Ефективність та ризики комбінованої антибіотикотерапії при негоспітальній пневмонії у дорослих. Прагматичний підхід

Редакція журналу «Український медичний часопис»

Пневмонія — гостре інфекційне захворювання, переважно бактеріальної етіології, яке характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації. Воно є однією з головних причин захворюваності та смертності в усьому світі, особливо у пацієнтів з імуносупресією різної етіо­логії [4]. Інші відомі фактори ризику включають куріння, недоїдання, попередній епізод НП, хронічний бронхіт або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), бронхіальну астму, захворювання зубів тощо [5, 6]. Серед усієї інфекційної патології пневмонія залишається провідною причиною смерті, незважаючи на покращення в діагностиці, лікуванні та догляді за хворими.

Пневмонія — дуже гетерогенне захворювання в контексті її етіології, патогенезу, клінічного перебігу тощо. Найбільше практичне значення має поділ пневмонії на негоспітальну, набуту поза лікувальним закладом (НП), та госпітальну, нозокоміальну, набуту в лікувальному закладі (ГП) [2]. Отже, під НП слід розуміти гостре захворювання, що виникло в позалікарняних умовах (або було діагностовано в перші 48 год від моменту госпіталізації) та супроводжується симптомами інфекції нижніх дихальних шляхів (лихоманка, кашель, виділення мокротиння, можливо гнійного, біль у грудях, задишка) і рентгенологічними ознаками нових вогнищево-інфільтративних змін у легенях за відсутності очевидної діагностичної альтернативи.

Економічний тягар пневмонії також є високим. Згідно з результатами досліджень, опублікованими, починаючи із 2020 р., безпосередні витрати на стаціонарне лікування пацієнта із НП становлять у середньому, залежно від складності [7]: 3600 євро у Швеції, 7407 євро у Греції, 14 815–19 834 євро у Франції, 2628 євро у Португалії, 14 066–26 955 євро в Німеччині.

У коментарі авторів настанови найвищого рівня якості (S3), яку застосовують у німецькомовних країнах [8], зазначено, що до 50% випадків НП лікуються амбулаторно, і летальність є дуже низькою (менше 1%). Іншу половину пацієнтів госпіталізують, але переважна більшість із них мають середньотяжкий перебіг захворювання і ризик смертності на рівні 6–13%. Проте меншість (близько 20%) госпіталізованих пацієнтів потрапляють у відділення інтенсивної терапії і, отже, перебувають у критичній небезпеці (33–36% летальності) [8, 9].

Таким чином, концепція лікування в умовах стаціонару має відповідати ризику смертності, який у пацієнтів з НП у Європі є вищим (9,1%), ніж при інфаркті міокарда (5,2%) [8, 11, 12]. Так, у Німеччині, за даними зовнішньої загальнонаціональної перевірки якості, госпітальна смертність при пневмонії становить до 14%. Близько половини випадків пов’язано з термінальною подією в похилому віці або зі значущою супутньою патологією з поганим прогнозом. Інша половина випадків пов’язана зі смертю, якій можна було б запобігти [9].

Етіотропна терапія

У настанові Американського торакального товариства (American Thoracic Society — ATS) та Товариства з інфекційних захворювань Америки (Infectious Diseases Society of America — IDSA) [4] наголошується, що незважаючи на значне занепокоєння з приводу зростання антибіотикорезистентності збудників, більшість пацієнтів з НП можна адекватно лікувати за допомогою схем, які використовуються протягом багатьох десятиліть. У цьому документі також підкреслюється необхідність збільшити частку пацієнтів, у яких беруть зразки з дихальних шляхів для мікробіологічних досліджень, — першочергово це стосується пацієнтів з факторами ризику інфікування метицилінрезистентним стафілококом (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)) та синьогнійною паличкою (Pseudomonas aeruginosa). Оскільки неможливо створити «універсальну» схему емпіричної терапії НП, клініцисти повинні критично оцінювати будь-який запропонований підхід — з урахуванням локальних даних щодо спектра збудників та частоти виявлення резистентних бактеріальних патогенів [4].

Отже, які передумови українських та зарубіжних клінічних рекомендацій? Згідно з вітчизняним протоколом, діагноз НП — абсолютне показання до призначення антибіотиків, які є основою лікування у таких хворих [1]. Антибактеріальну терапію необхідно починати одразу після встановлення діагнозу, особливо у пацієнтів з НП, які потребують госпіталізації. Початкова етіотропна антибіотикотерапія у таких пацієнтів практично завжди є емпіричною, її основою є β-лактами — амінопеніциліни (амоксицилін — per os, ампіцилін — парентерально) і цефалоспорини II–III покоління (цефуроксиму аксетил, цефотаксим, цефтріаксон). Крім того, оскільки більше половини всіх типів пневмонії не мають підтвердженої мікробіологічної етіології, емпіричним часто залишається увесь курс лікування антибіотиками [13, 14].

β-лактами забезпечують вплив на Streptococcus pneumoniae — бактеріальний агент, який ідентифікують найчастіше, а також інших типових збудників (наприклад, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) [2]. Однак інші збудники (атипові патогени), такі як Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae та Legionella pneumophila, є внутрішньо стійкими (intrinsically resistant) до β-лактамів [15].

При цьому надійно клінічно відрізнити захворювання, викликані Streptococcus pneumoniae та іншими типовими патогенами, від тих, що спричинені атиповими патогенами, майже неможливо [16], хоча вважається, що для мікоплазмової пневмонії, зокрема, характерні м’язовий, головний біль, симптоми інфекції верхніх дихальних шляхів, відсутність хрипів, ретикулонодулярна інфільтрація в базальних відділах легень (табл. 1) [17, 18]. Крім того, Mycoplasma pneumoniae, як і аденовірус, здатна викликати спалахи захворювання серед підлітків та молодих людей, що мешкають в умовах скупченості (військові, призовники, студенти тощо) [14].

Таблиця 1. НП, викликана типовими та атиповими бактеріальними збудниками. Характерні ознаки [14]

Етіологічна структура НП та частота мікст-інфекцій

Етіологія НП залежить і від наявності у хворого супутніх захворювань і факторів ризику, а також від пори року, коли виникла пневмонія (рис. 1) [17]. У 20–70% пацієнтів із НП середньотяжкого перебігу, які потребують госпіталізації у відділення терапевтичного профілю, визначити збудників захворювання взагалі не вдається [2]. При цьому, за даними мікробіологічних досліджень, домінуючим патогеном є Streptococcus pneumoniae (у 11–39% випадків), рідше визначають Haemophilus influenzae (у 4,0–9,5%), Legionella pneumophila (у 3,6–7,5%), Moraxella catarrhalis (у 1,2–3,1%), Staphylococcus aureus (у 0,8–3,8%), грамнегативні ентеробактерії (у 1,0–5,3%), Mycoplasma pneumoniae (у 4,1–14,6%), Chlamydia pneumoniae (у 3,1–13,1%) та віруси (у 8,9–12,8%). За наявності у пацієнтів специфічних факторів ризику, наприклад бронхоектазів, серед потенційних збудників може бути Pseudomonas aeruginosa. Останнім часом у позалікарняному середовищі відмічають поширення такого збудника, як метицилінрезистентний Staphylococcus aureus (MRSA), який отримав назву «позалікарняний MRSA» (Community-Acquired MRSA) [2, 17].

Рисунок 1. Особливості етіології НП залежно від пори року [17]

Поширеність НП, спричиненої атиповими патогенами (Legionella spp., Chlamydia pneumoniae і psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii), серед дорослих сягає 10–20% [2, 17, 19]. Mycoplasma pneumoniae виявляють у 5–8% випадків НП. Legionella pneumophila відмічають у 3–5% госпіталізованих хворих, тоді як Chlamydia pneumoniae і Coxiella burnetii наявні менш ніж у 1% [14].

Слід підкреслити, що у дорослих пацієнтів з НП нерідко відмічають змішану інфекцію. Так, наприклад, майже у половини хворих з пневмококовою етіологією захворювання одночасно відмічають серологічні ознаки активної мікоплазмової чи хламідійної інфекції. Частота виділення двох і більше збудників у госпіталізованих імунокомпетентних пацієнтів із НП становить 6–26% [2, 17]. Дослідження, проведене Gutierrez та співавторами [20], свідчить про змішану етіологію у 5,7% пацієнтів з НП.

Поєднання атипових бактерій та Streptococcus pneumoniae є найчастішою полімікробною інфекцією в амбулаторних пацієнтів з НП, що відповідальна за більш тяжкий перебіг [14, 21].

При цьому макроліди та респіраторні фторхінолони (у дорослих) залишаються найкращим емпіричним лікуванням у разі бактеріальних респіраторних інфекцій, спричинених внутрішньоклітинними патогенами через їхню високу антимік­робну активність щодо цих збудників та здатність створювати високі внутрішньоклітинні концентрації, а резистентність внутрішньоклітинних патогенів до цих антибіотиків на сьогодні не є значущою клінічною проблемою [17, 21].

Огляд міжнародних і національних рекомендацій

Багато національних і міжнародних організацій видали рекомендації щодо емпіричного лікування антибіотиками при НП. Деякі з них базуються на критичній оцінці літератури після систематичних досліджень, хоча кількість доступних доказів часто обмежена [4, 22]. Інші відображають переважно експертну думку. Настанови загалом визнають важливість місцевих епідеміологічних даних для адаптації рекомендацій.

Таким чином, існує дилема між прагненням максимально «перекрити» увесь спектр ймовірних збудників НП та необхідністю врахувати при цьому профіль безпеки й ризики розвит­ку антибіотикорезистентності. З одного боку, у всіх пацієнтів із середньотяжкою НП було б доцільно охопити атипові патогени, аби уникнути тяжких наслідків нелікованої пневмонії, викликаної Legionella pneumophila (і, меншою мірою, Mycoplasma pneumoniae), і скоротити тривалість симптомів. З другого боку, розширення застосування антимікробної терапії не має бути безпідставним, адже це може призводити до відповідного підвищення ризику побічних реакцій та розвитку резистентності бактерій [15].

При ухваленні рішення щодо бажаного варіанта лікування рекомендації повинні збалансувати міркування, орієнтовані на пацієнта та населення. Найкращим інтере­сом окремого пацієнта є отримання лікування, активного проти найімовірніших збудників, особливо тих, які, як відомо, викликають тяжку пневмонію. Останні включають Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila і грамнегативні бактерії, такі як Haemophilus influenzae і Klebsiella pneumoniae. Навпаки, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii та Chlamydia pneumoniae зазвичай вважаються такими, що спричиняють переважно легкі захворювання з низькою пов’язаною смертністю. Відсутність серйозних або частих побічних ефектів, висока біодоступність при пероральному прийомі і вартість є іншими міркуваннями, орієнтованими на пацієнта.

Усі рекомендації використовують місце надання допомоги як критерій для стратифікації тяжкості НП (легка — амбулаторні умови; помірної тяжкості — стаціонарне лікування; тяжка — відділення інтенсивної терапії). З підвищенням ступеня тяжкості рекомендується антибіотик ширшого спектра. Усі рекомендації передбачають охоплення атипових патогенів для пацієнтів із тяжкою НП.

Емпіричне охоплення атипових патогенів при легкому або середньотяжкому перебігу НП часто пропонується в індивідуальному порядку («при підозрі на атипову інфекцію») [22]. Амоксицилін і доксициклін, окремо або в комбінації, часто пропонують при легкій пневмонії. Нарешті, цефалоспорини та фторхінолони часто залишаються в якості 2-го вибору. Наприклад, у настанові ATS/IDSA 2019 р. надається перевага комбінації β-лактам + макролід, а не комбінації β-лактам + фторхінолон [4], адже останнім часом зростає насторога щодо таких побічних реакцій на тлі застосування фторхінолонів, як тендинопатії, нейропатії, розриви аорти [23].

Вітчизняні стратегії антибіотикотерапії середньотяжкої та тяжкої НП

У реальній клінічній практиці призначення макролідів як компонента комбінованої антибіотикотерапії НП в терапевтичних стаціонарах усе ще залишається на низькому рівні. Про це свідчить аналіз призначень (рис. 2), згідно з яким на кожні 5 призначень β-лактамів (J01С та J01D) припадає лише 1 призначення препарату з групи АТС J01F (макроліди, лінкозаміди, стрептограміни).

Рисунок 2. Кількість призначень у стаціонарі дорослим пацієнтам при пневмонії антибактеріальних засобів — представників АТС-груп 3-го рівня, які лідирують за цим показником у ІІІ кв. 2024 р. в Україні (за даними проєкту «Rx test — Моніторинг призначень лікарських засобів» компанії «Proxima Research»)

Отже, підкреслюємо: госпіталізованим у терапевтичне відділення хворим із середньотяжким перебігом НП, які потребують госпіталізації в терапевтичне (пульмонологічне) відділення за медичними показаннями, необхідно призначати комбіновану антибіотикотерапію з парентеральним введенням переважно захищеного амінопеніциліну (амоксицилін / клавуланова кислота, ампіцилін / сульбактам) або цефалоспорину III покоління (цефотаксим, цефтріаксон) у поєднанні з макролідом [1, 2]. За відсутності порушень всмоктування в травному тракті макролід призначають перорально (табл. 2).

Таблиця 2. Антибактеріальна терапія пацієнтів із НП в умовах стаціонару [1, 2]

Хворим з тяжким перебігом НП слід невідкладно призначити антибактеріальну терапію, оскільки відстрочування призначення антибіотика більше ніж на 4 год достовірно підвищує ризик їх смерті. Для лікування пацієнтів з тяжким перебігом, які не мають факторів ризику інфікування Pseudomonas aeruginosa, рекомендують внутрішньовенно вводити захищений амінопеніцилін (амоксицилін / клавуланова кислота, ампіцилін / сульбактам) або цефалоспорин ІІІ покоління (цефотаксим, цефтріаксон), або карбапенем (ертапенем), або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) у поєднанні з макролідом. За наявності факторів ризику інфікування Pseudomonas aeruginosa необхідно призначати внутрішньовенно антипсевдомонадний цефалоспорин III–IV покоління (цефтазидим, цефоперазон / сульбактам, цефепім) у поєднанні з аміноглікозидом чи ципрофлоксацином або левофлоксацином (табл. 2). Як альтернативна терапія у найбільш тяжкого контингенту пропонуються карбапенем (іміпенем або меропенем, або дорипенем) у поєднанні з аміноглікозидом або ципрофлоксацином (левофлоксацином).

Також у хворих на COVID-19 за наявності обґрунтованої підозри чи підтвердженої бактеріальної коінфекції та/або суперінфекції при середньотяжкому або тяжкому перебігу НП застосовують комбіновану антибактеріальну терапію із включенням макролідів [3, 17].

Висновки

Оскільки спектр антимікробної активності β-лактамних антибіотиків не включає атипових (внутрішньоклітинних) ймовірних бактеріальних збудників НП (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila), стратегія комбінованої антибіотикотерапії середньотяжкої та тяжкої НП в умовах стаціонару має доб­ре окреслене підґрунтя. Дійсно, при середньотяжкому та тяжкому перебігу НП монотерапія β-лактамами не перекриває всього спектра потенційних збудників, наприклад Legionella pneumophila, Mycoplasma рneumoniae, що може чинити негативний вплив на перебіг захворювання.

Враховуючи відомі недоліки мікробіологічних досліджень (недостатня чутливість або специфічність, технічні труднощі, відсутність стандартизації), сформувався міжнародний консенсус щодо терапії середньотяжкої та тяжкої НП в умовах стаціонару. Так, у цих пацієнтів слід застосовувати комбіновану терапію із емпіричним покриттям атипових збудників. З огляду на ризики, пов’язані зі стаціо­нарним лікуванням цієї категорії хворих, дотримання чинних рекомендацій з лікування НП має першочерговий характер.

Список використаної літератури

• 1. http://www.ifp.kiev.ua/doc/staff/pneumonia_guidelines_2016.pdf.
• 2. http://www.ifp.kiev.ua/ftp1/metoddoc/Pneumonia_guidelines_2019_%5Brev29%5D.pdf.
• 3. http://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2023/05/protokol-covid2023.pdf.
• 4. Metlay J.P., Waterer G.W., Long A.C. et al. (2019) Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 200(7): e45–e67.
• 5. Almirall J., Serra-Prat M., Bolíbar I. et al. (2017) Risk factors for community-acquired pneumonia in adults: a systematic review of Observational studies. Respiration, 94(3): 299–311.
• 6. Ito A., Ishida T., Tokumasu H. et al. (2017) Prognostic factors in hospitalized community-acquired pneumonia: a retrospective study of a prospective observational cohort. BMC Pulm. Med., 17(1): 78. doi: 10.1186/s12890-017-0424-4
• 7. Tsoumani E., Carter J.A., Salomonsson S. et al. (2023) Clinical, economic, and humanistic burden of community acquired pneumonia in Europe: a systematic literature review. Expert Review of Vaccines, 22(1): 876–884.
• 8. Ewig S., Kolditz M., Pletz M. et al. (2021) Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie — Update 2021. Pneumologie, 75(9): 665–729.
• 9. Pletz M., Rohde G., Witzenrath M. et al. (2022) Ambulant erworbene Pneumonien: Letalität in der Langzeit bisher unterschätzt. Dtsch Arztebl., 119(43): 6. DOI: 10.3238/PersPneumo.2022.10.28.01.
• 10. Candel F.J., Salavert M., Basaras M. et al. (2023) Ten Issues for Updating in Community-Acquired Pneumonia: An Expert Review. J. Clin. Med., 12(21): 6864.
• 11. Arnold F.W., Wiemken T.L., Peyrani P. et al.; CAPO authors (2013) Mortality differences among hospitalized patients with community-acquired pneumonia in three world regions: results from the Community-Acquired Pneumonia Organization (CAPO) International Cohort Study. Respir. Med., 107(7): 1101–1111.
• 12. Comendeiro-Maaløe M., Estupiñán-Romero F., Thygesen L.C. et al.; ECHO consortium (2020) Acknowledging the role of patient heterogeneity in hospital outcome reporting: Mortality after acute myocardial infarction in five European countries. PLoS One, 15(2): e0228425.
• 13. Torres A. et al. (2014) The aetiology and antibiotic management of community-acquired pneumonia in adults in Europe: a literature review. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 33(7): 1065–1079.
• 14. Garin N., Marti C., Skali Lami A. et al. (2022) Atypical Pathogens in Adult Community-Acquired Pneumonia and Implications for Empiric Antibiotic Treatment: A Narrative Review. Microorganisms, 10(12): 2326.
• 15. Chauffard A., Bridevaux P.O., Carballo S. et al. (2022) Accuracy of a score predicting the presence of an atypical pathogen in hospitalized patients with moderately severe community-acquired pneumonia. BMC Infect. Dis., 22(1): 424.
• 16. Farr B.M., Kaiser D.L., Harrison B.D. et al. (1989) Prediction of microbial aetiology at admission to hospital for pneumonia from the presenting clinical features. British Thoracic Society Pneumonia Research Subcommittee. Thorax, 44(12): 1031–1035.
• 17. Фещенко Ю.І., Дзюблик О.Я., Дзюблик Я.О. (2020) Негоспітальна пневмонія. Монографія. 468 с.
• 18. Wang K., Gill P., Perera R. et al. (2012) Clinical symptoms and signs for the diagnosis of Mycoplasma pneumoniae in children and adolescents with community-acquired pneumonia. Cochrane Database Syst. Rev., 10(10): CD009175.
• 19. Cilloniz C. et al. (2016) Community-acquired pneumonia related to intracellular pathogens. Intensive Care Med., 42(9): 1374–1386.
• 20. Gutierrez F., Masia M., Rodriguez J.C. et al. (2005) Community-acquired pneumonia of mixed etiology: prevalence, clinical characteristics, and outcome. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 24: 377–383.
• 21. Cilloniz C., Ewig S., Polverino E. et al. (2011) Microbial aetiology of community-acquired pneumonia and its relation to severity. Thorax, 66: 340–346.
• 22. Eccles S., Pincus C., Higgins B. et al.; Guideline Development Group (2014) Diagnosis and management of community and hospital acquired pneumonia in adults: summary of NICE guidance. BMJ, 349: g6722.
• 23. Olson G., Davis A.M. (2020) Diagnosis and Treatment of Adults With Community-Acquired Pneumonia. JAMA. Mar 3; 323(9): 885–886. doi: 10.1001/jama.2019.21118.

NPS-UA-NP-00166

NPS-UA-NP-00166

Exp. date 20/11/2026

Підготовлено редакцією журналу «Український медичний часопис»
за підтримки Тева в Україні.
Непромоційна інформація для професійної
діяльності медичних / фармацевтичних працівників.
Контакти: ТОВ «Тева Україна»,
02152, Київ, просп. П. Тичини, 1В, 9-й поверх, тел.: 0-800-502-284.