Мовою фактів. Німесил у запитаннях та відповідях

Як реагувати на повідомлення про тяжкі ускладнення під час прийому НПЗП?

Масштаби застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) вражають. Наприклад, у таких країнах, як Фінляндія та Чорногорія рівень споживання препаратів АТС-групи М01А (нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби) у 2019 р. становив 78,74 та 75,54 встановлених добових доз (Defined Daily Dose — DDD) на 1000 населення на добу відповідно. Тобто у кожен окремо взятий день у середньому один із 13 жителів будь-якого віку отримував НПЗП [2].

При таких величезних обсягах застосування на фоні (але не внаслідок) прийому НПЗП можуть відбуватися будь-які події, включаючи навіть летальні випадки. Адже препарати цієї групи широко застосовують майже у всіх когортах пацієнтів, включаючи найбільш уразливі, такі як діти раннього віку [3], вагітні [4], особи літнього віку із супутніми захворюваннями [5]. Ці та інші категорії хворих потребують ретельної адаптації схем фармакотерапії, у яких НПЗП часто посідає важливе місце.

Подібні механізми дії НПЗП визначають і загальні для всієї групи побічні ефекти. Найбільшу увагу традиційно приділяють гастро-, нефро-, кардіо- та гепатотоксичності [6]. Ці групи побічних дій більшою чи меншою мірою притаманні всім без винятку НПЗП. Обираючи препарат для конкретного пацієнта, обов’язково зважають на усі ці ризики [7]. При цьому не слід безпідставно переоцінювати значення одних та недооцінювати — інших.

Німесулід — точно такий, як інші НПЗП?

Німесулід є НПЗП, який застосовують щонайменше у 50 країнах, а в «рідній» Італії він посідає одне з перших місць за кількістю призначень серед інших препаратів цієї групи [8, 9]. Німесулід є переважно інгібітором циклооксигенази (ЦОГ)-2 (рис. 1) із потужною анальгезивною, протизапальною та жарознижувальною дією, яка доведена численними клінічними дослідженнями. Несподівано, що неселективні НПЗП, такі як мелоксикам і німесулід, мають коефіцієнт IК80 нижчий, ніж селективний целекоксиб, що свідчить про вищу ефективність ЦОГ-2.

Рисунок 1. Відносна селективність НПЗП щодо ЦОГ-1 та ЦОГ-2, представлена як інгібуюча концентрація, необхідна для інгібування активності ЦОГ-1 і ЦОГ-2 на 80% (ІК 80) [10]

40-річний досвід клінічного застосування німесуліду підтвердив його швидкий і стійкий контроль над запаленням і болем, а також сприятливий профіль безпеки, особливо щодо зниження ризику побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Це вкрай важливо, оскільки гастротоксичність — наймасштабніша за своїми наслідками побічна дія НПЗП. Для порівняння: клінічно визначене ураження печінки (наприклад підвищення рівня трансаміназ) при застосуванні НПЗП відмічають набагато рідше (~1–10 випадків на 100 000 призначень) [11]. Тяжкі випадки гепатиту із печінковою недостатністю, враховуючи обсяги споживання НПЗП (майже кожен десятий рецептурний засіб у світі), взагалі є ультрарідкісними, порівнянними за частотою із такими, наприклад, як широко застосовувані антибіотики. Отже, кожен компонент профілю безпеки потребує максимально коректної інтерпретації, особливо за можливості великого суспільного резонансу, як у випадку з німесулідом.

Гастротоксичність НПЗП і досі залишається великою проблемою?

Що на практиці означає побічна дія НПЗП щодо верхніх відділів ШКТ? За деякими даними, близько половини пацієнтів, які звертаються до гастроентерологічного відділення, можуть мати причинно-наслідковий зв’язок своїх скарг із застосуванням НПЗП [12].

Дійсно, за узагальненими даними, симптоми диспепсії (дискомфорт в епігастральній ділянці, здуття живота, нудота після їди, раннє насичення, відрижка) та гастроезофагеальний рефлюкс (печія та регургітація) розвиваються у третини пацієнтів, які приймають НПЗП [13]. Більше того, у близько 70% пацієнтів, які тривалий час приймають ці ліки, відмічають ендоскопічні відхилення (розриви слизової оболонки, виразки та субепітеліальні кровотечі), які можна підтвердити ендоскопічно [12, 14].

Проте найважливішими побічними ефектами з боку верхніх відділів ШКТ є поява симптоматичної та/або ускладненої пептичної виразки. Своєю чергою, ускладнення, пов’язані з НПЗП, включають кровотечу, перфорацію та обструкцію. Близько 1–2% користувачів НПЗП зазнали серйозних ускладнень під час лікування [15].

Найбільш значущими факторами ризику побічної дії є виразкова хвороба в анамнезі, літній вік та супутній прийом ацетилсаліцилової кислоти. Інфекція Helicobacter pylori чинить синергічний вплив на ризик кровотечі з пептичної виразки на фоні прийому НПЗП, достовірно підвищуючи її ризик [16]. Деякі лікарські засоби також підвищують ризик виразкування та кровотечі (табл. 1) [15].

Таблиця 1. Фактори ризику та відносний ризик побічних дій з боку ШКТ при застосуванні різних НПЗП [13–15, 17]

Традиційні НПЗП, включаючи високі дози ацетилсаліцилової кислоти, вважаються пов’язаними з найвищим ризиком для ШКТ. При цьому пошкодження слизової оболонки залежить від дози та фармакокінетичних особливостей (препарати з довшим періодом напіввиведення зумовлюють вищу токсичність). Систематичний огляд і метааналіз обсерваційних досліджень (проєкт «Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs» — SOS) підтверджує варіабельність ризику шлунково-кишкових ускладнень окремих НПЗП, які застосовуються в клінічній практиці, визначивши відносний ризик німесуліду на рівні 3,83 (95% довірчий інтервал (ДI) 3,20–4,60) [17].

Таким чином, ризик ускладнень у верхніх відділах ШКТ при застосуванні німесуліду нижчий, ніж при застосуванні багатьох інших НПЗП, які широко застосовуються у пацієнтів із гострим болем.

Які особливості німесуліду зумовлюють більш щадну дію щодо ШКТ?

Отже, німесулід, окрім відносно селективного інгібування ЦОГ-2, реалізує певні додаткові механізми, що лежать в основі фармакологічних ефектів (табл. 2). Так, крім швидкого пригнічення вироблення ЦОГ-2, інгібується NO-синтаза, яка безпосередньо бере участь у механізмах передачі імпульсів стрес-реакції. На експериментальних тваринах показано, що німесулід перевершує трамадол, парацетамол, а також їх поєднання у пригніченні вироб­лення фактора некрозу пухлини (ФНП) α та простагландину Е2 у спинномозковій рідині в умовах запальної гіпералгезії [18].

Переконливі докази значного залучення додаткових механізмів випливають з оцінки його впливу на ШКТ. Наприклад, у дослідженні in vivo німесулід не викликав пошкодження шлунка, захищаючи щурів від індометацин-індукованих пошкоджень [19].

Таблиця 2. Основні інгібіторні механізми, задіяні в багатофакторній дії німесуліду проти запального болю [19]

Однією з характеристик, що пояснює ступінь безпеки німесуліду, є кислотність. Німесулід як єдиний представник похідних сульфонанілідів має відносно високий рівень pKa — 6,5 (практично нейтральний) — і при хорошій абсорбції менше іонізується, завдяки чому не утримується в слизовій оболонці і не захоплюється мітохондріями, що зумовлює нижчу частоту розвитку гастропатії при прийомі німесуліду порівняно з багатьма іншими НПЗП [20].

Ще одним важливим нюансом фармакокінетики німесуліду вважається досить короткий період напіввиведення (Т_½). Він асоціюється з коротким часом інгібування ЦОГ-1, забезпечуючи швидший ресинтез цієї форми ферменту, що сприяє більшій безпеці. Оскільки Т_½ німесуліду в середньому становить близько 2,5 год, негативний вплив на слизову оболонку виражений слабко [19, 20].

Чи дійсно гранули для оральної суспензії — оптимальна форма випуску?

Певний внесок у швидкість реалізації лікувальних ефектів та профіль безпеки роблять також технологічні особливості виготовлення лікарської форми, від яких залежить їх швидкість. Оскільки німесулід є субстанцією із надзвичайно сильною гідрофобністю, він практично не розчинний у воді (відповідний показник становить близько 0,01 мг/мл) при кімнатній температурі. Подолання поганої розчинності німесуліду у воді є запорукою реалізації його фармакологічних властивостей [21]. Компанія-оригінатор — швейцарська «Helsinn Healthcare SA» вирішила це завдання шляхом грануляції діючої речовини. Подальше формування таблеток із грануляту можливе, але позначається на швидкодії препарату не кращим чином: компендіальна вимога щодо часу розпаду для пресованої таблетки — менше 15 хв [21]. До того ж використання деякими виробниками етанолу в якості розчинника може генерувати перетворення німесуліду на кристалічну форму зі зниженням його ефективності [22].

Фармакологічні властивості та лікарська форма оригінального препарату (гранули) забезпечують швидкість його дії та профіль безпеки щодо травного тракту.

Отже, дуже погана розчинність німесуліду у воді створює труднощі у виготовленні лікарських форм, що може призвести до проблем із біодоступністю [21] із подальшими наслідками як щодо швидкості дії та величини клінічного ефекту, так і гастротоксичності.

Зауважимо, що Німесил, який випускають у формі гранул для оральної суспензії, характеризується швидким всмоктуванням. Максимальна концентрація діючої речовини у плазмі крові досягається через 2–3 год, тоді як початок знеболювального ефекту відмічається у багатьох пацієнтів вже через 15–30 хв після прийому препарату, що зумовлює його ефективність при гострому болю [23–25].

Чому до німесуліду зараз не ставляться особливим чином з приводу гепатотоксичності?

Про побічні реакції з боку печінки повідомлялося щодо більшості НПЗП. При цьому слід розрізняти передбачувану та непередбачувану гепатотоксичність. Так, ацетилсаліцилова кислота та ацетамінофен (парацетамол) закономірно спричиняють ураження печінки при передозуванні [11]. На відміну від них, інші НПЗП чинять гепатотоксичний вплив тільки в особливо схильних пацієнтів (ідіосинкразія). Клінічно очевидне ураження печінки НПЗП відмічається рідко (~1–10 випадків на 100 000 призначень) і зазвичай проявляється як гострий гепатит протягом 1–3 міс після початку лікування. Суліндак і диклофенак — це НПЗП, які пов’язують із гепатотоксичністю найчастіше, але практично всі НПЗП, які широко застосовувалися, пов’язували принаймні з рідкісними випадками клінічно очевидного ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами. Модель ураження переважно гепатоцелюлярна, хоча повідомлялося про випадки холе­статичного (суліндак, ібупрофен) і змішаного (напроксен) ураження. Гепатоцелюлярне пошкодження проявляється значним підвищенням рівня амінотрансфераз у сироватці крові, втомою та жовтяницею, тоді як холестатичне — жовтяницею та свербежем із підвищенням рівня лужної фосфатази та білірубіну. Жінки та особи літнього віку, а також пацієнти з хронічним вірусним гепатитом С можуть бути більш сприйнятливими.

Випадки гепатиту у зв’язку з прийомом НПЗП бувають тяжкими та можуть потребувати трансплантації печінки. З цієї причини вони викликають велику увагу та суспільний резонанс. Проте за частотою ці побічні дії є ультрарідкісними. Так, частота повідомлень, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку, щодо найбільш тяжких випадків захворювання печінки з летальним наслідком або класифікованих як гостра печінкова недостатність становить 2 та 5 випадків на 1 млрд DDD відповідно [26].

Також, за даними європейського регулятора, частота повідомлень про всі постмаркетингові випадки захворювання печінки, пов’язані з німесулідом, у 2010 р. становила 0,066 на 1 млн DDD з урахуванням дати звітності та 0,033 на 1 млн DDD з урахуванням дати початку [26].

Багатонаціональне дослідження SALT дозволило оцінити частоту популяційних випадків гострої печінкової недостатності, пов’язаної з прийомом НПЗП, яка призвела до трансплантації печінки [27]. Це неінтервенційне ретроспективне дослідження було узгоджено з Європейським агентством з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) для оцінювання частоти гострої печінкової недостатності, яка призвела до виникнення потреби у трансплантації печінки у пацієнтів, які застосовували НПЗП або парацетамол протягом 30 днів до появи перших клінічних симптомів. У цьому популяційному дослідженні всіх дорослих пацієнтів, які були зареєстровані для транс­плантації печінки у Франції, Греції, Ірландії, Італії, Нідерландах, Португалії та Великобританії, було проаналізовано протягом 3-річного періоду. Аналіз показав, що гостра печінкова недостатність, яка призводить до трансплантації після впливу НПЗП, є дуже рідкісним явищем, без істотних відмінностей між більшістю клінічно використовуваних НПЗП (рис. 2). Частота подій на 1 млн років лікування становила 1,59 для всіх НПЗП і 1,88 — для німесуліду. Примітно, що парацетамол у терапевтичних дозах призводив до печінкової недостатності вдвічі частіше, ніж НПЗП.

Рисунок 2. Частота трансплантацій печінки, пов’язана із застосуванням різних НПЗП або парацетамолу (ацетамінофену), протягом 30 днів до дати появи перших клінічних симптомів [27]

Відповідно до результатів SALT німесулід за 3 роки міг спричинити 6 випадків печінкової недостатності із трансплантацією печінки на 1 млрд DDD, парацетамол у терапевтичних дозах — 13,01, а в будь-яких дозах — 30,83 випадку на 1 млрд DDD [27].

Згідно із консенсусним висновком міжнародних експертів загальний ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки, пов’язаних із застосуванням НПЗП, низький. Частота ураження печінки, пов’язана із застосуванням німесуліду, повністю відповідає діапазону інших НПЗП [28].

При цьому у німесуліду є дуже важлива перевага порівняно із багатьма іншими НПЗП — відносно нижча гастро­токсичність. Італійські дослідники провели дуже цікавий аналіз на основі даних про зменшення обсягів продажу німесуліду в Італії у 2009 порівняно із 2006 р. з урахуванням результатів проведених у країні когортних досліджень щодо частоти гепато- та гастротоксичності [29]. У цей період ЕМА саме проводило оцінку сигналів, яка призвела до появи рішення, про яке йшлося вище [26]. Отже, за цей період кількість призначень німесуліду зменшилася майже наполовину (на 45%). У той же час на основі розрахункових ризиків щодо гепатопатії при застосуванні різних НПЗП її загальна частота майже не знизилася і становила близько 600–700 випадків на рік. Навпаки, розрахункова кількість кровотеч з верхніх відділів ШКТ збільшилася на 859 випадків, з 12 315 у 2006 р. до 13 174 — у 2009 р.

Частковий перехід із німесуліду на інші НПЗП у такій країні, як Італія, за модельними розрахунками майже не позначився на частоті випадків гепатотоксичності, проте зумовив певне збільшення числа випадків гастротоксичності [29].

Нарешті, у 2015 р. позитивне співвідношення користі та ризику при застосуванні німесуліду знову було підтверджено EMA. Так, на основі спонтанних повідомлень, оглядів або опублікованих досліджень не виявлено критичних проблем безпеки. Відповідно, періодично оновлені звіти про безпеку наказано подавати до EMA із 3-річною періодичністю замість кожних 6 міс, як у минулому [30].

Серцево-судинна безпека

Усі НПЗП зумовлюють певний серцево-судинний ризик, і в пацієнтів з артеріальною гіпертензією, гіперхолестеринемією та серцево-судинними захворюваннями будь-який НПЗП слід застосовувати з обережністю, особ­ливо якщо йдеться про людей похилого віку [31]. Ризики та переваги слід зважувати індивідуально, а найнижчу ефективну дозу застосовувати протягом найкоротшого можливого періоду. Багато даних свідчать, що німесулід має низький загальний ризик серцево-судинних подій, таких як інфаркт міокарда або застійна серцева недостатність [32]. Так, за даними T. Warner та колег [33], німесулід є переважно інгібітором ЦОГ-2, але, на відміну від коксибів, не спричиняє значної серцево-судинної токсичності. Крім того, F. Lapi та колеги показали, що німесулід не пов’язаний зі статистично значущим збільшенням кількості цереброваскулярних подій [34].

Важливо, що різниця між окремими НПЗП щодо серцево-судинних та шлунково-кишкових ризиків, а також наявність різних форм і дозувань дають змогу налаштовувати терапію відповідно до особливостей кожного окремого пацієнта (табл. 3) [35]. Коли ризик серцево-судинних подій не підвищений, пропонується призначення НПЗП зі сприятливим профілем щодо ШКТ, включаючи німесулід. Кеторолак і кетопрофен менше показані в цьому випадку. Крім того, у пацієнтів із факторами ризику з боку ШКТ пропонується додавання інгібіторів протонної помпи (ІПП) до НПЗП.

Таблиця 3. Профілактика ризику з боку ШКТ та серцево-судинних захворювань, пов’язаних із застосуванням НПЗП [37]

Якщо у пацієнта відмічають значний серцево-судинний ризик, селективні інгібітори ЦОГ-2, а також високі дози диклофенаку та ібупрофену протипоказані. Якщо пацієнт уже приймає низькі дози ацетилсаліцилової кислоти для вторинної серцево-судинної профілактики, напроксен вважається найкращим вибором для одночасного застосування протягом коротких періодів; його слід приймати через 2 год після ацетилсаліцилової кислоти, щоб не порушити механізму його дії [36].

Німесулід у гранулах від різних виробників: чи є різниця?

Відомо, що біодоступність препарату, що містить активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) у твердій формі (включаючи гранули для приготування суспензій), знач­ною мірою залежить від розподілу розміру частинок діючої речовини. Бразильські дослідники оцінили відмінності в біодоступності між оригінальним та генеричними препаратами німесуліду за допомогою непрямого методу — тесту на розчинення [38]. За допомогою цього тесту дослідники виявили, що 2 з 3 генеричних досліджуваних препаратів статистично відрізняються за ефективністю розчинення від оригінального та характеризуються більш швидким вивільненням (більше 85% протягом 15 хв). Зроб­лено висновок про невідповідність досліджуваних генеричних препаратів оригінальному із фактичним виключенням їх взаємозамінності.

Українські дослідники отримали результати, які демонструють достовірну різницю в біодоступності та біоеквівалентності генеричних препаратів німесуліду порівняно з оригінальним препаратом Німесилом (р<0,05) у розподілі їх часток за розміром і кількістю [39]. На їхню думку, відмінність генеричних препаратів від оригінального може бути пов’язана з певними умовами виробництва або використанням застарілих технологій. Так, в одному з генеричних препаратів виявлено частинки розміром 81–240 мкм, а в іншому — 81–400 мкм. Оригінальний препарат не містив частинок таких розмірів (тільки у діапазоні 30–80 мкм).

Як зауважили автори, великі частинки призводять до неповного розчинення препарату в ШКТ, що знижує клінічну ефективність і підвищує ризик розвитку побічних ефектів. Крім того, недосягнення клінічного ефекту через часткове розчинення спонукає пацієнтів приймати більш високі дози препарату, що може призвести до небажаних побічних ефектів, зокрема ускладнень з боку ШКТ [40].

Навпаки, значне збільшення кількості дрібних частинок в третьому з досліджуваних генериків (р<0,01) може викликати надшвидке розчинення та вивільнення АФІ на початку травного тракту, у шлунку. Невідповідність між розміром і розподілом частинок у генеричних препаратах німесуліду порівняно з оригінальним може спричинити побічні ефекти, пов’язані з ШКТ, підсумували автори.

Отримані результати свідчать про можливі відмінності в біодоступності та біоеквівалентності трьох генеричних препаратів порівняно з оригінальним препаратом. Тобто у визначенні ризиків застосування НПЗП дрібниць немає: не тільки діюча речовина, але й особливості фармацевтичної розробки можуть чинити клінічно значущий вплив на профіль ефективності та безпеки препарату.

Таким чином, обираючи НПЗП для конкретного пацієнта, зважають на усі ризики з боку пацієнта та препарату. Серед інших лікарських засобів цієї групи німесулід забезпечує швидкий і стійкий контроль над запаленням і болем, а також має сприятливий профіль безпеки. Завдяки реалізації додаткових механізмів контролю болю та запалення, а також короткому періоду напіввиведення, німесулід зумовлює нижчий ризик ускладнень у верхніх відділах ШКТ порівняно з багатьма іншими НПЗП. Низка досліджень свідчить, що німесулід викликає низький загальний ризик серцево-судинних подій, а частота ураження печінки, пов’язана із його застосуванням, повністю відповідає діапазону інших НПЗП. Форма випуску препарату у гранулах сприяє кращому засвоєнню препарату, а також швидкій дії. При цьому компанія-оригінатор підібрала оптимальну технологію виготовлення гранул, яка може сприяти підвищенню ефективності та безпеки.

Список використаної літератури

• 1. Sohail R., Mathew M., Patel K.K. et al. (2023) Effects of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) and Gastroprotective NSAIDs on the Gastrointestinal Tract: A Narrative Review. Cureus. 3; 15(4): e37080.
• 2. Šahman-Zaimović M., Mugoša S. (2022) Comparative analysis of the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in Montenegro, Finland and Croatia in the period 2010-2019. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 26(13): 4789–4797.
• 3. de Martino M., Chiarugi A., Boner A. et al. (2017) Working Towards an Appropriate Use of Ibuprofen in Children: An Evidence-Based Appraisal. Drugs, 77(12): 1295–1311.
• 4. Cantarutti A., Franchi M., Rea F. et al. (2018) Use of Nimesulide During Early Pregnancy and the Risk of Congenital Malformations: A Population-Based Study from Italy. Adv. Ther., 35(7): 981–992.
• 5. Roberto G., Bartolini C., Rea F. et al.; Italian Group for Appropriate Drug prescription in the Elderly (I-GrADE) (2018) NSAIDs utilization for musculoskeletal indications in elderly patients with cerebro/cardiovascular disease. Eur. J. Clin. Pharmacol., 74(5): 637–643.
• 6. Bindu S., Mazumder S., Bandyopadhyay U. (2020) Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochem. Pharmacol., 180: 114147.
• 7. Ho K.Y., Cardosa M.S., Chaiamnuay S. et al. (2020) Practice Advisory on the Appropriate Use of NSAIDs in Primary Care. J. Pain Res., 13: 1925–1939.
• 8. Cantarutti A., Franchi M., Rea F., et al. (2018) Use of Nimesulide During Early Pregnancy and the Risk of Congenital Malformations: A Population-Based Study from Italy. Advances in Therapy, 35(7): 981–992.
• 9. Roberto G., Bartolini C., Rea F. et al.; Italian Group for Appropriate Drug prescription in the Elderly (I-GrADE) (2018) NSAIDs utilization for musculoskeletal indications in elderly patients with cerebro/cardiovascular disease. Eur. J. Clin. Pharmacol., 74(5): 637–643.
• 10. Schmidt M., Lamberts M., Olsen A.M. et al. (2016) Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 37(13): 1015–1023.
• 11. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs). 2020 Mar 18.
• 12. Alhammadi N., Asiri A.H., Alshahrani F.M. et al. (2022) Gastrointestinal Complications Associated With Non-steroidal Anti-inflammatory Drug Use Among Adults: A Retrospective, Single-Center Study. Cureus, 14(6): e26154.
• 13. Tai F.W.D., McAlindon M.E. (2021) Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract. Clin. Med. (Lond.), 21(2): 131–134.
• 14. Bradley M. (2020) Reducing the risk of NSAID related gastrointestinal problems: an update. Drug and Therapeutics Bulletin, dtb–2019–000072.
• 15. Sostres C., Gargallo C.J., Lanas A. (2013) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Res. Ther., 15 (Suppl. 3): S3.
• 16. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. (2002) Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet, 359: 14–22.
• 17. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. (2012) Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project: Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf., 35: 1127–1146.
• 18. Bianchi M., Martucci C., Ferrario P. et al. (2007) Increased tumor necrosis factor-α and prostaglandin E2 concentrations in the cerebrospinal fluid of rats with inflammatory hyperalgesia: the effects of analgesic drugs. Anesth. Analg., 104(4): 949–954.
• 19. Süleyman H., Cadirci E., Albayrak A. et al. (2008) Nimesulide is a selective COX-2 inhibitory, atypical non-steroidal anti-inflammatory drug. Curr. Med. Chem., 15: 278–283.
• 20. Rainsford K.D. (1999) Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions. Rheumatology, 38 (Suppl. 1): 4–10.
• 21. Nalluri B.N., Chowdary K.P., Murthy K.V. et al. (2007) Tablet formulation studies on nimesulide and meloxicam-cyclodextrin binary systems. AAPS PharmSciTech., 8(2): Article 36
• 22. Hubei Wellness Pharmaceutical Co ltd. (2018) Nimesulide preparation and preparation method thereof (China, CN108653225B), patents.google.com/patent/CN108653225B/en#patentCitations.
• 23. Bianchi M., Broggini M. (2002) Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: Studies in rats and humans. Intern. J. Clin. Pract., (Suppl. 128): 11–19.
• 24. Bianchi M., Broggini M., Balzarini P. et al. (2007) Effects of nimesulide on pain and on synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib. Int. J. Clin. Pract., 61(8): 1270–1277.
• 25. Sandrini G., Cecchini A., Alfonsi E. et al. (2001) The effectiveness of nimesulide in pain. A neurophysiological study in humans. Drugs of Today, 37: 21–29.
• 26. Assessment report for Nimesulide containing medicinal products for systemic use (2012) 20 January 2012, EMA/73856/2012, Procedure number: EMEA/H/A-31/1261. http://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nimesulide-article-31-referral-assessment-report_en.pdf.
• 27. Gulmez S.E., Larrey D., Pageaux G.P. et al. (2013) Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational case-population SALT study. Drug Saf., 36(2): 135–144.
• 28. Kress H.G., Baltov A., Basiński A. et al. (2016) Acute pain: a multifaceted challenge — the role of nimesulide. Curr. Med. Res. Opin., 32(1): 23–36.
• 29. Venegoni M., Da Cas R., Menniti-Ippolito F. et al. (2010) Effects of the European restrictive actions concerning nimesulide prescription: a simulation study on hepatopathies and gastrointestinal bleedings in Italy. Ann. Ist. Super Sanita, 46(2): 153–157.
• 30. http://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/periodic-safety-update-reports-psurs#:~:text=The%20frequency%20of%20submission%20shall,yearly%20and%20thereafter%203%20yearly.
• 31. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. (2016) Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (SOS) Project Consortium. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ, 354: i4857.
• 32. Fanelli A., Romualdi P., Vigano R. et al. (2013) Non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and cardiovascular risk. Acta Biomed., 84: 1–7.
• 33. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I. et al. (1999) Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase- 1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 7563–7568.
• 34. Lapi F., Piccinni C., Simonetti M. et al. (2016) Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cerebrovascular events in patients with osteoarthritis: a nested case-control study. Intern. Emerg. Med., 11: 49–59.
• 35. Fanelli A., Ghisi D., Aprile P.L. et al. (2017) Cardiovascular and cerebrovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase 2 inhibitors: latest evidence and clinical implications. Ther. Advances in Drug Safety, 8(6): 173–182.
• 36. Meek I.L., Vonkeman H.E., Kasemier J. et al. (2013) Interference of NSAIDs with the thrombocyte inhibitory effect of aspirin: a placebo-controlled, ex vivo, serial placebo-controlled serial crossover study. Eur. J. Clin. Pharmacol., 69: 365–371.
• 37. Fanelli A., Ghisi D., Aprile P.L. et al. (2017) Cardiovascular and cerebrovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase 2 inhibitors: latest evidence and clinical implications. Ther. Advances in Drug Safet, 8(6): 173–182.
• 38. Santos B.W.L., Caldas E.D., Silva M.V.D. (2016) Nimesulide: dissolution profile, validation of analytical methods for capsules, and assessment of product quality. Int. J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 8(1): 27–32.
• 39. Leonenko P., Ostanina N., Kokoieva Y. et al. (2021) A survey and optical microscopy in pilot comparative analysis of generic and original nimesulide granules. Heliyon. 6; 7(7): e07490.
• 40. Wei W., Evseenko V.I., Khvostov M.V. (2021) Solubility, permeability, anti-inflammatory action and in vivo pharmacokinetic properties of several mechanochemically obtained pharmaceutical solid dispersions of nimesulide. Molecules, 26(6): 1513.

*у період з 2018 по 2023 рр. у роздрібному та госпітальному сегментах за даними аналітичної системи дослідження ринку «PharmXplorer» компанії «Proxima Research».