Результаты исследования гиполипидемической эффективности Эйконола у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией

ВВЕДЕНИЕ

В течение последних десятилетий установлено, что эффективная гиполипидемическая терапия позволяет в значительной степени снизить риск прогрессирования атеросклероза и его клинических проявлений (Waters D. et al., 1994). В связи с этим коррекция нарушений липидного обмена в настоящее время является важной составляющей частью лечения и профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ).

Зависимость между потреблением морской рыбы и рыбьего жира, богатых полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) класса П‰-3 (эйкозапентаеновой/ЭПК, докозагексаеновой/ДГК), и снижением заболеваемости и смертности от ИБС установлена в конце 1970-х годов (Dyerberg J. et al., 1975) и подтверждена результатами проведенных впоследствии многочисленных исследований (Kagawa Y. et al., 1982; Horrobin D.F., 1995; Makrides M. et al., 1995). Эту зависимость связывают с нормализацией показателей липидного обмена, снижением агрегации тромбоцитов и вязкости крови (Dyerberg J. et al., 1975; Погожева А.В. и соавт., 1994).

Результатами многочисленных экспериментальных и клинических исследований (Daggy B. et al., 1987; Еникеева Н.А. и соавт., 1998) продемонстрирован гиполипидемический эффект препаратов П‰-3-ПНЖК. При этом установлено, что их эффективность зависит от дозы ПНЖК, характера исходных нарушений и длительности курсов терапии (Lorenz R. et al., 1983; Miller J.P. et al., 1988).

Влияние П‰-3-ПНЖК на липидный обмен связывают со структурными изменениями липопротеинов, зависящими от содержания в них жирных кислот. В настоящее время установлено, что под влиянием диеты, обогащенной П‰-3- ПНЖК, возрастает содержание ЭПК и ДГК в фосфолипидах плазмы крови и клеточных мембран. Повышение ЭПК в фосфолипидах приводит к снижению триглицеридов (ТГ) в плазме крови, синтеза и секреции холестерина (ХС), а также эфира ХС гепатоцитами, вызывает падение секреции липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) и активизирует преобразование ЛПОНП в ЛПНП. Результаты исследований показывают, что П‰-3-ПНЖК ингибируют синтез аполипопротеина В и ТГ в печени.

В ряде работ также установлено, что применение ЭПК от 1,5 до 6 г/сут у здоровых людей уже через 15 дней приводит к увеличению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), содержания П‰-3-ПНЖК в плазме крови, эфирах ХС и фосфолипидах клеточных мембран (Raz A. et al., 1977; Illingworth D.R. et al., 1984; Nestel P.J. et al., 1984; Soltys P.A. et al., 1989; Habenicht A.J. et al., 1992).

Таким образом, имеющиеся к настоящему времени сведения обосновывают целесообразность применения препаратов П‰-3-ПНЖК для первичной и вторичной профилактики ИБС и АГ. Представителем данного класса препаратов является Эйконол (УП «Минскинтеркапс», Беларусь), в составе которого содержится не менее 20% ПНЖК класса П‰-3, в том числе ЭПК не менее 12%.

Цель настоящего исследования — изучить влияние курсового применения Эйконола в различных дозах на показатели липидного состава плазмы крови и оценить отдаленные результаты гиполипидемической терапии у пациентов с ИБС и АГ с сопутствующей пограничной и умеренной дислипопротеинемией.

объект и методы исследования

Исследование проведено у 130 пациентов, из них 112 больных со стабильной стенокардией ІІ–ІІІ функционального класса, у 60 из которых диагностирована сопутствующая АГ II стадии, и 18 больных АГ I–II стадии. Средний возраст обследованных составил 54±6,3 года. В исследование не включали пациентов с сопутствующими заболеваниями, вызывающими вторичную дислипопротеинемию, а также принимавших другие гиполипидемические препараты менее чем за 6 мес до начала исследования.

В зависимости от исходных нарушений липидного состава плазмы крови все обследованные были разделены на 4 группы:

• 1-я группа — с пограничной гиперхолестеринемией (5,2<общий ХС (ОХС)<6,5 ммоль/л) и пограничной гипертриглицеридемией (1,8<ТГ<2,3 ммоль/л);

• 2-я группа — с пограничной гиперхолестеринемией и умеренной гипертриглицеридемией (2,3<ТГ<5,6 ммоль/л);

• 3-я группа — с умеренной гиперхолестеринемией (6,5<ОХС<7,8 ммоль/л) и пограничной гипертриглицеридемией;

• 4-я группа — с умеренной гиперхолестеринемией и умеренной гипертриглицеридемией (International Task Force, 1992).

Эйконол назначали в дозе 6 и 12 капсул в сутки в течение 3 мес. После окончания курса лечения больные каждой группы случайным методом были разделены на 2 подгруппы, в одной из которых пациенты в течение последующих 3 мес принимали Эйконол по 1 капсуле 2 раза в сутки, во второй препарат отменили. Сопутствующая терапия включала нитраты и блокаторы ОІ-адренорецепторов, у больных с АГ при необходимости применяли ингибиторы АПФ. Обследования проводили в исходном состоянии — до назначения препарата; через 1 мес приема препарата; после окончания курса лечения — через 3 мес приема препарата; через 1; 2 и 3 мес после окончания курса лечения.

Забор крови для исследований проводили натощак через 12 ч после последнего приема пищи и лекарственных препаратов в одно время суток (утром). Исследование показателей липидного состава плазмы крови проводили спектрофотометрически с помощью наборов фирмы «Кормэй» (Польша). При этом измеряли концентрации ОХС, ТГ, ХС ЛПВП и рассчитывали концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в плазме крови.

Результаты и их обсуждение

В 1-й группе больных после курса лечения Эйконолом в суточной дозе 6 капсул показатели липидного состава плазмы крови не изменились. При применении препарата в суточной дозе 12 капсул изменений ОХС и ХС ЛПВП также не установлено, при этом отмечен рост ТГ от 1,46±0,12 до 2,08±0,18 ммоль/л, значения которых, однако, после курса лечения (2,28±0,19 ммоль/л) остаются в пределах пограничных нарушений.

Во 2-й группе после курса лечения Эйконолом в суточной дозе 6 капсул достоверно (р<0,01) снизилась концентрация ТГ от 2,74±0,19 до 1,99±0,17 ммоль/л, отмечена тенденция к повышению ХС ЛПВП. Показатели ОХС и ХС ЛПВП при применении Эйконола в суточной дозе 12 капсул в данной группе не изменились, в то время как через 1 мес приема препарата концентрация ТГ достоверно (р<0,01) снизилась от 3,25±0,21 до 2,3±0,19 ммоль/л. В последующие 2 мес значение этого показателя увеличилось до 3,04±0,20 ммоль/л.

В 3-й группе после курса лечения Эйконолом в суточной дозе 6 капсул концентрация ХС ЛПВП повысилась на 15,8%. При применении суточной дозы 12 капсул у больных данной группы после курса лечения установлено достоверное (р<0,05) снижение концентрации ОХС от 7,36±0,31 до 6,41±0,28 ммоль/л и повышение ХС ЛПВП на 22,6%. Необходимо отметить, что, как и в 1-й группе, после 3 мес приема Эйконола в суточной дозе 12 капсул повышается исходно нормальный показатель ТГ от 1,27±0,09 до 2,01±0,19 ммоль/л.

В 4-й группе больных уже через 1 мес лечения Эйконолом в суточной дозе 6 капсул отмечено достоверное (р<0,01) снижение ОХС, ТГ и ХС ЛПНП на 15,8; 29,7 и 15,3% соответственно, а после курса лечения показатели ОХС и ТГ снизились от 6,97±0,31 до 5,83±0,26 и от 2,75±0,18 до 1,86±0,16 ммоль/л соответственно. Через 1 мес приема Эйконола в суточной дозе 12 капсул у больных этой группы также отмечено снижение ОХС и ХС ЛПНП соответственно на 13,3 и 6,2%. Уровень ТГ при этом достоверно (р<0,01) уменьшился от 2,84±0,18 до 1,65±0,16 ммоль/л. В последующие 2 мес концентрации ОХС и ХС ЛПНП снизились соответственно на 16,1 и 24,8% по отношению к исходным значениям, а ТГ — достоверно (р<0,01) повысились до 2,45±0,19 ммоль/л. При этом имела место тенденция к повышению ХС ЛПВП.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований (Lorenz R. et al., 1983; Phillipson B.E. et al., 1985), в которых показано, что наиболее выраженное гиполипидемическое действие препаратов П‰-3-ПНЖК обеспечивается при патологически измененных показателях липидного состава плазмы крови, особенно при сочетании гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии.

При оценке отдаленных результатов лечения установлено, что у больных, принимавших Эйконол в лечебной дозе 6 капсул в сутки, через 3 мес приема поддерживающей дозы препарата ОХС не изменяется, снижается концентрация ХС ЛПВП от 1,27±0,08 до 1,11±0,06 ммоль/л и повышается уровень ТГ от 1,67±0,14 до 1,92±0,15 ммоль/л. Аналогичную динамику ОХС и ХС ЛПВП выявляли и у больных, не принимавших Эйконол, однако у них повышение концентрации ТГ от 1,49±0,14 до 1,98±0,18 ммоль/л отмечали уже через 2 мес после отмены Эйконола (р<0,05).

У пациентов 2-й группы на фоне приема поддерживающей дозы Эйконола через 1 мес отмечали повышение ХС ЛПВП на 18% и снижение ТГ на 31,4% по отношению к значениям, достигнутым в результате основного курса терапии. Однако через 2 мес у этих больных начинаются обратные изменения данных показателей: ХС ЛПВП снижается через 3 мес до 0,99±0,05 ммоль/л, а ТГ — повышаются до 1,85±0,19 ммоль/л, однако остаются ниже, чем до начала лечения. У пациентов этой группы, не принимавших Эйконол, повышение ОХС на 14,1% отмечали уже через 1 мес, а ТГ на 17% — через 2 мес после отмены препарата. Эти изменения сохраняются до конца периода наблюдения, причем значения ТГ — 2,44±0,20 ммоль/л приближаются к исходным. Изменений ХС ЛПВП не установлено.

В 3-й группе снижение концентрации ХС ЛПВП на 21,1% отмечено уже через 1 мес после окончания курса лечения и к окончанию периода наблюдения этот показатель снижался на 43,3%, однако оставался в пределах нормы. Изменений концентрации ТГ на фоне поддерживающей терапии не установлено. У пациентов, не принимавших Эйконол, выявлено повышение ТГ от 1,17±0,07 до 1,41±0,11 ммоль/л через 2 мес, снижение ХС ЛПВП на 39,2% через 1 мес после отмены препарата. Через 3 мес ХС ЛПВП у этих пациентов снижается на 49,1%.

У пациентов 4-й группы на фоне приема поддерживающей дозы препарата ОХС в течение всего периода наблюдения оставался на достигнутом уровне — 5,62±0,27 ммоль/л. ХС ЛПВП снижался на 23,6%, однако к концу периода наблюдения оставался в пределах нормы. Через 2 мес концентрация ТГ достоверно (р<0,01) повышалась на 9,6% по отношению к значениям, достигнутым в результате основного курса лечения. Эти изменения сохранялись в течение последующего времени, однако по окончании периода наблюдения уровень ТГ (2,01±0,19 ммоль/л) не превышает исходный. У пациентов этой группы, не принимавших Эйконол, ХС ЛПВП снижается через 1 мес после отмены препарата на 17,4%, через 3 мес — на 27,6%. У этих больных концентрации ОХС и ТГ повышались через 2 мес после отмены препарата — от 5,79±0,27 до 6,39±0,25 и от 1,9±0,18 до 2,65±0,21 ммоль/л соответственно.

В результате исследования липидного состава плазмы крови в течение 3 мес после окончания курса лечения у больных, принимавших Эйконол в лечебной дозе 12 капсул в сутки, установлено, что в 1-й группе пациентов, принимавших поддерживающую дозу препарата, через 2 мес отмечено повышение ХС ЛПВП на 11,5%. У пациентов этой группы, не принимавших Эйконол, изменений показателей не выявлено.

Во 2-й группе у пациентов, принимавших поддерживающую дозу Эйконола, через 3 мес происходит повышение ОХС на 18,5%. Концентрация ТГ у этих пациентов через 1 мес после окончания курса лечения снижается на 82,6%, через 3 мес она повышается до 2,11±0,19 ммоль/л. У пациентов, не принимавших препарат, через 2 мес выявлено повышение ОХС на 15,7%, через 3 мес — снижение ХС ЛПВП на 9,1%.

В 3-й группе пациентов через 3 мес приема поддерживающей дозы Эйконола установлено снижение концентрации ОХС и ТГ на 33,6 и 58,4% соответственно, при этом происходит снижение ХС ЛПВП на 24,5%. У пациентов, не принимавших препарат, уже через 1 мес выявлено снижение ХС ЛПВП на 27,3%, показатели ОХС и ТГ остаются на уровне окончания курса лечения.

У пациентов 4-й группы, принимавших поддерживающую дозу Эйконола, так же, как и во 2-й группе, через 1 мес после окончания основного курса лечения достоверно (р<0,01) снижалась концентрация ТГ от 2,25±0,19 до 1,75±0,19 ммоль/л с последующим ее повышением до 2,48±0,21 ммоль/л. После отмены Эйконола этот показатель в течение 3 мес наблюдения не изменялся. В обеих подгруппах достоверных изменений ОХС и ХС ЛПВП по сравнению с уровнем, достигнутым после основного курса лечения, не установлено.

Таким образом, применение Эйконола в суточной дозе 6 капсул в течение 3 мес, не оказывая значительного влияния на пограничные нарушения липидного состава плазмы крови, позволяет снизить умеренно повышенные концентрации ОХС и ТГ, повысить содержание ХС ЛПВП. Эффект лечения сохраняется после отмены препарата в течение 1 мес, а при применении его в поддерживающей дозе (2 капсулы в сутки) — в течение 3 мес.

Применение Эйконола в суточной дозе 12 капсул в течение 3 мес приводит к снижению умеренно повышенной концентрации ОХС и повышению концентрации ХС ЛПВП. Достигнутый эффект сохраняется в течение 3 мес при приеме препарата в поддерживающей дозе и в течение 1 мес после его полной отмены. В течение 1 мес приема Эйконола в суточной дозе 12 капсул выявлен более выраженный гипотриглицеридемический эффект, чем при применении препарата в суточной дозе 6 капсул. Результаты проведенного исследования, а также данные литературы (Lorenz R. et al., 1983) позволяют сделать вывод о необходимости снижения рассматриваемой дозы препарата через 1 мес лечения для оптимизации воздействия.

Представленные данные исследования оценки гиполипидемической эффективности курсового лечения пациентов с ИБС и АГ с сопутствующей пограничной и умеренной гиперлипидемией и результатов отдаленных наблюдений позволили определить схемы курсового применения лекарственного средства Эйконол для коррекции умеренной дислипопротеинемии у пациентов с ИБС и АГ:

Схема 1

• 6 капсул Эйконола в сутки в течение 3 мес;

• назначение повторного курса через 3 мес;

• в перерыве между курсами прием поддерживающей дозы Эйконола по 2 капсулы в сутки.

Схема 2

• 12 капсул Эйконола в сутки в течение 1 мес;

• 6 капсул Эйконола в сутки в течение последующих 2 мес;

• назначение повторного курса через 3 мес;

• в перерыве между курсами прием поддерживающей дозы Эйконола по 2 капсулы в сутки.

При отсутствии поддерживающей дозы Эйконола повторный курс следует назначать не позднее чем через 2 мес.

ВЫВОДЫ

Таким образом, Эйконол — препарат П‰-3-ПНЖК — может быть рекомендован как лекарственное средство выбора для проведения гиполипидемической терапии у пациентов с ИБС и АГ с умеренно повышенными концентрациями ОХС и ТГ в плазме крови.

o

Ссылки

• 1. Погожева А.В., Мартынова Е.И., Самсонов Т.А. и др. (1994) Влияние диеты с полиненасыщенными жирными кислотами на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с ишемической болезнью сердца, гиперлипопротеинемией и гипертонической болезнью. Вопр. питания, 4: 40–42.
• 2. Еникеева Н.А., Манасова П.А., Костиев Е.Д. (1998) Влияние диеты, обогащенной морскими полиненасыщенными жирными кислотами ω-3 на состояние микроциркуляторного русла у больных кардиореспираторной патологией. Вопр. питания, 4: 39–41.
• 3. Daggy B., Arost C., Bensadoun A. (1987) Dietary fish oil decreases VLDL production rates. Biochim. Biophys. Acta, 920(3): 293–300.
• 4. Dyerberg J., Bang H.O., Hjorne N. (1975) Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimos. Am. J. Clin. Nutr., 28(9): 958–966.
• 5. Habenicht A.J., Salbach P., Janssen-Timmen U. (1992) LDL receptor-dependent polyunsaturated fatty acid transport and metabolism. Eicosanoids, 5(Suppl.): S29–31.
• 6. Horrobin D.F. (1995) Abnormal membrane concentrations of 20 and 22-carbon essential fatty acids: a common link between risk factors and coronary and peripheral vascular disease? Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 53(6): 385–396.
• 7. Illingworth D.R., Harris W.S., Connor W.E. (1984) Inhibition of low density lipoprotein synthesis by dietary omega-3 fatty acids in humans. Arteriosclerosis, 4(3): 270–275.
• 8. Kagawa Y., Nishizawa M., Suzuki M., Miyatake T., Hamamoto T., Goto K., Motonaga E., Izumikawa H., Hirata H., Ebihara A. (1982) Eicosapolyenoic acids of serum lipids of Japanese islanders with low incidence of cardiovascular diseases. J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo), 28(4): 441–453.
• 9. Lorenz R., Spengler U., Fischer S., Duhm J., Weber P.C. (1983) Platelet function, thromboxane formation and blood pressure control during supplementation of the Western diet with cod liver oil. Circulation, 67(3): 504–511.
• 10. Makrides M., Neumann M.A., Simmer K., Gibson R.A. (1995) Erythrocyte fatty acids of term infants fed either breast milk, standard formula, or formula supplemented with long-chain polyunsaturates. Lipids, 30(10): 941–948.
• 11. Miller J.P., Heath I.D., Choraria S.K., Shephard N.W., Gajendragadkar R.V., Harcus A.W., Batson G.A., Smith D.W., Saynor R. (1988) Triglyceride lowering effect of MaxEPA fish lipid concentrate: a multicentre placebo controlled double blind study. Clin. Chim. Acta, 178(3): 251–259.
• 12. Nestel P.J., Connor W.E., Reardon M.F., Connor S., Wong S., Boston R. (1984) Suppression by diets rich in fish oil of very low density lipoprotein production in man. J. Clin. Invest., 74(1): 82–89.
• 13. Phillipson B.E., Rothrock D.W., Connor W.E., Harris W.S., Illingworth D.R. (1985) Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia. N. Engl. J. Med., 312(19): 1210–1216.
• 14. International Task Force (1992) Prevention of coronary heart disease: scientific background and new clinical guidelines. Recommendations of the European Atherosclerosis Society prepared by the International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2: 113–156.
• 15. Raz A., Minkes M.S., Needleman P. (1977) Endoperoxides and thromboxanes. Structural determinants for platelet aggregation and vasoconstriction. Biochim. Biophys. Acta, 488(2): 305–311.
• 16. Soltys P.A., Mazzone T., Wissler R.W., Vahed S., Rangnekar V., Lukens J., Vesselinovitch D., Getz G.S. (1989) Effects of feeding fish oil on the properties of lipoproteins isolated from rhesus monkeys consuming an atherogenic diet. Atherosclerosis, 76(2–3): 103–115.
• 17. Waters D., Higginson L., Gladstone P., Kimball B., Le May M., Boccuzzi S.J., Lespérance J. (1994) Effects of monotherapy with an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation, 89(3): 959–968.