксибу в дозі 400 мг та 3,4 (95% ДІ 1,4–7,8) — при дозі 800 мг. Знову ж таки, підвищення ризику не виявлено в 1-й рік.

Лікування післяопераційного болю вальдекоксибом та його проліками — парекоксибом вивчали у 1671 пацієнта після коронарного шунтування [9]. Пацієнти рандомізовані для внутрішньовенного введення парекоксибу (40 мг) або плацебо протягом перших 3 днів, потім перорального прийому вальдекоксибу (20 мг 2 рази на добу) або плацебо протягом наступних 7 днів з подальшим спостереженням протягом 30 днів. Виявлено раннє зростання ССР у цих пацієнтів. КР для серцевих або церебральних тромботичних подій як при внутрішньовенному, так і пероральному застосуванні іЦОГ-2 становив 3,7 (95% ДІ 1,0–13,5). Таким чином, підвищений ССР при інгібуванні ЦОГ-2 відзначають дуже рано у пацієнтів, в яких проведено коронарне шунтування.

Дослідження з активним компаратором

У дослідженні VIGOR у 2000 р. взяли участь 8076 пацієнтів з РА. Випадки ІМ у групі рофекоксибу, які спочатку не були враховані, суттєво змінили інтерпретацію результатів: переваги для ШКТ були нівельовані значним зростанням ризику серйозних тромбозів [40, 41].

У дослідженні CLASS порівнювали прийом целекоксибу в дозі 800 мг на добу з ібупрофеном (2400 мг) або диклофенаком (150 мг) у 8059 пацієнтів з ОА або РА [7]. Застосування ацетилсаліцилової кислоти було дозволено. Дані подавалися за 6 міс (хоча спочатку планувалося 12 міс спостереження) [42]. Не виявлено жодної різниці щодо ризику розвитку серцево-судинних подій при прийомі вищезазначених препаратів. Ризик ускладнень з боку ШКТ був нижчим при застосуванні диклофенаку у дозі 150 мг на добу порівняно з ібупрофеном, який пацієнти приймали в дозі 2400 мг на добу [43].

Програма MEDAL провела об’єднаний аналіз 34 701 пацієнта з ОА (72%) або РА (28%), які отримували еторикоксиб у дозах 60 або 90 мг або диклофенак у дозі 150 мг протягом 18 міс [4]. Дослідження не виявило суттєвих відмінностей між низькими та помірними дозами еторикоксибу та високими дозами диклофенаку щодо ризику серцевих, цереброваскулярних або периферичних судинних подій. Однак застосування еторикоксибу в дозі 90 мг було асоційоване з більш частим розвитком СН та набряків порівняно з диклофенаком. Також лікування еторикоксибом в обох дозуваннях частіше переривали через розвиток артеріальної гіпертензії. При застосуванні еторикоксибу частіше відзначали СН та підвищення артеріального тиску.

Програма MEDAL чітко задокументувала, що ризики тромботичних подій для низьких та помірних доз еторикоксибу та високих доз диклофенаку є однаковими. Іронія полягає в тому, що застосування диклофенаку як препарату порівняння однозначно продемонструвало, що еторикоксиб не можна вважати безпечним для серцево-судинної системи [45].

У дослідженні PRECISION [6] рандомізовано 24 081 пацієнта з ОА (90%) або РА (10%), які мали високий ССР, у групи лікування целекоксибом (середня добова доза 209±37 мг), ібупрофеном (2045±246 мг) або напроксеном (852±103 мг). Лікування тривало в середньому 20,3±16,0 міс, а період спостереження становив 34,1±13,4 міс. Доза целекоксибу не перевищувала 200 мг на добу, тоді як дози ібупрофену та напроксену дозволялося підвищувати понад цільові рівні (1800 мг і 750 мг відповідно). Усі учасники отримували езомепразол для захисту шлунка і низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (46% пацієнтів призначали ацетилсаліцилову кислоту на початку дослідження). Дослідження тривало 10 років через низьку частоту подій та значну кількість учасників, які припинили лікування (68,8%). Варто зазначити, що це дослідження не було схвалено в ЄС, оскільки європейський регулятор видав рекомендацію, згідно з якою целекоксиб протипоказаний пацієнтам із діагностованою ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, такими як інсульт [7].

Метааналізи рандомізованих контрольованих досліджень

У 2006 р. опубліковано метааналіз, який охоплював 121 плацебо-контрольоване дослідження, з яких 9 були довгостроковими [50]. Аналіз показав, що при застосуванні іЦОГ-2 порівняно з плацебо відмічалося підвищення ризику судинних подій (КР 1,42; 1,13–1,78) і ІМ (КР 1,86; 1,33–2,59), але не інсульту (КР 1,02; 0,71–1,47). Ризик судинної смертності також мав тенденцію до зростання (КР 1,49; 0,97–2,29). Довгострокові дослідження (з рофекоксибом і целекоксибом) показали схожі ризики для обох препаратів. Ризик при застосуванні селективних іЦОГ-2 був вищим порівняно з напроксеном, але не відрізнявся від ібупрофену чи диклофенаку при застосуванні їх у високих дозах.

Метааналіз 6 плацебо-контрольованих досліджень целекоксибу підтвердив, що ССР залежить від дози (400–800 мг/добу) і початкового серцево-судинного статусу пацієнта (рис. 4). Наприклад, нижчий ризик при застосуванні целекоксибу в дозі 400 мг 1 раз на добу порівняно з 200 мг двічі на добу може пояснюватися коротким періодом напіввиведення препарату (1,5 год), що сприяє збереженню продукції PGI2 [49] (рис. 5). Проте така схема не забезпечує достатньої тривалості протизапальної дії, тому целекоксиб не рекомендується для одноразового прийому на добу.

Рисунок 4. Зв’язок між дозуванням целекоксибу, вихідним ССР і комбінованою кінцевою точкою серцево-судинної смерті, ІМ, інсульту, СН або тромбоемболічної події в 6 плацебо-контрольованих рандомізованих клінічних дослідженнях [49]

Рисунок 5. Зв’язок між дозуванням целекоксибу, вихідним ССР і комбінованою кінцевою точкою серцево-судинної смерті, ІМ, інсульту, СН або тромбоемболічної події в 6 плацебо-контрольованих рандомізованих клінічних дослідженнях [1, 49]

У 2013 р. опубліковано комплексний метааналіз рандомізованих клінічних досліджень, в яких оцінювали ефективність і ризики НПЗП [50]. Оскільки великі дослідження традиційних НПЗП порівняно з плацебо не проводилися, оцінки ризиків базувалися на непрямих порівняннях. Метааналіз показав, що іЦОГ-2 підвищують ризик серйозних судинних подій (серцево-судинної смертності, нефатального ІМ або інсульту) порівняно з плацебо, із коефіцієнтом ризику (КР) 1,37 (95% ДІ 1,14–1,66). Це зростання ризику було переважно пов’язане з підвищенням частоти ІМ та коронарної смерті (КР 1,76; 1,31–2,37), тоді як частота інсультів істотно не змінювалася [50]. Ризики, пов’язані з целекоксибом і рофекоксибом, були подібними. Розрахунковий КР для великих судинних подій при високих дозах НПЗП порівняно з плацебо становив 1,41 (1,12–1,78) для диклофенаку, 1,44 (0,89–2,33) для ібупрофену та 0,93 (0,69–1,27) для напроксену. Смертність від усіх причин значно зростала при застосуванні селективних іЦОГ-2 (КР 1,22; 1,04–1,44) і, ймовірно, при застосуванні диклофенаку та ібупрофену, але не напроксену. Застосування всіх іЦОГ-2 подвоювало ризик розвитку СН, яка потребувала госпіталізації.

Основний висновок цього метааналізу полягає в тому, що високі дози диклофенаку та, ймовірно, ібупрофену мають подібні до селективних іЦОГ-2 ризики щодо судинної системи, тоді як застосування високих доз напроксену вважається безпечним. Хоча абсолютні ризики залишаються низькими, вони значною мірою залежать від початкового рівня. У групах із високим ризиком (2% судинних подій на рік) лікування іЦОГ-2 або високими дозами диклофенаку може призводити до 7–8 додаткових великих судинних подій на 1000 пацієнтів на рік, з яких близько 2 будуть летальними [50].

Обсерваційні дослідження

Обсерваційні дослідження є важливим джерелом даних про застосування НПЗП, оскільки вони відображають фактичний стан пацієнтів. Водночас такі дослідження не враховують застосування безрецептурних НПЗП, що може призводити до нівелювання оцінки ефектів лікування в контрольних групах.

Метааналіз обсерваційних досліджень, опублікованих до листопада 2010 р. [51], показав, що найвищий ризик серцево-судинних захворювань виявлено при призначенні рофекоксибу (КР 1,45; 95% ДІ 1,33–1,59), а найнижчий — при застосуванні ібупрофену (КР 1,18; 95% ДІ 1,11–1,25) і напроксену (КР 1,09; 95% ДІ 1,02–1,16). При низьких дозах ССР зростав при застосуванні рофекоксибу та целекоксибу. Ібупрофен підвищував ризик лише за умови застосування у високих дозах, тоді як напроксен залишався нейтральним щодо ССР незалежно від дози.

Данські дослідження фармакоепідеміології на основі національних реєстрів, створених у 1995 р., надали цінну інформацію. Дослідження Gislason та співавторів [52] показало, що ризик смерті або повторного ІМ у пацієнтів з ІМ зростав залежно від дози рофекоксибу та целекоксибу. Водночас низькі дози диклофенаку (<100 мг) та ібупрофену (≤1200 мг) не спричиняли підвищення ризику.

Серед здорових осіб без серцево-судинних захворювань (n=1 028 437) дозозалежне зростання ризику смерті або ІМ відмічали при застосуванні рофекоксибу (12,5–25,0 мг), целекоксибу (200 мг) і диклофенаку (>100 мг). Ібупрофен у низьких дозах та напроксен залишалися безпечними [53].

Дослідження показало, що підвищений ризик смертності серед пацієнтів із перенесеним ІМ при застосуванні НПЗП проявляється вже в 1-й тиждень лікування диклофенаком (КР 3,52; 95% ДІ 2,93–4,20). У 2-й тиждень зростання ризику було пов’язане з прийомом рофекоксибу (КР 2,57; 95% ДІ 1,91–3,46) та ібупрофену (КР 1,57; 95% ДІ 1,27–1,94), а у 3-й тиждень — целекоксибу (КР 2,33; 95% ДІ 1,79–3,02) [4]. Хоча з часом ризик повторного ІМ або смерті знижується, підвищені ризики, пов’язані із застосуванням НПЗП, залишаються актуальними протягом щонайменше 5 років після ІМ [5].

Аналіз 107 092 пацієнтів із СН показав, що 33,9% із них потребували призначення НПЗП після виписки з лікарні. Ризик смерті виявився дозозалежним: КР становив 1,70 для рофекоксибу, 1,75 для целекоксибу, 2,08 для диклофенаку, 1,31 для ібупрофену та 1,22 для напроксену [6]. Зафіксовано і підвищений ризик госпіталізації через ІМ або СН.

Дослідження, яке охопило 533 502 пацієнтів із ОА у період 1995–2015 рр., показало, що 64% з них пройшли хоча б один курс лікування НПЗП протягом середнього періоду спостереження 3,9±1,6 року [7]. іЦОГ-2 (рофекоксиб із середньою дозою 25 мг, целекоксиб — 239 мг і диклофенак — 100 мг) були пов’язані з підвищенням ССР порівняно з ібупрофеном (1295 мг) і напроксеном (815 мг). Зростання ризику відзначали навіть при низьких дозах. Ці результати узгоджуються з профілями безпеки препаратів, встановленими в попередніх дослідженнях. Більшість пацієнтів приймали НПЗП епізодично: 48% застосовували їх протягом 0–14 днів, а 25% — 15–30 днів, що відповідає типовій практиці контролю болю в повсякденному житті.

Анальгезивна ефективність при гострому болю

Усі іЦОГ показали значно вищу ефективність у полегшенні гострого болю порівняно з плацебо в рандомізованих контрольованих дослідженнях. Їх анальгезивна дія є дозозалежною, а кількість пацієнтів, необхідних для лікування (NNT) для досягнення більш ніж 50% зменшення вираженості болю протягом 4–6 год після прийому, становить 2–3. Більшість даних для розрахунку NNT отримано з досліджень, в яких вивчали знеболювальний ефект після видалення зубів мудрості [8]. Ібупрофен у дозі 400 мг часто слугував активним препаратом для порівняння з іЦОГ-2. Целекоксиб у дозі 400 мг продемонстрував ефективність, еквівалентну ібупрофену 400 мг [9]. В окремому дослідженні еторикоксиб у дозах 120 та 180 мг виявився дещо ефективнішим, ніж ібупрофен у дозі 400 мг [60], тоді як ібупрофен у дозі 800 мг забезпечував подібний знеболювальний ефект, як і еторикоксиб у дозах 90 або 120 мг [61].

Анальгезивна ефективність при ОА

Пацієнти з ОА є найбільшою групою, яка отримує лікування іЦОГ. Біль при ОА, що зазвичай уражує колінні та тазостегнові суглоби, має низьку запальну складову та значну варіативність як між пацієнтами, так і в окремих осіб. Важливими компонентами лікування є фізіотерапія, регулярні фізичні вправи та зменшення маси тіла. У більшості досліджень іЦОГ-2 для порівняння застосовували напроксен (1000 мг/добу), в деяких — ібупрофен (1800–2400 мг/добу). Однак такі режими дозування не відповідають сучасним рекомендаціям ACR, які передбачають призначення НПЗП у найнижчій ефективній дозі та на короткий період, бажано за потреби [28].

Анальгезивна ефективність при РА

У трьох плацебо-контрольованих дослідженнях іЦОГ-2 у пацієнтів із РА для порівняння використовували напроксен у дозі 1000 мг на добу протягом 12 тиж [62–64]. У цих дослідженнях напроксен (1000 мг), целекоксиб (200 і 400 мг) та еторикоксиб (90 мг) показали вищу ефективність, ніж плацебо. В одному з досліджень у перші 12 тиж більше пацієнтів позитивно відреагували на еторикоксиб, ніж на напроксен [62]. Проте в розширеному дослідженні, що тривало 121 тиж, різниці між групами не виявили [5]. Значення NNT за критеріями ACR20, які відображають 20% покращення стану, становило 5–14 для напроксену, 7–19 для целекоксибу та 3–6 для еторикоксибу [62–64]. Для порівняння, інгібітор фактора некрозу пухлини-α адалімумаб має значення NNT у межах 1,9–5,4 [6].

Кокранівський метааналіз лікування РА виявив схожі результати ACR20 для целекоксибу (200 мг), диклофенаку (75–100 мг), мелоксикаму (15 мг) та набуметону (1000 мг на добу) [7]. У 24-тижневому порівняльному дослідженні диклофенак у дозі 150 мг і целекоксиб у дозі 400 мг показали подібне зменшення кількості чутливих, болючих та набряклих суглобів у пацієнтів із РА [8, 9].

Оцінка співвідношення користь / ризик

Селективне інгібування ЦОГ-2 знижує ризик ПЕ з боку ШКТ порівняно з неселективним інгібуванням ЦОГ. Однак ця перевага перебільшена в дослідженнях, де застосовували максимальні дози ібупрофену, напроксену або диклофенаку, замість найнижчої ефективної дози за потреби. У пацієнтів із РА, які часто приймають глюкокортикоїди (явний фактор ризику розвитку виразок при застосуванні НПЗП), уникнення високих доз препаратів та одночасний прийом інгібіторів протонної помпи може суттєво знизити ризик незалежно від обраного НПЗП.

Абсолютні ризики при застосуванні іЦОГ-2 (целекоксибу), диклофенаку або високих доз НПЗП загалом є низькими, але суттєво зростають у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або підвищеним ризиком серцево-судинних подій.

Тому аналіз користі та ризику слід проводити індивідуально, враховуючи вплив ризику з боку ШКТ та серцево-судинної системи. Селективність ЦОГ-2 не дає терапевтичних переваг у контексті анальгетичних або протизапальних ефектів. Оцінюючи зниження токсичності з боку ШКТ на тлі зростання ССР при застосуванні селективних іЦОГ-2 порівняно з неселективними іЦОГ, можна зробити висновок, що серцево-судинні наслідки чинять більш серйозний вплив на пацієнта. Ризик летального наслідку, пов’язаний з ІМ або його ускладненнями, такими як СН, є значно вищим.

Висновки та рекомендації

Знеболювальна дія іЦОГ залежить від дози, а різниця в ефективності, ймовірно, зумовлена дозуванням препаратів у порівняльних дослідженнях. При гострому болю поєднання НПЗП із парацетамолом посилює знеболювальний ефект без підвищення ризику ПЕ. Для контролю хронічного болю рекомендовано застосовувати найнижчі ефективні дози НПЗП і лише за необхідності, а не постійно. Зазвичай дози для лікування ОА є нижчими, ніж для РА.

ССР, пов’язані із застосуванням селективних іЦОГ-2 та високих доз НПЗП, виявлені понад 20 років тому, наразі повністю підтверджені. Встановлено, що ці ризики зростають уже в перші тижні терапії. ССР при прийомі ібупрофену, вірогідно, підвищується зі зростанням дози. Пацієнтам, які отримують низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, слід уникати постійного застосування ібупрофену або напроксену, оскільки ці препарати можуть перешкоджати кардіопротекторній дії ацетилсаліцилової кислоти. Низькі дози диклофенаку або целекоксибу можуть бути відповідними альтернативами для таких пацієнтів.

Незрозуміло, чи є вищим ризик симптоматичних виразок при застосуванні напроксену чи ібупрофену в дозах, придатних для лікування ОА в комбінації з інгібіторами протонної помпи, ніж при однаково ефективних дозах іЦОГ-2. Однак, на відміну від іЦОГ-2, напроксен або нижчі дози ібупрофену, здається, не підвищують ризик серцево-судинних захворювань.

Отже, попередні рекомендації щодо застосування НПЗП у найнижчих ефективних дозах та на максимально короткий період залишаються актуальними. Їх слід дотримуватися з урахуванням як серцево-судинних, так і шлунково-кишкових ПЕ. Особливу увагу варто приділяти пацієнтам із підвищеним ризиком розвитку відповідних подій.

Список використаної літератури

1. Stiller C.O., Hjemdahl P. (2022) Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors:
Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials. J. Intern. Med., 292(4): 557–574. doi: 10.1111/joim.13505.
2. Brune K., Patrignani P. (2015) New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Pain Res., 8: 105–118.
3. Varrassi G., Pergolizzi J.V., Dowling P. et al. (2020) Ibuprofen safety at the golden anniversary: are all NSAIDs the same? A narrative review. Adv. Ther., 37: 61–82.
4. Moore N., Scheiman J.M. (2018) Gastrointestinal safety and tolerability of oral non-aspirin over-the-counter analgesics. Postgrad. Med., 130: 188–199.
5. Badimon L., Vilahur G., Rocca B. et al. (2021) The key contribution of platelet and vascular arachidonic acid metabolism to the pathophysiology of atherothrombosis. Cardiovasc. Res., 117: 2001–2015.
6. Mitchell J.A., Kirkby N.S., Ahmetaj-Shala B. et al. (2021) Cyclooxygenases and the cardiovascular system. Pharmacol. Ther., 217: 107624.
7. Wallace J.L. (2008) Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn’t the stomach digest itself? Physiol. Rev., 88: 1547–1565.
8. Fitzgerald G.A., Patrono C. (2001) The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N. Engl. J. Med., 345: 433–42.
9. Patrono C., Patrignani P., García Rodríguez L.A. (2001) Cyclooxygenase-selective inhibition of prostanoid formation: transducing biochemical selectivity into clinical read-outs. J. Clin. Invest., 108: 7–13.
10. Kim G.H. (2008) Renal effects of prostaglandins and cyclooxygenase-2 inhibitors. Electrolyte Blood Press, 6: 35–41.
11. Whelton A., Hamilton C.W. (1991) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function. J. Clin. Pharmacol., 31: 588–598.
12. Snowden S., Nelson R. (2011) The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in hypertensive patients. Cardiol. Rev., 19: 184–191.
13. Hatazawa R., Tanaka A., Tanigami M. et al. (2007) Cyclooxygenase-2/prostaglandin E2 accelerates the healing of gastric ulcers via EP4 receptors. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 293: G788–G797.
14. Kurmis A.P., Kurmis T.P., O’Brien J.X. et al. (2012) The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drug administration on acute phase fracture-healing: a review. J. Bone Joint Surg. Am., 94: 815–823.
15. Modasi A., Pace D., Godwin M. et al. (2019) NSAID administration post colorectal surgery increases anastomotic leak rate: systematic review/meta-analysis. Surg. Endosc., 33: 879–385.
16. Rushfeldt C.F., Sveinbjørnsson B., Søreide K.et al. (2011) Risk of anastomotic leakage with use of NSAIDs after gastrointestinal surgery. Int. J. Colorectal. Dis., 26: 1501–1509.
17. Choy M.H.V., Wong R.M.Y., Chow S.K.H. et al. (2020) How much do we know about the role of osteocytes in different phases of fracture healing? A systematic review. J. Orthop. Translat., 21: 111–121.
18. Schug S.A. (2021) Do NSAIDs really interfere with healing after surgery? J. Clin. Med., 10.
19. Sciulli M.G., Capone M.L., Tacconelli S. et al. (2005) The future of traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment of inflammation and pain. Pharmacol. Rep., 57: 66–85.
20. Moser U., Waldburger H., Schwarz H.A. et al. (1989) A double-blind randomised multicentre study with tenoxicam, piroxicam and diclofenac sodium retard in the treatment of ambulant patients with osteoarthritis and extra-articular rheumatism. Scand. J. Rheumatol. Suppl., 80: 71–80.
21. Kołodziejczyk M.K., Kołodziejska J., Zgoda M.M. (2012) Własciwosci technologiczne i farmakoterapeutyczne wybranych produktów leczniczych o modyfikowanym uwalnianiu soli sodowej diklofenaku. Polim. Med., 42(2): 121–132.
22. Kołodziejska J., Kołodziejczyk M. (2018) Diclofenac in the treatment of pain in patients with rheumatic diseases. Reumatologia, 56(3): 174–183.
23. McAlindon T.E. (2014) OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. McAlindon. Osteoarthritis and Cartilage, 22: 363388.
24. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. (2007) Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet, 369: 465–73.
25. http://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-statement-following-withdrawal-vioxx-rofecoxib.
26. http://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/dynastat.
27. Kloppenburg M., Kroon F.P., Blanco F.J. et al. (2019) 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis., 78: 16–24.
28. Kolasinski S.L., Neogi T., Hochberg M.C. et al. (2020) 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. (Hoboken), 72: 149–162.
29. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines (2002) Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum., 46: 328–346.
30. Fraenkel L., Bathon J.M., England B.R. et al. (2021) 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken), 73: 924–939.
31. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. (2000) Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety study. JAMA, 284: 1247–1255.
32. Cannon C.P., Curtis S.P., Bolognese J.A. et al. (2006) Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) study program: cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am. Heart J., 152: 237–245.
33. Scott P.A., Kingsley G.H., Scott D.L. (2008) Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiac failure: meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials. Eur. J. Heart Fail., 10: 1102–1107.
34. Bäck M., Yin L., Ingelsson E. (2012) Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur. Heart J., 33: 1928–1933.
35. Krijthe B.P., Heeringa J., Hofman A. et al. (2014) Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrillation: a population-based follow-up study. BMJ Open, 4: e004059.
36. Schjerning Olsen A.-M., Fosbøl E.L., Pallisgaard J. et al. (2015) NSAIDs are associated with increased risk of atrial fibrillation in patients with prior myocardial infarction: a nationwide study. Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother., 1: 107–114.
37. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H. et al. (2005) Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N. Engl. J. Med., 352: 1092–1102.
38. Solomon S.D., Mcmurray J.J.V., Pfeffer M.A. et al. (2005) Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N. Engl. J. Med., 352: 1071–1080.
39. Nussmeier N.A., Whelton A.A., Brown M.T. et al. (2005) Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N. Engl. J. Med., 352: 1081–1091.
40. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. (2005) Expression of concern: Bombardier et al., «Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis». N. Engl. J. Med., 343: 1520–1528. New Engl. J. Med., 353: 2813–2814.
41. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. (2006) Expression of concern reaffirmed. N. Engl. J. Med., 354: 1193.
42. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. (2000) Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety study. JAMA, 284: 1247–1255.
43. Jüni P., Rutjes A.W., Dieppe P.A. (2002) Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ, 324: 1287–1288.
44. Bombardier C. (2002) An evidence-based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am. J. Cardiol., 89: 3d–9d.
45. Cannon C.P., Curtis S.P., Fitzgerald G.A. et al. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet, 368: 1771–1781.
46. Graham D.J. (2006) COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA, 296: 1653–1656.
47. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H. et al. (2016) Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N. Engl. J. Med., 375: 2519–2529.
48. European Medicines Agency (2005) http://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-concludes-action-cox-2-inhibitors.
49. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J. et al. (2006) Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ, 332: 1302–1308.
50. Solomon S.D., Wittes J., Finn P.V. et al. (2008) Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation, 117: 2104–2113.
51. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. (2013) Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet, 382: 769–779.
52. McGettigan P., Henry D. (2011) Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med., 8: e1001098.
53. Gislason G.H., Jacobsen S., Rasmussen J.N. et al. (2006) Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation, 113: 2906–2913.
54. Fosbøl E., Gislason G., Jacobsen S. et al. (2009) Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study. Clin. Pharmacol. Ther., 85: 190–197.
55. Schjerning Olsen A.-M., Fosbøl E.L., Lindhardsen J. et al. (2011) Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation, 123: 2226–2235.
56. Olsen A-M.S., Fosbøl E.L., Lindhardsen J. et al. (2012) Long-term cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drug use according to time passed after first-time myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation, 126: 1955–1963.
57. Gislason G.H., Rasmussen J.N., Abildstrom S.Z. et al. (2009) Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch. Intern. Med., 169: 141–149.
58. Barcella C.A., Lamberts M., Mcgettigan P. et al. (2019) Differences in cardiovascular safety with non-steroidal anti-inflammatory drug therapy—a nationwide study in patients with osteoarthritis. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 124: 629–641.
59. Moore R.A., Derry S., Aldington D. et al. (2015) Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults — an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst. Rev.: Cd008659.
60. Cheung R., Krishnaswami S., Kowalski K. (2007) Analgesic efficacy of celecoxib in postoperative oral surgery pain: a single-dose, two-center, randomized, double-blind, active- and placebo-controlled study. Clin. Ther., 29: 2498–2510.
61. Malmstrom K., Sapre A., Couglin H. et al. (2004) Etoricoxib in acute pain associated with dental surgery: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator-controlled dose-ranging study. Clin. Ther., 26: 667–679.
62. Daniels S.E., Bandy D.P., Christensen S.E. et al. (2011) Evaluation of the dose range of etoricoxib in an acute pain setting using the postoperative dental pain model. Clin. J. Pain, 27: 1–8.
63. Matsumoto A.K., Melian A., Mandel D.R. et al. (2002) A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 29: 1623–1630.
64. Collantes E., Curtis S.P., Lee K.W. et al. (2002) A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. BMC Fam. Pract., 3: 10.
65. Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y. et al. (1999) Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA, 282: 1921–1928.
66. Matsumoto A., Melian A., Shah A. et al. (2007) Etoricoxib versus naproxen in patients with rheumatoid arthritis: a prospective, randomized, comparator-controlled 121-week trial. Curr. Med. Res. Opin., 23: 2259–2268.
67. Navarro-Sarabia F., Ariza-Ariza R., Hernandez-Cruz B. et al. (2005) Adalimumab for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst. Rev.: Cd005113.
68. Fidahic M., Jelicic Kadic A., Radic M.et al. (2017) Celecoxib for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst. Rev., 6: Cd012095.
69. Emery P., Zeidler H., Kvien T.K. et al. (1999) Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet, 354: 2106–2111.