Ефективність вітчизняних препаратів рослинного походження Артіхолу та Імуноплюсу в медичній реабілітації хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний із синдромом підвищеної стомлюваності, та динаміка показників клітинної ланки імунітету

ВСТУП

За останні десятиріччя захворюваність на хронічну патологію печінки та жовчовивідних шляхів як в Україні, так і в інших країнах СНД суттєво зросла (Голубчиков М.В., 2000; Москаленко В.Ф. та співавт., 2000). При цьому все більшу увагу дослідників привертає патологія печінки невірусного та неалкогольного ґенезу, перш за все неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) (Brunt E.M., 2001; Charlton M., 2001; Фадеенко Г.Д. и соавт., 2005). Вважають, що в сучасних умовах НАСГ — це друге по частоті виявлення хронічне дифузне ураження печінки після хронічних гепатитів вірусного ґенезу (Харченко Н.В., 2000; 2001; Angulo P., Lindor K.D., 2002; Філіппов Ю.О. та співавт., 2006). За нашими даними НАСГ досить часто поєднується з клініко-імунологічним патологічним станом, який відомий під назвою синдрому підвищеної стомлюваності (СПС) (Фролов В.М., Дранник Г.Н., 1998).

СПС вперше був описаний серед так званих практично здорових жителів м. Києва і Київської області через 3 роки після Чорнобильської катастрофи (Возианов А.Ф. и соавт., 1991). Пізніше було встановлено, що цей симптомокомплекс досить широко поширений у регіонах з високим рівнем забруднення навколишнього середовища ксенобіотиками, перш за все у промислових зонах, зокрема в Донбасі, а також серед осіб, які піддалися дії радіаційного чинника низької інтенсивності, зокрема учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС і жителів регіонів, на які після Чорнобильської катастрофи випали радіоактивні осади (Фролов В.М. и соавт., 1998; Драннік Г.М., Фролов В.М., 2003).

Виходячи з істотної ролі імунних розладів у патогенезі СПС, за минулі роки розроблено і впроваджено в клінічну практику комплекс засобів імунокорекції та імунореабілітації пацієнтів із СПС, зокрема із застосуванням адаптогенних препаратів рослинного походження (Фролов В.М., Драннік Г.М., 2004; Кузнецова Л.В. и соавт., 2007б; Фролов В.М. та співавт., 2007). Вважається, що препарати рослинного походження мають суттєві переваги при лікуванні осіб з хронічною патологією гепатобіліарної системи, а також при рецидивних захворюваннях, які супроводжуються порушеннями з боку імунної системи (Бабак О.Я., Соломенцева Т.А. 1998; Гарник Т.П. та співавт., 2002; Фролов В.М., Дранник Г.Н. , 2003). В цьому плані нашу увагу привернули вітчизняні препарати рослинного походження з артишоку польового (Бабак О.Я. и соавт., 2006) та ехінацеї пурпурової, яким притаманна імуномодулювальна дія (Дранник Г.Н., 2003) — Артіхол та Імуноплюс (виробництва ВАТ «Київський вітамінний завод»).

Артіхол включає повний комплекс біологічно активних речовин артишоку польового (колючого), що забезпечує широкий спектр його фармакологічної дії. Завдяки цьому під час клінічних випробувань встановлено, що цей препарат виявляє гепатопротекторний ефект, антиоксидантну та мембраностабілізуючу дію, що вигідно доповнюється його сечогінною дією, яка сприяє виведенню з організму з сечею різних токсичних сполук. Одночасно Артіхол нормалізує процеси жовчоутворення і жовчовиділення та виявляє гіпохолестеринемічний ефект. Імуноплюс — це новий вітчизняний імуномодулювальний препарат рослинного походження, основні фармакологічні ефекти якого зумовлені фізіологічно активними речовинами, що входять до складу ехінацеї пурпурової. Цей препарат зумовлює імуномодулювальну і протизапальну дію, стимулює кістково-мозкове кровотворення, внаслідок чого збільшується кількість лейкоцитів та імунокомпетентних клітин. При цьому Імуноплюс активує клітинний імунітет, стимулює фагоцитарну активність макрофагів і хемотаксис гранулоцитів, сприяє вивільненню цитокінів, збільшує продукцію інтерлейкіну-1 макрофагами, прискорює трансформацію B-лімфоцитів у плазматичні клітини, підсилює антитілоутворення і T-хелперну активність (Анохіна Г.А. та співавт., 2006; Кузнецова Л.В. и соавт., 2007а).

Тому можна вважати доцільним дослідження особливостей механізмів лікувально-реабілітаційної дії комбінації Артіхолу та Імуноплюсу при НАСГ, поєднаним із СПС, зокрема динаміки показників клітинної ланки імунітету при застосуванні цих препаратів.

Мета роботи — вивчення ефективності комбінації Артіхолу та Імуноплюсу при медичній реабілітації хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний з СПС, та її вплив на показники клітинної ланки імунітету.

Робота виконувалася відповідно до плану спільних наукових досліджень Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ) та Луганського державного медичного університету і є фрагментом теми «Оцінка ефективності препаратів рослинного походження у хворих з патологією органів травлення» (№ держреєстрації 0102U002349).

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Під наглядом перебували 142 хворих на НАСГ, в яких, виходячи з клініко-імунологічних критеріїв, констатовано наявність СПС переважно ІІ–ІІІ ступеня. До початку проведення лікування ці пацієнти у більшості випадків отримували в період диспансерного нагляду лише загальноприйняту терапію без застосування імуноактивних препаратів протягом останніх 9–12 міс. Серед обстежених хворих з діагнозом НАСГ, поєднаним із СПС, були 51 (35,9%) чоловік та 91 (64,1%) жінка переважно молодого та середнього віку (від 20 до 38 років). Клінічна картина захворювання була типовою та відповідала встановленим критеріям щодо цього діагнозу. Для реалізації мети дослідження стосовно аналізу ефективності комбінації фітопрепаратів Артіхолу та Імуноплюсу та її впливу на імунологічні показники було сформовано дві групи, зіставні за віком, статтю пацієнтів, ступенем СПС та вираженістю НАСГ — основну (80 осіб) та зіставлення (62 особи).

При проведенні медичної реабілітації пацієнтів основної групи використовували комбінацію препаратів рослинного походження Артіхолу та Імуноплюсу. Артіхол призначали по 0,4 г (2 таблетки) під час вживання їжі протягом 20–25 діб поспіль та Імуноплюс — щоденно по 1 таблетці (0,1 г) 2 рази на добу протягом 10 днів. Обидва препарати, які виробляє вітчизняна фармацевтична компанія «Київський вітамінний завод», зареєстровані в Україні 16.11.2006 р. наказом МОЗ України № 758 (№ реєстраційного посвідчення Артіхолу UA/5383/01/01 та Імуноплюсу UA/5398/01/01).

У групі зіставлення здійснювали медичну реабілітацію загальноприйнятими гепатопротекторними препаратами (Ессенціалє Н та засоби рослинного походження з росторопші плямистої — Карсил або Силібор), але без застосування імуноактивних препаратів.

Обсяг імунологічного дослідження включав визначення абсолютної та відносної кількості Т-(CD3+), В- лімфоцитів (CD22+), субпопуляцій Т-хелперів/індукторів (CD4+) та Т-супресорів/кілерів (CD8+) у цитотоксичному тесті з моноклональними антитілами (МКАТ). У роботі використовували комерційні МКАТ класів CD3+, CD4+, CD8+ і CD22+ НВЦ «МедБиоСпектр» (РФ, Москва). Функціональну активність Т-клітин оцінювали в реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) з використанням мікрометоду (Киселева Е.П. и соавт., 1985). Статистичну обробку отриманих результатів дослідження здійснювали на персональному комп’ютері Intel Pentium III 800 за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм Microsoft Office 97, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof та Statistica), при цьому враховували основні принципи використання статистичних методів у клінічних випробовуваннях (Лапач С.Н. и соавт., 2002).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Результати проведених клінічних спостережень свідчать, що у більшості осіб основної групи вже впродовж 1-го тижня медичної реабілітації зменшувалася вираженість загальної слабкості та нездужання, підвищувалися загальний життєвий та емоційний тонус, нормалізувалася фізична та розумова працездатність, істотно поліпшувалося самопочуття і настрій. На момент завершення основного курсу медичної реабілітації з включенням комбінації препаратів рослинного походження Артіхолу та Імуноплюсу в більшості випадків була досягнута стійка ремісія НАСГ та СПС (табл. 1). Дійсно, після проведення курсу медичної реабілітації в основній групі хворих відзначали чіткіше і виражене зниження частоти виявлення як суб’єктивної, так і об’єктивної клінічно маніфестної симптоматики, яка характеризує симптомокомплекс підвищеної стомлюваності у хворих на НАСГ в цілому.

Дійсно, якщо до початку проведення медичної реабілітації у всіх обстежених з діагнозом НАСГ, поєднаним із СПС, як в основній групі, так і в групі зіставлення відзначалу загальну слабкість, нездужання, підвищену фізичну і розумову стомлюваність, виражену емоційну лабільність, то після завершення місячного курсу медичної реабілітації частота виявлення цих клінічних симптомів у групах істотно відрізнялася — загальна слабкість у групі зіставлення зберігалася в середньому в 3,36 раза частіше, ніж у основній групі (р<0,001), нездужання — в 3,1 раза частіше (р<0,001), підвищена стомлюваність — у 3,36 раза частіше (р<0,001), емоційна лабільність — у 4,3 раза частіше (р<0,001).

До початку проведення медичної реабілітації в обох групах — основній та зіставлення було виявлено практично однакову частоту порушень сну (87,5±3,6 і 87,1±4,2% відповідно; р>0,1), надмірної дратівливості (95,0±3,8 і 93,5±4,9%; р>0,05), першіння в горлі (80,0±3,5 і 80,6±4,1%; р>0,1), що є вельми характерним для пацієнтів з наявністю СПС. Після проведення курсу медичної реабілітації виявляли істотні відмінності щодо клінічної симптоматики. Так, частота порушень сну (пізнє засипання, раннє пробудження, поверхневий сон, що супроводжується страхітливими сновидіннями і не приносить ранкової свіжості) в основній групі пацієнтів з НАСГ на фоні СПС, що спостерігалися, до моменту завершення курсу медичної реабілітації скорочувалася в середньому в 8,75 раза і становила лише 10,0±1,8% при початковій частоті 87,5±3,6% (р<0,001). У групі зіставлення за зазначений період частота порушень сну скоротилася лише в 1,86 раза порівняно з початковим рівнем і становила 46,8±3,1%, що було в середньому в 4,68 раза більше, ніж в основній групі пацієнтів, яка отримувала комбінацію Артіхолу та Імуноплюсу (р<0,001). Підвищена дратівливість до початку застосування цієї комбінації препаратів була наявна практично однаково в обох групах пацієнтів: у 95,0±3,8% випадків в основній групі і 93,5±4,9% — у групі зіставлення (р>0,05). Після завершення курсу медичної реабілітації частота наявності надмірної дратівливості знизилася в основній групі в середньому в 9,5 раза порівняно з початковим рівнем і становила 10,0±1,8%. У групі зіставлення за цей період частота надмірної дратівливості знизилася в середньому в 1,9 раза порівняно з початковим рівнем і становила 48,4±3,2%. Кратність відмінностей між цими показниками — 4,84 раза (р<0,001).

Першіння в горлі — характерний і частий симптомом при СПС у хворих на НАСГ. До початку реабілітаційних заходів частота цього симптому була практично однакова в основній групі хворих (80,0±3,5%) і в групі зіставлення (80,6±4,1%) при р>0,1. В основній групі пацієнтів, які одержували комбінацію фітозасобів Артіхолу та Імуноплюсу, відзначали зниження частоти першіння в горлі в середньому в 3,2 раза порівняно з початковим рівнем, тоді як у групі зіставлення — всього в 1,25 раза. Тому після завершення курсу медичної реабілітації хворих на НАСГ з наявністю СПС основної групи частота збереження першіння в горлі становила в основній групі 25,0±2,4% і в групі зіставлення — 64,5±3,9%, тобто в середньому в 2,6 раза частіше (р<0,01). З об’єктивних симптомів, характерних для СПС, частота збереження збільшення і чутливості при пальпації задньошийних лімфатичних вузлів (симптом Дранніка — Фролова) скорочувалася у пацієнтів основної групи при проведенні медичної реабілітації із застосуванням комбінації Артіхолу та Імуноплюсу в середньому в 4,2 раза порівняно з початковим рівнем (р<0,001). У групі зіставлення кратність зниження цього показника порівняно з початковим рівнем становила 1,94 раза (р<0,01). У зв’язку з істотним зниженням частоти збереження збільшення і болючості (або вираженої чутливості) задньошийних лімфатичних вузлів при пальпації кратність відмінностей між частотою наявності симптому Дранніка — Фролова в основній групі та групі зіставлення становила 2,17 раза (р<0,01).

Для пацієнтів з НАСГ на фоні СПС характерна також виражена блідість шкірних покривів, що можна пов’язати з порушеннями мікрогемодинаміки. До початку медичної реабілітації цей симптом виявляли у всіх пацієнтів обох груп спостереження. В ході проведення реабілітаційних заходів з включенням комбінації Артіхолу та Імуноплюсу в основній групі пацієнтів частота збереження цього симптому знизилася в середньому в 3,6 раза порівняно з початковим рівнем і до моменту завершення курсу медичної реабілітації становила 27,5±2,5%. У групі зіставлення кратність зниження збереження блідості шкірних покривів становила 1,82 раза порівняно з початковим рівнем і цей показник в цілому дорівнював 54,8±3,4%. Кратність відмінностей між частотою збереження блідості шкірних покривів у хворих основної групи і групи зіставлення становила в цей період обстеження 2 рази (р<0,05).

Таким чином, одержані нами дані дають підставу вважати, що застосування комбінації препаратів рослинного походження Артіхолу та Імуноплюсу в комплексі медичної реабілітації в обстежених пацієнтів із НАСГ, поєднаним із СПС, має чітко виражені переваги порівняно із загальноприйнятою терапією, оскільки дозволяє істотно підвищити частоту усунення клінічної симптоматики загострення коморбідної патології.

Під час імунологічного обстеження встановлено, що у більшості хворих у період диспансерного нагляду виявляються порушення з боку показників клітинної ланки імунітету. Зазначені імунні зсуви характеризувалися наявністю Т-лімфопенії різного ступеня вираженості та дисбалансу субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, який переважно полягав у зменшенні кількості CD4+-клітин (Т-хелперів/індукторів) на фоні помірного зменшення кількості Т-супресорів/кілерів (CD8+-лімфоцитів), а вміст у крові В-клітин (CD22+) у більшості випадків мав лише незначну тенденцію до зниження (табл. 2).

Дійсно, зміни з боку клітинної ланки імунітету у таких хворих характеризувалися змешенням кількості циркулюючих у периферійній крові лімфоцитів з фенотипом CD3+ (Т-лімфопенією) в середньому до 0,77±0,04·109/л при нормі 1,3±0,05·109/л в абсолютному вирахуванні (p<0,001), що було менше норми у 1,9 раза; і до 47,0±2,2% — при нормі 69,3±1,7% у відносному вирахуванні (p<0,01), що було менше норми у 1,5 раза. Крім того, відзначали дисбаланс субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, переважно за рахунок зменшення кількості лімфоцитів з фенотипом CD4+, які характеризуються хелперною активністю у більшості спостережених хворих як основної групи, так і групи зіставлення. При цьому кількість Т-лімфоцитів з фенотипом CD4+ становила в середньому 25,0±1,8% (при нормі 45,3±1,3%; p<0,01), або 0,41±0,03·109/л (при нормі 0,85±0,03·109/л; p<0,001), що було менше норми у 1,8 та 2 рази у відносному та абсолютному вирахуванні відповідно. Кількість Т-супресорів/кілерів (Т-клітини з фенотипом CD8+) у обстежених хворих на НАСГ, поєднаний із СПС, становила 0,33±0,02·109/л (при нормі 0,42±0,02·109/л; p<0,01) в абсолютному та 20,6±1,3% (при нормі 22,1±0,77%; p<0,05) у відносному вирахуванні. У зв’язку з цим імунорегуляторний індекс CD4/CD8 (Th/Ts) у більшості обстежених на НАСГ, поєднаний із СПС, мав чітку тенденцію до зниження і становив у середньому 1,22±0,03 (при нормі 2,05±0,06; p<0,001). гвень В-лімфоцитів змінювався незначно. Так, кількість клітин із фенотипом CD22+ була помірно знижена в основній групі хворих (у середньому на 17,1% відносно норми) і становила 20,5±0,8%, а у пацієнтів групи зіставлення — 21,1±0,8%.

При визначенні показників клітинного імунітету, окрім кількісної оцінки вмісту основних популяцій та субпопуляцій Т- і В-лімфоцитів, було проаналізовано також функціональну активність макрофагальної ланки. Показник РБТЛ, який відображає функціональну активність Т-лімфоцитів, до початку лікування в основній групі був у середньому в 1,79 раза нижче норми (36,5±2,0%; р<0,001) та у групі зіставлення — в 1,72 раза нижче норми (38,0±2,1%; р<0,001) при нормі 65,5±2,2%. Таким чином, в усіх учасників дослідження з НАСГ, поєднаним із СПС, до початку проведення медичної реабілітації виявляється вторинний імунодефіцитний стан за відносним супресорним варіантом, що потребує відповідної корекції.

При повторному імунологічному обстеженні після завершення медичної реабілітації за допомогою комбінації лікарських засобів рослинного походження Артіхолу та Імуноплюсу встановлено, що в основній групі хворих на НАСГ, поєднаний із СПС, повною мірою реалізувався імуномодулювальний ефект цих фітопрепаратів, що сприяло нормалізації вивчених імунологічних показників. Дійсно, в основній групі хворих на НАСГ, поєднаний із СПС (які отримували Артіхол та Імуноплюс), відзначали більш суттєву позитивну динаміку вивчених імунологічних показників. При цьому виявлено чітку тенденцію до усунення Т-лімфопенії, підвищення кількості циркулюючих Т-хелперів/індукторів (CD4+), нормалізації співвідношення CD4/CD8 (табл. 3).

Як свідчать дані, наведені в таблиці, кратність збільшення кількості загальної популяції Т-лімфоцитів після завершення імунореабілітації хворих на НАСГ, поєднаний із СПС, у хворих групи зіставлення становила 1,25 раза (p<0,05), в той час як в основній групі — 1,6 раза (що дорівнювало 1,23±0,04·109/л в абсолютному вирахуванні; р<0,001 та 68,5±2,1% — у відносному; р<0,01). Поряд з чіткою тенденцію до усунення Т-лімфопенії вже з перших діб застосування комбінації Артіхолу та Імуноплюсу при імунореабілітації хворих з НАСГ, поєднаним із СПС, нами відзначено істотне збільшення кількості Т-хелперів/індукторів. При цьому даний показник становив 0,78±0,03·109/л в абсолютному (р<0,001) та 43,5±1,6% — у відносному (р<0,001) вирахуванні, тоді як у групі зіставлення 0,63±0,02·109/л та 35,5±1,4% відповідно (p<0,05).Кількість клітин з фенотипом CD8+ у хворих основної групи після завершення реабілітаціних заходів із застосуванням комбінації препаратів рослинного походження Артіхолу та Імуноплюсу становила 0,41±0,02·109/л (при показнику у групі зіставлення 0,39±0,01·109/л) в абсолютному та 22,9±1,0% (у групі зіставлення — 21,8±0,6%) — у відносному вирахуванні. Простежується також більш позитивна динаміка з боку Т-лімфоцитів у пацієнтів основної групи з НАСГ, поєднаним із СПС. Віддзеркаленням цього було зростання імунорегуляторного індексу CD4/CD8 у середньому в 1,6 раза (що становило 1,91±0,03; p<0,001), тоді як у групі зіставлення значення цього індексу зростало менш суттєво — в 1,4 раза (p<0,05).

Виходячи з отриманих даних, вважаємо патогенетично обґрунтованим та клінічно доцільним включення до програми реабілітаційних заходів хворих на НАСГ, поєднаний із СПС, комбінації препаратів рослинного походження вітчизняного виробництва Артіхолу та Імуноплюсу, що сприяє відновленню імунологічного гомеостазу організму пацієнтів та забезпечує при цьому стабілізацію хронічного патологічного процесу у печінці та профілактику подальших загострень СПС.

ВИСНОВКИ

1. В обстежених хворих на НАСГ, поєднаний із СПС, виявлені виражена загальна слабкість, нездужання, пониження життєвого та емоційного тонусу, а також фізичної та розумової працездатності, погіршення самопочуття і настрою. Для цих пацієнтів були характерні наявність порушень сну, надмірної дратівливості, першіння в горлі, збільшення розмірів та чутливості задньошийних лімфатичних вузлів (симптом Дранніка — Фролова), що є вельми характерним для пацієнтів з наявністю НАСГ, поєднаного з СПС.

2. До початку проведення медичної реабілітації у хворих з НАСГ, поєднаним із СПС, відзначали суттєво виражені порушення з боку показників клітинної ланки імунітету, які характеризувалися наявністю Т-лімфопенії різного ступеня вираженості, дисбалансу субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, який переважно полягав у зменшенні кількості CD4+-клітин (циркулюючих Т-хелперів/індукторів) на фоні помірного зменшенні кількості Т-супресорів/кілерів (CD8+-лімфоцити), у той час як вміст у крові В-клітин (CD22+) у більшості випадків мав лише незначну тенденцію до зниження. За даними РБТЛ у більшості обстежених виявлено суттєве зниження функціональної активності Т-клітин.

3. Включення до програми медичної реабілітації пацієнтів з НАСГ, поєднаний із СПС, комбінації вітчизняних препаратів рослинного походження Артіхолу та Імуноплюсу сприяє відновленню імунологічного гомеостазу, а саме усунення Т-лімфопенії, нормалізації субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, підвищенню функціональної активності Т-клітин, що свідчить про поліпшення імунологічних показників, які характеризують клітинну ланку імунної відповіді та тенденції до відновлення імунологічного гомеостазу.

4. Виходячи з отриманих даних, можна вважати патогенетично обґрунтованим, доцільним та клінічно перспективним застосування комбінації фітопрепаратів Артіхолу та Імуноплюсу в комплексі медичної реабілітації хворих на НАСГ, поєднаний із СПС. o

Посилання

• 1. Анохіна Г.А., Фролов В.М., Санжаревська Н.В. (2006) Патогенетичне обґрунтування використання комбінації L-глутаміну і Артіхолу в лікуванні хворих на хронічні гепатити невірусного генезу. Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. Київ, Луганськ, Харків, 6 (75): 299–307.
• 2. Бабак О.Я., Соломенцева Т.А. (1998) Современная фитотерапия заболеваний органов пищеварения. Диалла комьюникейшенз, Киев, 48 с.
• 3. Бабак О.Я., Фролов В.М., Харченко Н.В. (2006) Артишока экстракт-Здоровье (фармакологические свойства и клиническое применение). Элтон, Харьков, Луганск, 102 с.
• 4. Возианов А.Ф., Дранник Г.Н., Петровская И.А., Му­сий М.Я. (1991) Нарушения иммунитета и синдром повышенной утомляемости у жителей г. Киева. Врачеб. дело, 11: 14–17.
• 5. Гарник Т.П., Мітченко Ф.А., Шураєва Т.К. (2002) Деякі аспекти застосування лікарських рослин та рослинної сировини в медицині. Фітотерапія, 1–2: 70–72.
• 6. Голубчиков М.В. (2000) Статистичний огляд захворювання населення України на хвороби печінки та жовчовивідних шляхів. Сучасна гастроентерологія і гепатологія, 2: 53–55.
• 7. Дранник Г.Н. (2003) Клиническая иммунология и аллергология. МИА, Москва, с. 193–202.
• 8. Драннік Г.М., Фролов В.М. (2003) Синдром підвищеної стомленості в практичній медицині. Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць, Київ, Луганськ, Харків, 1 (47): 74–82.
• 9. Киселева Е.П., Цвейбах А.С., Гольдман Е.И., Пигарева Н.В. (1985) Использование микрометода для бласттрансформации лимфоцитов человека и животных. Иммунология, 1: 76–78.
• 10. Кузнецова Л.В., Пересадин Н.А., Фролов В.М., Вы­сочин Е.В. (2007а) Влияние растительного иммуномодулятора «Иммуноплюс» в комбинации с гепатопротектором Артихолом на показатели клеточного звена иммунитета у больных хроническим бескаменным холециститом на фоне синдрома хронической усталости. Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць, Київ, Луганськ, Харків, 1–2 (76–77): 147–156.
• 11. Кузнецова Л.В., Фролов В.М., Пересадин Н.А., Высочин Е.В. (2007б) Влияние полиоксидония на показатели фагоцитарной активности моноцитов у больных с синдромом повышенной утомляемости на фоне хронического бескаменного холецистита. Укр. мед. альманах, 1: 74–76.
• 12. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. (2002) Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях. МОРИОН, Киев, 160 с.
• 13. Москаленко В.Ф., Харченко Н.B., Голубчиков М.В. (2000) Заболевания гепатобилиарной системы (распространенность, нерешенные проблемы). Зб. наук. праць співр. КМАПО ім. П.Л. Шупика, Вип. 9, кн. 4: 5–10.
• 14. Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А., Виноградова С.В. (2005) Патофизиологические и молекулярные механизмы развития стеатоза и стеатогепатита. Сучасна гастроентерологія, 3: 88–95.
• 15. Філіппов Ю.О., Скирда І.Ю., Петречук Л.М. (2006) Основ­ні показники гастроентерологічної захворюваності в Україні. Гастроентерологія: Міжвід. збірник, Вип. 37, Дніпропетровськ, с. 3–9.
• 16. Фролов В.М., Гарник Т.П., Поканевич В.В. та ін. (2007) Оптимізація підходів до медичної реабілітації хворих із синдромами хронічної втоми і підвищеної стомлюваності з використанням фітопрепаратів. Фітотерапія, 2: 16–22.
• 17. Фролов В.М., Дранник Г.Н. (1998) Проблемы имму­ноэкологии: от синдрома повышенной утомляемости до синдрома хронической усталости. Імунологія та алергологія, 1: 69–81.
• 18. Фролов В.М., Дранник Г.Н. (2003) Оценка эффективности фитотерапии вторичных иммунодефицитных состояний. Укр. мед. альманах, 4: 164–167.
• 19. Фролов В.М., Дранник Г.Н., Бариляк И.Р. (1998) Эпидемиологические и клинико-цитогенетические аспекты синдромов повышенной утомляемости и хронической усталости. Архів психіатрії, 1(16): 46–62.
• 20. Фролов В.М., Драннік Г.М. 2004) Ефективність холенорму та манаксу в медичній реабілітації хворих із синдромом підвищеної стомлюваності на фоні хронічної патології гепатобіліарної системи. Укр. мед. альманах, 4: 172–173.
• 21. Харченко Н.В. (2000) Хронические гепатиты: достижения и нерешенные проблемы. Сучасна гастроентерологія і гепатологія, 1: 50–54.
• 22. Харченко Н.В. (2001) Гепатология: проблемы и поиски. Особенности течения заболеваний и оптимизация лечения. Доктор, 2: 6–7.
• 23. Angulo P., Lindor K.D. (2002) Non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol., 17(Suppl.): S186–S190.
• 24. Brunt E.M. 2001) Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology. Semin. Liver Dis., 21(1): 3–16.
• 25. Charlton M. 2001) Nonalcoholic steatohepatitis— sometimes is more. In: Congress of gastroenterology & Hepatology, p. 283–289.