У межах круглого столу «Клінічні лайфхаки призначення блокаторів β-адренорецепторів» одразу три експерти обговорювали нюанси застосування блокаторів β-адренорецепторів з точки зору настанови ESC (2024) та положень Європейського товариства артеріальної гіпертензії (European Society of Hypertension — ESH) з лікування артеріальної гіпертензії (АГ), 2023 р. Розпочала роботу круглого стола професорка, докторка медичних наук, завідувачка відділу артеріальної гіпертензії ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. М.Д. Стражеска» НАМН України Лариса Міщенко, яка проаналізувала положення оновлених рекомендацій ESC (2024) з лікування АГ щодо застосування блокаторів β-адренорецепторів (табл. 1).
Таблиця 1. Зміни в рекомендаціях ESC щодо застосування блокаторів β-адренорецепторів при АГ
| Попередня версія настанови (2018) [18] | Клас | Рівень | Оновлена версія настанови (2024) [2] | Клас | Рівень |
|---|---|---|---|---|---|
| Серед усіх антигіпертензивних препаратів (АГП) інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), блокатори β-адренорецепторів, блокатори кальцієвих каналів (БКК) та діуретики (тіазидні та тіазидоподібні препарати, такі як хлорталідон та індапамід) продемонстрували ефективне зниження артеріального тиску (АТ) та серцево-судинних подій у рандомізованих клінічних дослідженнях, тому вони показані в якості основної стратегії антигіпертензивної терапії (АГТ) | І | А | Серед усіх препаратів, що знижують АТ, іАПФ, БРА, дигідропіридинові БКК та діуретики (тіазидні та тіазидоподібні препарати, такі як хлорталідон та індапамід) продемонстрували найефективніше зниження АТ та частоти серцево-судинних захворювань, тому їх рекомендують як препарати 1-ї лінії АГТ | І | А |
| Рекомендується, якщо АТ не контролюється за допомогою комбінації з трьох препаратів, посилити лікування шляхом додавання спіронолактону або, при поганій переносимості, інших діуретиків, таких як амілорид або більш високих доз інших діуретиків, блокаторів β-адренорецепторів або блокаторів α-адренорецепторів | І | В | Якщо АТ не контролюється за допомогою 3-компонентної комбінації, спіронолактон не є ефективним або не переноситься, лікування слід посилити еплереноном замість спіронолактону або додаванням блокаторів β-адренорецепторів, якщо це ще не призначено, і, далі, застосовувати АГП центральної дії (блокатор α-адренорецепторів, гідралазин або калійзберігаючий діуретик) | ІІа | В |
Блокатори β-адренорецепторів традиційно застосовують для лікування АГ за наявності окремих показань до їх призначення, наприклад хронічної ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда (ІМ), серцевої недостатності (СН) зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка, фібриляції передсердь або для контролю частоти серцевих скорочень (ЧСС), коли він є наріжним каменем терапії (рис. 1). Їх також широко застосовують для лікування >50 різних захворювань, супутніх АГ [1].
Активація симпатичної нервової системи — один із важливих механізмів і наслідків гіпертензії. З патофізіологічного погляду блокатори β-адренорецепторів є раціональним вибором для лікування пацієнтів з ознаками гіперактивності симпатичної нервової системи. Результати рандомізованого клінічного дослідження VALUE довели, що частота несприятливих подій (СН, раптова серцева смерть, ІМ, інсульт, смерть від усіх причин) у групах пацієнтів із підвищеною ЧСС була на 53% вища, ніж у групах осіб із ЧСС у межах норми [3].
Європейські експерти вважають, що величина зниження АТ на тлі монотерапії за допомогою основних класів АГП (іАПФ, БРА, дигідропіридинові БКК, діуретики та блокатори β-адренорецепторів) є подібною. Призначення стандартних доз будь-якого з цих 5 класів АГП дозволяє очікувати зниження систолічного АТ (САТ) та діастолічного АТ (ДАТ) на 9 та 5 мм рт. ст. відповідно при офісному вимірюванні АТ та на 5 та 3 мм рт. ст. відповідно під час 24-годинного амбулаторного моніторування АТ. З часом ефективність монотерапії будь-яким АГП може знижуватися. Комбінована низькодозова терапія (наприклад одночасний прийом трьох АГП в половинній стандартній дозі) здатна достатньо швидко знизити офісний САТ/ДАТ на 20/11 мм рт. ст. відповідно.
Доповідачка підкреслила, що блокатори β-адренорецепторів залишаються обов’язковими препаратами для зниження АТ у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) (табл. 2) через їх здатність не тільки зменшувати вираженість клінічної симптоматики, а й поліпшувати прогноз у цій когорті пацієнтів.
Таблиця 2. Рекомендації ESC щодо лікування АГ у пацієнтів із захворюваннями серця (2024) [2]
| Рекомендації ESC щодо лікування АГ у пацієнтів із захворюваннями серця (2024) | Клас | Рівень |
|---|---|---|
| Пацієнтам із ІМ в анамнезі, які потребують лікування для зниження АТ, блокатори β-адренорецепторів та блокатори РААС рекомендуються в якості частини цього лікування | І | А |
| Пацієнтам із симптоматичною стенокардією, які потребують лікування для зниження АТ, блокатори β-адренорецепторів та/або БКК рекомендуються в якості частини цього лікування | І | А |
| Пацієнтам із симптоматичною СН зі збФВ та/або пзнФВ для покращення результатів рекомендована наступна терапія зі зниженням АТ: іАПФ (або БРА, якщо іАПФ не переносяться) або інгібітор рецепторів ангіотензину — неприлізин, блокатор β-адренорецепторів, антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози. | І | А |
Іншим значним показанням до включення блокаторів β-адренорецепторів у схему АГТ є лікування легкої АГ у вагітних з офісним АТ 140–159/90–109 мм рт. ст. Слід пам’ятати, що вагітним інгібітори РААС не рекомендовані через несприятливий вплив на плід та новонародженого [2]. Препаратами вибору для зниження АТ визнані саме блокатори β-адренорецепторів (більшість доказових даних доступна для лабеталолу; метопролол і бісопролол також визнані безпечними), дигідропіридинові БКК (більшість доказових даних наявна для ніфедипіну, який зазвичай вважається препаратом 1-го вибору; також можна застосовувати фелодипін, нітрендипін, амлодипін та ісрадипін) та метилдопу. У рекомендаціях ESC наводяться результати метааналізу, в якому доведена вища клінічна ефективність блокаторів β-адренорецепторів та БКК у вагітних у запобіганні тяжкій гіпертензії порівняно з метилдопою. Рекомендується уникати призначення атенололу, оскільки він здатний провокувати затримку росту плода. Також сформульовано положення щодо обережного застосування метилдопи як під час, так і після пологів через підвищення ризику розвитку післяпологової депресії на тлі її застосування [2].
Особливу увагу доповідачка звернула на положення ESH з лікування АГ, які представлені роком раніше (рис. 2) та також передбачають призначення блокаторів β-адренорецепторів на кожному етапі АГТ як у монотерапії, так і у складі комбінованої терапії [4].
Л. Міщенко зауважила, що нині велика кількість вітчизняних спеціалістів задається питанням, яким настановам доцільно слідувати в клінічній практиці: ESC (2024) чи ESH (2023)? Лекторка наполегливо рекомендувала вітчизняним лікарям керуватись українською нормативною базою, адже на сайті Міністерства охорони здоров’я України вже наявні уніфікований клінічний протокол первинної та спеціалізованої медичної допомоги «Гіпертонічна хвороба (артеріальна гіпертензія)» № ГС 2024-1581, клінічна настанова, заснована на доказах, «Артеріальна гіпертензія» № КН 2024-1581 та наказ МОЗ України № 2024-1581, які ґрунтуються на засадах доказової медицини та положеннях настанови ESH (2023) [5].
Логічним продовженням круглого столу став виступ доктора медичних наук, професора кафедри терапії, кардіології та неврології факультету післядипломної освіти Запорізького державного медичного університету Михайла Колесника на тему «Що стало підґрунтям для «ренесансу» блокаторів β-адренорецепторів при артеріальній гіпертензії в рекомендаціях ESH (2023)?». Лектор зауважив, що експертний комітет, який розробляв та презентував рекомендації ESH (2023) [4], не тільки підкреслив необхідність та доцільність призначення блокаторів β-адренорецепторів при АГ, але й навів наукове обґрунтування та пояснення сформованих положень. Спочатку представники ESH надали докази, які демонструють здатність блокаторів β-адренорецепторів ефективно знижувати АТ, не поступаючись іншим АГП 1-ї лінії у зниженні САТ, та підтверджують їх позитивний вплив на прогноз, знижуючи ризик виникнення серцево-судинних подій, серцево-судинної смертності та смертності від усіх причин (рис. 3).
Враховуючи те, що більшість пацієнтів потребують призначення комбінованої АГТ, експерти проаналізували ефективність включення блокаторів β-адренорецепторів у схеми комбінованої терапії АГ. Вивчали ефективність поєднання блокаторів β-адренорецепторів з різними АГП (БРА/іАПФ+діуретик, іАПФ+блокатор β-адренорецепторів, ББК+блокатор β-адренорецепторів, іАПФ+БКК та ін.); доведено, що антигіпертензивний ефект блокаторів β-адренорецепторів зіставний з таким АГП інших класів. Винятком стали результати двох досліджень — LIFE і ASCOT, в яких зафіксований зв’язок між прийомом блокаторів β-адренорецепторів та підвищенням ризику розвитку ССЗ, ніж при застосуванні препарату порівняння. М. Колесник зауважив, що в обох зазначених випробуваннях застосовували атенолол, який сьогодні рідко призначають пацієнтам. Крім цього, автори дослідження ASCOT поставили під сумнів саме здатність атенололу, окремого представника класу блокаторів β-адренорецепторів, а не всього цього класу, ефективно підтримувати АТ протягом доби. У дослідженні LIFE сформульований висновок щодо незадовільної здатності блокаторів β-адренорецепторів попереджувати виникнення інсульту, але подібні дані не виявили в більшості інших рандомізованих клінічних досліджень, в яких блокатори β-адренорецепторів порівнювали з діуретиками, БКК/іАПФ: в низці досліджень ризик ССЗ в групах порівняння визнаний повністю зіставним. Представники ESH також згадують результати відомого дослідження UKPDS, в якому взяли участь хворі на цукровий діабет та АГ: призначення блокаторів β-адренорецепторів сприяло кращому захисту від макро- та мікросудинної патології, ніж лікування іАПФ. У дослідженні MAPHY доведено, що блокатори β-адренорецепторів перевершують діуретики у зниженні ризику розвитку ІМ та раптової смерті.
Крапку в дискусіях щодо здатності блокаторів β-адренорецепторів попереджувати інсульт поставив детальний аналіз двох великих метааналізів [6]. У цих роботах досліджували вірогідність розвитку інсульту, СН, ІХС на тлі призначення різних АГП порівняно з плацебо/відсутністю лікування. У метааналізі, проведеному під керівництвом Law (2009), доведено, що призначення блокаторів β-адренорецепторів сприяє зниженню ризику інсульту на 17%, тоді як у роботі Thomopoulos (2015) цей сприятливий вплив оцінений у 27%.
Підкреслюючи доцільність призначення блокаторів β-адренорецепторів, доповідач навів цитату з широко обговорюваної роботи G. Mancia: «За суперечливих даних зосередження лише на нижчому захисному ефекті блокаторів β-адренорецепторів проти інсульту та рішення щодо їх виключення з основного класу АГП відображає подвійний стандарт судження, якого неодмінно слід уникати» [7].
Завершуючи свій виступ, М. Колесник представив вітчизняні рекомендації щодо лікування АГ та наголосив, що блокатори β-адренорецепторів входять до переліку АГП 1-ї лінії терапії. Показаннями до застосування блокаторів β-адренорецепторів є також ІХС (антиішемічна терапія), стан після ІМ (аритмії, стенокардія, неповна реваскуляризація, СН), гострий коронарний синдром, СН знФВ, СН збФВ у разі супутньої ІХС (антиішемічна терапія), аритмії, тахікардія, фібриляція передсердь (попередження, контроль ритму, контроль ЧСС), жінки дітородного віку/жінки, які планують вагітність, АГ у вагітних. Крім цього, блокатори β-адренорецепторів показані для корекції різноманітних інших станів: мігрень, ортостатична гіпотензія, глаукома, портальна гіпертензія, тиреотоксикоз, тривога/тривожні розлади та ін. [5].
Активну дискусію підтримала докторка медичних наук, професорка кафедри кардіології, лабораторної та функціональної діагностики Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна Лариса Яковлева, відповідаючи на запитання «Чим слід користуватися при виборі того чи іншого блокатора β-адренорецепторів для лікування пацієнта з артеріальною гіпертензією?». Свій виступ Л. Яковлева розпочала з наведення даних великомасштабного дослідження, проведеного в Італії, Польщі та Туреччині, в якому аналізували частоту призначення блокаторів β-адренорецепторів лікарями первинної ланки надання медичної допомоги. Дослідники встановили, що в Італії та Польщі лікарі включають блокатори β-адренорецепторів у схеми АГТ в монотерапії або у складі подвійної/потрійної комбінації у 36% випадках, у Туреччині — у 35%, тобто майже так само часто, як вони призначають блокатори РААС у монотерапії/подвійній комбінації [13]. За даними авторів, хворим на АГ найчастіше призначають β1-селективні блокатори β-адренорецепторів: бісопролол, небіволол та метапролол; саме їх італійські, польські та турецькі лікарі застосовують також при супутніх ССЗ та цукровому діабеті [8].
Лекторка прокоментувала положення ESH (2023) щодо застосування блокаторів β-адренорецепторів при АГ: експерти підкреслюють, що блокатори β-адренорецепторів є гетерогенним класом лікарських засобів з огляду як на фармакодинамічні, так і на фармакокінетичні властивості. Представники ESH зауважують, що у лікуванні АГ переваги мають блокатори β-адренорецепторів з тривалим періодом напіввиведення та високою селективністю до β1-адренорецепторів, одночасно зазначаючи, що докази користі застосування вазодилататорних блокаторів β-адренорецепторів у хворих на АГ залишаються суперечливими [1, 4]. Аргументуючи зазначені положення, доповідачка навела результати великомасштабного (n=65 686) ретроспективного дослідження, в якому доведено, що призначення хворим на АГ селективних блокаторів β-адренорецепторів не асоціюється з ризиком розвитку нових випадків цукрового діабету [9].
Іншою надзвичайно важливою характеристикою будь-якого АГП є його профіль безпеки та переносимості. У нещодавно опублікованому огляді підкреслюється, що бісопролол, ймовірно, є препаратом з найвищою селективністю до блокади β1– проти β2-адренорецепторів [10]; подібні дані можна знайти в інструкції для застосування бісопрололу, відомого під торговою назвою Конкор®: селективність бісопрололу щодо β1-адренорецепторів поширюється за межі терапевтичного діапазону доз [11].
Результати добового моніторування АТ, проведеного в межах рандомізованого клінічного дослідження за участю хворих з легкою та помірною АГ (n=240), продемонстрували прогнозований дозозалежний вплив бісопрололу на АТ та ЧСС: 4-тижнева терапія 5, 10 та 20 мг бісопрололу забезпечувала проградієнтне зниження ДАТ та ЧСС (рис. 4). Автори підкреслили ще одну вагому перевагу бісопрололу: ефект зниження АТ та ЧСС на тлі його прийому зберігався протягом 24 год [12].
Пошук відповіді на запитання, які блокатори β-адренорецепторів краще призначати при АГ — II чи III покоління, спонукав американських вчених провести аналіз баз даних за період 2001–2018 рр. [3]. Усього проаналізовано 118 133 випадки застосування карведилолу та небівололу, а також 267 891 випадок призначення атенололу. Отримано дуже цікаві факти: виявилося, що блокатори β-адренорецепторів III покоління з вазодилататорними властивостями не відрізнялися від атенололу за ризиком розвитку ІМ, СН, інсульту та більшості метаболічних ускладнень; крім цього, їх застосування виявилось асоційованим з більш високою вірогідністю виникнення інсульту порівняно з іАПФ [13].
Висока селективність бісопрололу частково зумовлена особливостями його біотрансформації. На відміну від багатьох інших блокаторів β-адренорецепторів, у тому числі небівололу, метопрололу та карведилолу, метаболізм яких визначається активністю печінкового цитохрому CYP 2D6, а карведилолу — ще й активністю CYP 2C9, біотрансформація бісопрололу не залежить від системи цитохрому Р450. Такі особливості спричиняють збалансовану фармакокінетику препарату: передбачуваність періоду напіввиведення (скорочення/подовження тривалості дії) та біодоступності (втрата ефективності), а також збереження селективності бісопрололу у повільних метаболізаторів [14].
Доповідачка навела результати проєкту ESCAPE-NET, в межах якого аналізували фармакокінетичну варіабельність 13 блокаторів β-адренорецепторів з метою вивчення та розробки ефективних індивідуалізованих стратегій профілактики та лікування раптової смерті. Критично оцінивши результати 192 фармакологічних публікацій, вчені встановили, що фармакокінетична варіабельність карведилолу, зумовлена поліморфізмом ізоферментів цитохрому Р450, становить майже ≈60%, метопрололу — 90%, небівололу — 85% [15]. У той самий час фармакокінетика та ефективність дії бісопрололу визнана незалежною від генетичних поліморфних чинників (рис. 5).
Доведено, що бісопрололу притаманний високий ступінь всмоктування (90% прийнятої дози) та біодоступності (88% прийнятої дози), що вигідно відрізняє його від небівололу, карведилолу та метапрололу (біодоступність яких становить 12/96, 30 та 50% відповідно). Ще однією перевагою бісопрололу є відсутність печінкового метаболізму на відміну від небівололу, карведилолу та метапрололу, які піддаються впливу ферментів системи цитохрому Р450 [15].
Фармакокінетичні властивості бісопрололу досліджували ще в одному клінічному дослідженні, в якому взяли участь хворі на АГ (n=100), які щоденно отримували 2,5 мг бісопрололу протягом 6 тиж [16]. Доведено, що плазмові концентрації бісопрололу стабільні, його антигіпертензивна ефективність прогнозована та не залежить від типу метаболізму CYP 2D6 та CYP 3A5 (рис. 6).
Враховуючи фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості бісопрололу, він може призначатись одночасно з різноманітними препаратами, в тому числі флекаїнідом, пропафеноном, аміодароном, пароксетином, сертраліном, есциталопрамом, атараксом, варфарином, парацетамолом, ібупрофеном, німесулідом без зниження їх клінічної ефективності [17].
Висновок
Бісопролол (Конкор®) є універсальним блокатором β-адренорецепторів, який може застосовуватись у лікуванні АГ, призначатися на будь-якому етапі АГТ, а також хворим на ССЗ, цукровий діабет, вагітним. Фармакодинамічні та фармакокінетичні особливості бісопрололу є запорукою дозозалежного зниження АТ, ЧСС та утримання цих показників протягом доби. Відсутність метаболізму печінковою системою цитохрому Р450 розширює горизонти призначення препарату та дозволяє застосовувати його у схемах подвійної/потрійної АГТ та безпечно поєднувати з різноманітними супутніми препаратами.
Список використаної літератури
- 1. Esler M., Kjeldsen S., Pathak A. et al. (2022) Diverse pharmacological properties, trial results, comorbidity prescribing and neural pathophysiology suggest European hypertension guideline downgrading of beta-blockers is not justified. Blood Pressure, 31(1): 210–224. doi.org/10.1080/08037051.2022.2110858.
- 2. McEvoy J., McCarthy C., Bruno R. et al. (2024) 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur. Heart J., 45(38): 3912–4018.
- 3. Julius S., Palatini P., Kjeldsen S.E. et al. (2012) Usefulness of heart rate to predict cardiac events in treated patients with high-risk systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 109(5): 685–692. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.10.025
- 4. Mancia G., Kreutz R., Brunström M. et al. (2023) 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J. Hypertens., 41(12): 1874–2071. doi: 10.1097/HJH.0000000000003480.
- 5. Наказ МОЗ України від 12.09.2024 р. № 1581 «Про затвердження Уніфікованого клінічного протоколу первинної та спеціалізованої медичної допомоги «Гіпертонічна хвороба (артеріальна гіпертензія)».
- 6. Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. (2015) Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs — overview and meta-analyses. J. Hypertens., 33: 195–211.
- 7. Mancia G., Brunström M., Burnier M. et al. (2024) Rationale for the Inclusion of β-Blockers Among Major Antihypertensive Drugs in the 2023 European Society of Hypertension Guidelines. Hypertension, 81(5): 1021–1030.
- 8. Prejbisz A., Donnaloja F., Dobrowolski P. et al. (2024) Physicians’ attitudes toward beta-blockers for the treatment of hypertension in Italy, Poland, and Turkey. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 26(6): 624–634. doi: 10.1111/jch.14819.
- 9. Park Y., Choi B.G., Rha S. et al. (2018) Selective ß1-blockers are not asso-ciated with new-onset diabetes mellitus in hypertensive patients. J. Cardiovasc. Pharmacol., 71(1): 38–45.
- 10. Marti H.P., Pavía López A., Schwartzmann P. (2024) Safety and tolerability of β-blockers: importance of cardioselectivity. Curr. Med. Res. Opin., 40(Suppl. 1): 55–62.
- 11. Інструкції для медичного застосування Конкор® та Конкор Кор®. http://www.drlz.com.ua/.
- 12. Davidov M.E., Singh S.P., Vlachakis N. et al. (1994) Bisoprolol, a once-a-day beta-blocking agent for patients with mild to moderate hypertension. Clin. Cardiol., 17(5): 263–268. doi: 10.1002/clc.4960170509.
- 13. Chan You S., Krumholz H., Suchard M. et al. (2021) Comprehensive Comparative Effectiveness and Safety of First-Line β-Blocker Monotherapy in Hypertensive Patients: A Large-Scale Multicenter Observational Study. Hypertension, 77(5): 1528–1538. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16402.
- 14. Meloche M., Khazaka M., Kassem I. et al. (2020) CYP2D6 polymorphism and its impact on the clinical response to metoprolol: A systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol., 86(6): 1015–1033. doi: 10.1111/bcp.14247.
- 15. Ågesen F.N., Weeke P.E., Tfelt-Hansen P. et al. (2019) Pharmacokinetic variability of beta-adrenergic blocking agents used in cardiology. Pharmacol. Res. Perspect., 7(4): e00496. doi: 10.1002/prp2.496.
- 16. Chan S.W., Chu T., Ho C. et al. (2021) Influence of CYP2D6 and CYP3A5 Polymorphisms on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Bisoprolol in Hypertensive Chinese Patients. Front. Med. (Lausanne), 8: 683498.
- 17. Maideen N., Rajkapoor B., Muthusamy S. et al. (2021) A Review on Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions of Adrenergic β-blockers with Clinically Relevant Drugs-An Overview. Curr. Drug Metab., 22(9): 672–682.
- 18. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). G. Ital. Cardiol. (Rome), 19 (11 Suppl. 1): 3S–73S.
