Метамакс при дисциркуляторній енцефалопатії

IX Национальный конгресс кардиологов Украины — ведущее информационное событие отрасли. Очень важно, что ежегодно в нем принимают участие и делятся своими достижениями со специалистами ведущие отечественные производители, в их числе ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница». Среди основных информационных сообщений, полученных профессионалами медицины при общении с представителями компании, — данные об эффективности и переносимости препарата метаболической терапии Метамакс.

Многие врачи склонны к выбору метаболической терапии в лечении такой тяжелой патологии, как ишемическая болезнь сердца, ишемические нарушения мозгового кровообращения, цереброваскулярная недостаточность, купирование синдрома абстиненции, инфекционно-аллергическая бронхиальная астма и хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких и другие, что связано с тем, что она практически не дает побочных эффектов и хорошо переносится больными. Такой широкий спектр патологий требует наличия различных лекарственных форм препарата, что позволяет более гибко проводить терапию в различных ситуациях.

Метамакс в форме капсул обеспечивает удобство приема лекарства, точность дозирования, высокую приверженность терапии пациентами, принимающими лечение амбулаторно.

Метамакс в форме инъекций (р-р д/ин. 100 мг/ мл амп. 5 мл) позволяет достичь быстрого поступления действующего вещества в организм, что важно при терапии острых патологий (при нарушении мозгового кровообращения в острой фазе, ишемической болезни сердца, нестабильной стенокардии), а также при невозможности перорального применения препарата.

Цель данной публикации — подробно осветить ключевые моменты исследования по оценке эффективности и переносимости препарата при дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), проведенного на базе Центрального клинического госпиталя ВМУ Службы безопасности Украины.

Дизайн

Данное клиническое исследование проводилось как открытое контролируемое параллельное и выполнялось в соответствии с требованиями Государственного фармакологического центра МЗ Украины к клиническим испытаниям препаратов-генериков.

Цель исследования — оценка эффективности и переносимости препарата Метамакс в сравнении с препаратом Милдронат («Grindeks», Латвия) при лечении больных ДЭ І–II стадии, обусловленной церебральным атеросклерозом.

Задачи исследования:

• изучить влияние исследуемого препарата на течение заболевания;
• изучить переносимость и возможные побочные эффекты исследуемого препарата;
• сравнить результаты применения препарата, полученные в основной и контрольной группах и оценить достоверность различий.

Объектом исследования являлась основная группа — 30 пациентов обоего пола в возрасте от 35 до 64 лет с диагнозом ДЭ І–II стадии, у которых применяли Метамакс; контрольная группа — 30 пациентов, сопоставимых по возрасту и полу, получавших Милдронат.

Актуальность фармакотерапии ДЭ

ДЭ занимают ведущее место по распространенности среди всех форм цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) в Украине. В последние годы отмечается рост распространенности ДЭ, что обусловлено возрастанием в популяции населения таких сердечно-сосудистых заболеваний, как артериальная гипертензия и атеросклероз, а также их сочетания, которые являются основными причинами развития ДЭ.

ДЭ представляет собой результат медленно прогрессирующей недостаточности кровоснабжения, которая приводит к развитию множественных мелкоочаговых некрозов мозговой ткани и обусловливает нарастающее нарушение функций головного мозга.

В основе патогенетических механизмов ДЭ лежат нарушения церебральной и общей гемодинамики, метаболизма мозга, реологических свойств крови. Патоморфологической основой ДЭ являются множественные зоны ишемии мозга, его подкорковых отделов и коры, сопровождающиеся атрофическими изменениями. Ключевым звеном, лежащим в основе ДЭ у большинства пациентов, является нарушение связи между различными корковыми отделами и субкортикальными структурами за счет поражения белого вещества головного мозга.

Клиническая картина ДЭ имеет прогрессирующее развитие, на основании выраженности симптоматики ее разделяют на три стадии.

В I стадии ДЭ в основном доминируют такие субъективные расстройства, как головная боль, ощущение тяжести в голове, общая слабость, повышенная утомляемость, эмоциональная лабильность, снижение памяти и внимания, головокружение чаще несистемного характера, неустойчивость при ходьбе, нарушения сна. Эти явления сопровождаются хотя и легкими, но достаточно стойкими объективными неврологическими расстройствами в виде анизорефлексии, дискоординаторных явлений, глазодвигательной недостаточности, симптомов орального автоматизма. Отмечается снижении памяти и внимания, которые подтверждаются клинико-психологическими исследованиями. В этой стадии заболевания, как правило, еще не происходит формирования отчетливых неврологических синдромов, кроме астенического.

Во ΙΙ стадии ДЭ нарастает частота нарушений памяти, в том числе профессиональной, трудоспособности, головокружения, неустойчивости при ходьбе. Типичными являются плохой сон, сонливость в течение дня. Несколько менее часто фигурирует жалоба на головную боль, головокружение, проявления астенического симптомокомплекса. При этом, однако, отчетливой становится очаговая симптоматика в виде оживления рефлексов орального автоматизма, координаторных и глазодвигательных расстройств, пирамидной недостаточности, амиостатического синдрома, усиливаются мнестические нарушения. В этой стадии уже можно выделить определенные доминирующие неврологические синдромы — вестибулоатактический, пирамидный, подкорковый и др. Снижается профессиональная и социальная адаптация больных.

В ΙΙΙ стадии ДЭ уменьшается объем жалоб, что сочетается со снижением критики больных к своему состоянию. Сохраняются жалобы на снижение памяти, неустойчивость при ходьбе, шум и тяжесть в голове, нарушения сна. Значительно более выраженными оказываются объективные неврологические расстройства в виде достаточно четких синдромов: вестибуло-атактического, пирамидного, псевдобульбарного, подкоркового и др. Выраженными являются интеллектуально- мнестические нарушения. У части больных развивается деменция.

Таким образом, помимо неврологических расстройств, облигатными клиническими признаками ДЭ являются когнитивные нарушения. Это снижение внимания, концентрации, переключения, оперативной памяти, умственной работоспособности, интегративной сенсомоторной активности и др. Когнитивные нарушения в сочетании с неврологическими расстройствами составляют ядро клинической картины ДЭ.

ДЭ, с одной стороны, прогрессирует и может часто приводить к развитию сосудистой деменции, а с другой — является фактором риска развития мозгового инсульта.

У больных с ДЭ значительно снижено качество жизни. Нередко ДЭ приводит к частичной или даже полной утрате трудоспособности. Поэтому лечение, направленное на уменьшение выраженности клинических проявлений заболевания, представляет важную медико-социальную проблему в современной клинической медицине.

Описание исследуемого препарата

(Компендиум OnLine — http://www.compendium.com.ua/info/171580/darnitsa/metamax-i-i)

Метамакс [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] — синтетический аналог гамма-бутиробетаина, ингибирует гамма- бутиробетаингидроксилазу. Снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток. Препятствует накоплению в клетках активированных форм недоокисленных жирных кислот — производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. В условиях ишемии тканей восстанавливает баланс между доставкой кислорода и его потреблением клетками, предупреждает нарушение транспорта АТФ, одновременно с этим активирует гликолиз, который проходит без дополнительного потребления кислорода. В результате снижения концентрации карнити­на усиленно синтезируется вазодилататор гамма-бути­робетаин. Механизм действия обусловлен широким спектром фармакологических эффектов: повышением интенсивности метаболических процессов и трудоспособности, уменьшением выраженности симптомов психической и физической нагрузки, кардиопротекторным действием, активацией тканевого и гу­морального иммунитета. Все это в случае острого ишемического повреждения тканей уменьшает размеры зоны некроза и укорачивает период последующей реабилитации. При хронической сердечной недостаточности препарат повышает сократимость миокарда, толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии. При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения улучшает кровообращение, способствуя перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. Препарат улучшает региональное кровообращение при васкулярной и дистрофической патологии глазного дна. Метамакс способен устранять функциональные нарушения соматической и вегетативной нервной системы у больных хроническим алкоголизмом в период абстиненции.

Фармакокинетика. После перорального приема быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность препарата — около 78%. Максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 1–2 ч после приема. После в/в введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10–15 мин. Метамакс метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. Период полувыведения при приеме зависит от дозы и в среднем составляет 3–6 ч. При продолжительном использовании препарата период полувыведения частично увеличивается.

Показания: ишемические нарушения мозгового кровообращения. Цереброваскулярная недостаточность. В составе комплексного лечения дистрофических заболеваний сердца, кардиалгии на фоне дистрофии миокарда. Снижение физической работоспособности (в частности у спортсменов). Дис­цир­куляторная энцефалопатия. Послеоперационный период (для ускорения реабилитации). Хронический алкоголизм, купирование синдрома абстиненции. Инфекционно- аллергическая бронхиальная астма и хронический бронхит, хронические обструктивные болезни легких (в качестве иммуномодулятора в составе комбинированной терапии). Заболевания глаз, связанные с патологией сосудов глазного дна, дистрофией сетчатки.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату и его компонентам. Органические поражения центральной нервной системы, период беременности и кормления грудью.

Методы исследования

Для решения поставленной цели и задач исследования в работе применены следующие методы обследования:

1. Клинико-неврологическое с оценкой объективных и субъективных проявлений заболевания;

2. Физикальное обследование:

• Регистрация частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД).
• Аускультация сердца и легких.
• Внешний осмотр кожи и видимых слизистых оболочек.

3. Нейропсихологические методы исследования когнитивных функций:

• Оценка когнитивных функций по шкале Mini-Mental State Examination (ММSЕ). Тест обладает высокой специфичностью и является общепринятым для оценки когнитивных функций.
• Оценка умственной работоспособности и утомляемости по методике «Счет по Крепелину»;
• Оценка вербальной памяти по методике «заучивание 10 слов».

4. В начале и конце исследования проводили ультразвуковую допплерографию сосудов головного мозга — оценку скоростных характеристик кровотока по интра- и экстракраниальным артериям. Оценивали показатели сопротивления сосудов головного мозга (R₁-индекс циркуляции, P₁– пульсовое сопротивление).

5. Лабораторные и биохимические методы обследования:

• Общий анализ крови: эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты, СОЭ;
• Общий анализ мочи: белок, глюкоза, эпителиальные клетки, лейкоциты, эритроциты, цилиндры, удельный вес, рН;
• Биохимический анализ крови: общий белок, АлАТ, AсАT, креатинин, глюкоза, билирубин, мочевина, холестерин.

Оценка эффективности

Критериями оценки эффективности исследуемых препаратов служили:

• уменьшение выраженности характерных субъективных жалоб;
• положительная динамика данных нейропсихологического обследования;
• положительная динамика данных ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга.

Оценка переносимости

Переносимость исследуемых препаратов оценивали на основании:

1. Субъективных ощущений пациента: сухость во рту, диспепсия, боль в эпигастрии, раздражительность, тремор конечностей, нарушение сна, повышение мышечного тонуса, увеличение массы тела, аллергические реакции, фотосенсибилизация.

2. Объективных данных клинического физикального обследования в процессе лечения. С этой целью во время каждого визита производили объективный осмотр пациентов, включающий измерение АД, ЧСС, массы тела; аускультацию сердца и легких; осмотр кожи и видимых слизистых оболочек.

3. Данных лабораторного обследований, производимых до начала и после завершения курса лечения препаратами.

Схема лечения

Пациентам основной группы назначали исследуемый препарат Метамакс внутрь по 250 мг (1 капсула) 3 раза в сутки. Курс лечения — 14 дней. Вечерний прием препарата должен быть не позже чем за 2 ч до сна.

Пациентам контрольной группы назначали референтный препарат Милдронат по аналогичной схеме.

Пациенты основной и контрольной групп получали сопутствующую терапию, включающую анти­агреганты (ацетилсалициловая кислота), а также по показаниям — антигипертензивные, сердечно-сосудистые, седативные средства; физиотерапевтические процедуры; сеансы психотерапии. Пациенты принимали также препараты, постоянно применяемые для лечения сопутствующих заболеваний в установленной дозе.

В процессе исследования не разрешалось назначение других нейрометаболических и ноотропных препаратов.

Влияние на клинико-неврологические показатели эффективности

До начала лечения сравниваемыми препаратами пациенты предъявляли жалобы на головную боль, шум в голове, головокружение, шаткость при ходьбе, нарушение сна и настроения, повышенную утомляемость, раздражительность, снижение памяти, внимания, которые беспокоили больных достаточно регулярно на протяжении от 2 до 8 лет.

Указанные жалобы развивались на фоне атеросклероза сосудов головного мозга, который в 60% случаев сопровождался артериальной гипертензией. Практически у всех больных были признаки ишемической болезни сердца, ангиопатии сосудов сетчатки. У большинства обследованных выявлена гиперлипидемия.

Допплерографическое исследование и дуплексное сканирование сосудов головного мозга и шеи выявили признаки атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, а также наличие атеросклеротических бляшек. У 24 (80%) больных основной группы и 26 (86,7%) группы сравнения выявлены признаки стенозирования внутренней сонной артерии на шее, не достигающие гемодинамически значимого стеноза (<70%), а также единичные или множественные атеросклеротические бляшки.

Клинико-неврологический статус пациентов оценивали в баллах по выраженности субъективных симптомов: повышенная утомляемость, общая слабость, головокружение, головная боль, нарушение сна, шум в голове и ушах, снижение памяти, нарушение внимания.

Установлено, что под влиянием лечения препаратами Метамакс и Милдронат к 14-му дню лечения отмечается уменьшение количества больных с наличием субъективных клинико-неврологических показателей ДЭ в основной и контрольной группах.

Наиболее значимое уменьшение выраженности жалоб больных начиналось со 2-й недели применения препарата. Наилучший эффект от приема препаратов достигали у пациентов, в клинической картине заболевания которых ведущей жалобой было головокружение. При оценке объективных неврологических симптомов уменьшение туловищной атаксии в пробе Ромберга и пошатывания при ходьбе в основной группе отмечено у 26 (86,7%), в контрольной — у 27 (90%) пациентов.

Другие объективные проявления заболевания (нарушение черепно-мозговой иннервации, пирамидная недостаточность, синдром Горнера, нистагм, рефлексы орального автоматизма, гиперстезии и парастезии, дизартрии и др.) достоверно не менялись после проведенного лечения как в основной, так и в контрольной группах.

Влияние на когнитивные функции

Динамику показателей когнитивной продуктивности в ходе терапии у больных исследуемыми препаратами оценивали по шкале ММSЕ. У больных ДЭ II стадии на фоне церебрального атеросклероза в обеих группах до лечения отмечали отчетливые когнитивные нарушения, которые не достигали степени клинически значимого когнитивного снижения. Характер и выраженность когнитивных нарушений у больных обеих групп до начала терапии были практически идентичными. В структуре нарушений познавательных функций доминировали умеренные расстройства вербальной памяти, счетных операций и функций гнозиса.

Результаты анализа динамики познавательных нарушений в ходе терапии свидетельствуют об отчетливом равновыраженном улучшении всех оцениваемых параметров в обеих группах пациентов. Так, в ходе приема Метамакса у больных отмечена тенденция к улучшению показателей вербальной памяти, достоверно улучшились продуктивность счетных операций, гностических функций, общий показатель когнитивной продуктивности.

Выраженность и направленность динамики когнитивной продуктивности у пациентов, применявших Милдронат, был практически идентичен динамике в основной группе.

В ходе терапии препаратом Метамакс отмечены отчетливые позитивные изменения функций вербальной памяти. Достоверно улучшались объемы непосредственного запоминания, объемы второго воспроизведения, объемы отсроченного воспроизведения.

При применении Милдроната изменения показателей вербальной памяти носили такую же направленность и выраженность, как и в основной группе.

В обеих группах пациентов по сравнению с исход­ным уровнем достоверно увеличивались объемы перерабатываемой информации и уменьшалось количество совершаемых ошибок. В целом количественные различия между показателями больных, получавших исследуемые препараты, были сходными и не имели достоверных различий.

Результаты исследования влияния препарата Метамакс на основные когнитивные функции у больных с ДЭ II стадии на фоне церебрального атеросклероза свидетельствуют об отчетливом фармакотерапевтическом эффекте препарата:

• улучшаются функции вербальной памяти — увеличиваются объемы непосредственного запоминания и долговременной памяти;
• улучшаются функции произвольного внимания, увеличиваются объемы и скоростные параметры перерабатываемой информации, уменьшаются явления истощаемости;
• улучшается качество счетных операций;
• снижается выраженность перцептивно- гностических расстройств;
• повышается общая когнитивная продуктивность.

Характер динамики когнитивных функций под влиянием проводимого лечения в обеих группах пациентов был сходным.

Результаты оценки переносимости исследуемых препаратов

Объективное клиническое и лабораторное обследование пациентов основной группы в ходе лечения препаратом Метамакс в использованных дозах и по схеме, согласно протоколу исследования, не выявило ни у одного из больных каких-либо побочных явлений. Ни один из пациентов не предъявлял жалоб и не испытывал каких-либо неприятных ощущений, которые могли быть связать с действием изучаемых препаратов.

14-дневное назначение исследуемых препаратов не оказало какого-либо влияния на показатели морфологического состава периферической крови, на уровни ее основных биохимических констант и не отразилось на показателях клинического анализа мочи.

На основе обобщенной оценки клинических и лабораторных данных, характеризующих переносимость сравниваемых препаратов Метамакс и Милдронат, она в соответствии с протоколом клинического исследования может быть признана как «хорошая» у всех 30 пациентов основной группы и у всех 30 пациентов контрольной группы.

Заключение

Результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют, что препарат Метамакс обладает достаточной терапевтической эффективностью у больных с ДЭ І–II стадии, обусловленной церебральным атеросклерозом. Даже сравнительно непродолжительный курс лечения препаратом Метамакс оказывает терапевтическое влияние на субъективные и объективные проявлений заболевания.

Препарат уменьшает выраженность головокружения, шума в голове, головной боли, общей слабости, быстрой утомляемости. Все пациенты отмечали улучшение памяти и внимания.

По данным исследования объективного неврологического статуса под влиянием лечения препаратом Метамакс выявляли регресс вестибулярно- атактического и астенического синдромов.

У больных, применявших Метамакс, отмечали отчетливое улучшение основных когнитивных функций: улучшение функций вербальной памяти в виде увеличения объемов непосредственного запоминания и долговременной памяти; улучшение функций произвольного внимания, увеличение объемов перерабатываемой информации, уменьшение явлений истощаемости, улучшение скоростных параметров; улучшение качества счетных операций; уменьшение выраженности перцептивно-гностических расстройств; общее повышение когнитивной продуктивности больных.

Сравнительный анализ эффективности Метамакса и Милдроната не выявил существенных различий между ними как по клинико-неврологическим данным, так и по данным нейропсихологического исследования.

Переносимость препарата Метамакс была хорошей и сопоставима с таковой при лечении референтным препаратом.

Выводы

1. Препарат Метамакс у больных с ДЭ І–II стадии, обусловленной церебральным атеросклерозом, улучшает основные когнитивные функции: вербальную память, произвольное внимание, счетные операции. Прием препарата приводит к ослаблению выраженности перцептивно-гностических расстройств и общему повышению когнитивной продуктивности больных.

2. По влиянию на клинико-неврологические, нейропсихологические и гемодинамические показатели не выявлено существенных и достоверных различий эффективности между препаратами Метамакс и Милдронат.

3. Метамакс при его применении по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 14 дней у больных с ДЭ І–II стадии, обусловленной церебральным атеросклерозом, хорошо переносится и не вызывает каких-либо побочных эффектов, будучи сопоставимым с препаратом Милдронат.

4. Препарат Метамакс в форме капсул можно рекомендовать для лечения больных с ДЭ І–II стадии.

литературА

• Блейхер В.М., Крук И.В. (1986) Патопсихологическая диагностика. Здоров’я, Киев, 280 с.
• Гусев Е.И., Скворцова В.И. (2001) Ишемия головного мозга. Медицина, Москва, 328 с.
• Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ф.Б., Коваленко В.Н. (ред.) (2002) Клинические испытания лекарств. МОРИОН, Киев, 350 с.
• Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф. (2006) Дисциркуляторная энцефалопатия: современные взгляды на патогенез и диагностику. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 15–16: http://www.health-ua.com/articles/1365.html.
• Стефанов А.В., Мальцев В.И., Ефимцева Т.К. (ред.) (2001) Руководство по клиническим испытаниям лекарственных средств. Авиценна, Киев, 425 с.
• Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. (1975) «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res., 12(3): 189–198.

Статья подготовлена по материалам,
предоставленным ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница»:
02093, Киев, ул. Бориспольская, 13
Тел.: (044) 207-73-00