Бренд чи генерик? Який еторикоксиб краще обрати для пацієнта з остеоартритом?

Остеоартрит (ОА) — це дегенеративне захворювання, яке може уражувати будь-який суглоб, але найчастіше — тазостегнові, колінні та кистей рук [1]. З ОА живуть 303 млн людей у всьому світі, причому очікується, що поширеність зростатиме зі старінням населення та розповсюдженням ожиріння [2]. Фармакотерапевтичні стратегії, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) у формі для перорального або місцевого застосування, мають стабільно високу актуальність у веденні хворих на ОА. Згідно з рекомендаціями 11 високоякісних настанов з клінічної практики, вони належать до 1–2-ї ліній лікування, поступаючись за значущістю лише лікувальній фізкультурі, навчанню та зменшенню маси тіла за необхідності [3].

Відмінності інгібіторів ЦОГ-2

Інгібітори циклооксигенази -2 (ЦОГ-2) були розроблені як більш безпечна альтернатива традиційним НПЗП завдяки захисній дії щодо слизової оболонки шлунка [4]. При цьому вони мають різну хімічну структуру, фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри, що призводить до відмінностей у біологічній активності, клінічній ефективності та профілі безпеки, наприклад таких [5]:

• еторикоксиб містить сульфонільну групу, а целекоксиб і вальдекоксиб — сульфаніламідну, з якою пов’язують розвиток алергічних реакцій;
• порівняно з іншими представниками класу коксибів, еторикоксиб має короткий час досягнення максимальної концентрації в крові (T_max 1 год) і є ефективним в контролі гострого болю [1]. На відміну від нього, у целекоксибу довше підвищується концентрація у крові (T_max 2–4 год), що позначається на швидкості настання клінічного ефекту [6].

Еторикоксиб при остеоартриті

Отже, зареєстрований щонайменше у 112 країнах, оригінальний еторикоксиб є високоселективним до ЦОГ-2 (у 106 разів більше, ніж до ЦОГ-1), який перевершує за цією здатністю у крові людини інші препарати цього класу, такі як рофекоксиб, вальдекоксиб, целекоксиб та мелоксикам [7]. Він ефективний щодо зменшення вираженості болю та поліпшення функціональної спроможності при прийомі лише 1 раз на добу. Для вивчення ефективності та безпеки еторикоксибу ініційовано більш ніж 100 клінічних досліджень. Це дало змогу довести, наприклад, центральний механізм дії еторикоксибу (через вплив на обробку сигналів у головному мозку) [8]. Також на моделі експериментального остеоартриту було встановлено, що еторикоксиб зменшив кількість NGF-позитивних клітин у колінному хрящі, які призводять до неорганізованої іннервації раніше аневрального хряща та посилення периферичної сенситизації [9].

За ефективністю щодо болю при ОА препарат займає одне з перших місць. Так, еторикоксиб 60 мг/добу був настільки ж ефективним, як і диклофенак у максимальній добовій дозі 150 мг/добу та перевищував усі інші НПЗП у будь-яких дозах для зменшення вираженості болю у пацієнтів з ОА колінного або тазостегнового суглобів. При цьому у пацієнтів, які отримували еторикоксиб у дозі 60 мг/добу, відмічено нижчий ризик припинення лікування через побічну реакцію порівняно з тими, хто отримував диклофенак 150 мг/добу (рисунок). Такий результат отримано da Costa з колегами у мережевому метааналізі 192 досліджень із загальною кількістю 102 829 пацієнтів — найбільшому за кількістю препаратів та доз [10].

Рисунок. Вплив лікування на біль при ОА та вибування через побічні ефекти порівняно з плацебо, упорядкований відповідно до величини ефекту лікування на біль при ОА [10] Синій: пероральні НПЗП; зелений: місцеві НПЗП; помаранчевий: опіоїди; *максимальна добова доза

Ще один мережевий метааналіз за участю 146 524 пацієнтів із 176 досліджень свідчить про порівнянну ефективність еторикоксибу (60 мг/добу) та диклофенаку (150 мг/добу) щодо зменшення вираженості болю [1]. Целекоксиб (200 мг/добу), напроксен (1000 мг/добу) та ібупрофен (2400 мг/добу) поступалися обом вищеназваним лікарським засобам. Щодо тромбоцитарної активності та великих серцево-судинних подій досліджені НПЗП не відрізнялися, а стосовно частоти великих подій з боку шлунково-кишкового тракту розташувалися у наступному порядку (у бік зменшення): напроксен, ібупрофен > диклофенак, целекоксиб > еторикоксиб. Ризик відмови від лікування, від більшого до меншого, змінювався наступним чином: ібупрофен > диклофенак, целекоксиб, напроксен > еторикоксиб.

Про переважно кращий рівень гастроінтестинальної безпеки еторикоксибу порівняно з іншими НПЗП свідчать велика програма досліджень із порівнянням еторикоксибу і диклофенаку (MEDAL) [12], а також метааналіз 9 рандомізованих контрольованих досліджень [13]. Профіль серцево-судинних ризиків еторикоксибу є зіставним з іншими НПЗП (напроксен, целекоксиб, диклофенак) щодо частоти інфарктів та інсультів [14].

Еторикоксиб демонструє позитивні результати при лікуванні дорослих будь-якого віку, включаючи випадки із неефективністю чи непереносимістю раніше призначених НПЗП [15, 16]. Так, лікування еторикоксибом (60 мг на добу) протягом 4 тиж зумовило достовірне (р<0,05) зменшення оцінок болю (p≤0,001) та порушення працездатності (p=0,020) за шкалою WOMAC чоловіків похилого віку (середній вік 85,9±3,9 року) із ОА; при цьому критерієм включення була неефективність попереднього лікування НПЗП чи опіоїдами протягом щонайменше 4 тиж (табл. 1) [17].

Таблиця 1. Порівняння оцінок за шкалою WOMAC до та після призначення еторикоксибу [17]

Наскільки копія схожа на оригінал?

Як свідчать вищенаведені дані, включення еторикоксибу до арсеналу НПЗП розширило можливості підбору лікування відповідно до конкретних потреб пацієнта, покращуючи не тільки терапевтичні результати, а й, насамперед, мінімізуючи ятрогенний ризик. Підвищенню економічної ефективності лікування покликані слугувати генеричні лікарські засоби. В якості умови їх виведення на ринок нормативні рекомендації здебільшого передбачають доведення біоеквівалентності у дослідженнях за участю людей. При цьому фармакокінетичні параметри — максимальна концентрація (C_max) і площа під фармакокінетичною кривою (AUC_0-t) мають знаходитися в межах визначеного діапазону 80,00-–125,00% [7, 18].

Відтворюючи референтний препарат, виробники генериків подекуди балансують «на межі» регуляторних вимог, як буде показано нижче. Так, у табл. 2 представлено результати двох рандомізованих двохперіодних перехресних досліджень біоеквівалентності за участю 48 та 36 здорових учасників кожне. Об’єднання результатів дало змогу дійти висновку, що критерію біоеквівалентності референтному еторикоксибу (120 мг) відповідає тільки другий препарат еторикоксибу (див. табл. 2) [18].

Таблиця 2. Співвідношення C_max і AUC0-72h значень досліджених/референтного препарату із зазначенням 90% довірчих інтервалів (ДІ) за результатами об’єднаного аналізу досліджень біоеквівалентності (БЕ) [18]

Як свідчать наведені дані (див. табл. 2), повна відповідність (100%) значень C_max не входить до 90% ДІ обох препаратів, і їхні верхні межі відрізняються лише на 4%.

Причини невідповідності

Для дослідження «підводних каменів» із відтворенням вивільнення, розчинення та всмоктування такої сполуки, як еторикоксиб, процитована вище група дослідників з Іспанії та США створила спеціальний комп’ютеризований пристрій [18]. За його допомогою вдалося дослідити вплив допоміжних речовин на вивільнення та розчинення еторикоксибу у шлунку. Як слабоосновна сполука ця субстанція має вищу розчинність у кислому середовищі шлунка із подальшою преципітацією (грудкуванням) у дванадцятипалій кишці. Наявність фосфату кальцію у референтному (оригінальному) препараті уповільнює процес розчинення, що впливає на величину C_max. Натомість через більшу кількість кроскармелози натрію таблетки генеричних препаратів візуально швидше розпадаються у змодельованому «шлунку», що, ймовірно, робить свій внесок у розчинення та всмоктування in vivo. Нагадаємо, невідповідність фармакокінетичних параметрів, що виходить за межі попередньо встановленого діапазону, заперечує біоеквівалентність відтвореного лікарського засобу та означає неможливість для нього посилатися на клінічні та доклінічні дані референтного препарату.

Порівняння препаратів еторикоксибу в Україні

Для порівняння клінічної ефективності й безпеки оригінального і генеричних препаратів еторикоксибу, доступних в Україні, у пацієнтів з ОА колінних суглобів (КС), проведено відкрите порівняльне рандомізоване мультицентрове дослідження [190]. У нього включено 150 хворих, яким призначено різні препарати еторикоксибу (60 мг/добу протягом 10 діб), при цьому у кожній групі було по 50 осіб, учасники 1-ї отримували оригінальний препарат, 2-ї та 3-ї — генеричні. У результаті динаміка показників за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) була найбільшою за умови застосування оригінального еторикоксибу (1-ша група –50,0% (35,4–60,0%), 2-га група –29,1 (16,7–55,0%) і 3-тя –28,6 (14,3–33,3%)). Також найвищі показники задоволеності проведеним лікуванням з боку пацієнтів і лікарів отримано на тлі прийому оригінального еторикоксибу. За висновками авторів, застосування оригінального еторикоксибу у хворих на ОА колінного суглоба, особливо за наявності вираженого больового синдрому (ВАШ >60 мм), є найбільш виправданим і безпечним.

Проблем більше, ніж здається

Вітчизняні та зарубіжні вчені неодноразово звертали увагу як на проблеми із підбором композиції допоміжних, так і невідповідність щодо ізомерного складу діючих речовин. Так, більшість фармакологічно активних речовин існують у вигляді кількох оптичних ізомерів з однаковим складом атомів, проте з різним розташуванням у просторі, і ці ізомери мають інколи зовсім різні властивості. При цьому у практичній діяльності аналіз фармацевтичної сировини на стереоізомери застосовують рідко [20]. Ще одним важливим аспектом, яким подекуди нехтують, є здатність генеричних препаратів накопичуватися в уражених тканинах та забезпечувати системний ефект [21]. Також має значення стабільність субстанції, адже для врахування її деградації з часом деякі виробники можуть вважати за потрібне деяку зайву кількість діючої речовини [22].

Висновки

Зазначимо, що еторикоксиб — селективний інгібітор ЦОГ-2 з подвійним впливом на периферичний та центральний механізми болю. Оригінальний спосіб отримання стабільної субстанції захищений патентом і не розголошується. При цьому лише правильно підібрані допоміжні речовини забезпечують необхідну стабільність субстанції, дезінтеграцію таблетки, розчинення та всмоктування діючої речовини. Отже, технологія синтезу субстанції, яка й досі відома лише виробнику оригінального препарату, особливий склад допоміжних речовин, які відрізняються від генериків, якість субстанцій, клінічно доведені ефективність та безпека — це те, що забезпечує впевненість у результатах при застосуванні саме оригінального препарату еторикоксибу.

Список використаної літератури

• 1. Charlesworth J., Fitzpatrick J., Perera N.K. et al. (2019) Osteoarthritis: a systematic review of long-term safety implications for osteoarthritis of the knee. BMC Musculoskeletal. Disord.; 20: 151.
• 2. Safiri S., Kolahi A.A., Smith E. et al. (2020) Global, regional and national burden of osteoarthritis 1990–2017: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. Ann. Rheum. Dis.; 79: 819–28.
• 3. Conley B., Bunzli S., Bullen J. et al. (2023) Core Recommendations for Osteoarthritis Care: A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines. Arthritis Care Res., 75: 1897–1907. doi.org/10.1002/acr.25101.
• 4. Stiller C.-O., Hjemdahl P. (2022) Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: Importance of dose–response considerations and fair play in comparative trials. J. Intern. Med.; 292: 557–574.
• 5. Kwiatkowska B., Majdan M., Mastalerz-Migas A. et al. (2017) Status of etoricoxib in the treatment of rheumatic diseases. Expert panel opinion. Reumatologia; 55(6): 290–297. doi: 10.5114/reum.2017.72626.
• 6. Patrignani P., Capone M.L., Tacconelli S. (2003) Clinical pharmacology of etoricoxib: a novel selective COX2 inhibitor. Expert Opin. Pharmacother. 2003 Feb; 4(2): 265–84. doi: 10.1517/14656566.4.2.265.
• 7. Meulman J., Davanço M.G., Vianna D.R.B. et al. (2023) Etoricoxib Coated Tablets: Bioequivalence Assessment between Two Formulations Administered under Fasting Conditions. Pharmaceutics. 1; 15(11): 2569. doi: 10.3390/pharmaceutics15112569.
• 8. Arendt-Nielsen L., Egsgaard L.L., Petersen K.K. (2016) Evidence for a central mode of action for etoricoxib (COX-2 inhibitor) in patients with painful knee osteoarthritis. Pain; 157(8): 1634–1644. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000562.
• 9. Zhi-Hong Wen (2020) The COX-2 inhibitor etoricoxib reduces experimental osteoarthritis and nociception in rats: The roles of TGF-β1 and NGF expressions in chondrocytes. doi: 10.1002/ejp.1478. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31495059.
• 10. da Costa B.R., Pereira T.V., Saadat P. et al. (2021) Effectiveness and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioid treatment for knee and hip osteoarthritis: network meta-analysis BMJ; 375: n2321. doi:10.1136/bmj.n2321.
• 11. van Walsem A., Pandhi S., Nixon R.M. et al. (2015) Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthritis Res. Ther., 19; 17(1): 66. doi: 10.1186/s13075-015-0554-0.
• 12. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. (2007) Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison, The Lancet, 369, 9560: 465–473, 2-s2.0-33846822336. doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60234-7, 17292766.
• 13. Feng X., Tian M., Zhang W. et al. (2018) Gastrointestinal safety of etoricoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: A meta-analysis. PLoS ONE, 13(1): e0190798. doi.org/10.1371/journal.pone.0190798.
• 14. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H. et al. (2016) Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis, The New England Journal of Medicine, 375; 26: 2519–2529.
• 15. Magni A., Agostoni P., Bonezzi C. et al. (2021) Management of Osteoarthritis: Expert Opinion on NSAIDs. Pain Ther., 10: 783–808. doi.org/10.1007/s40122-021-00260-1.
• 16. Llanora G.V., Loo E.X., Gerez I.F. et al. (2013) Etoricoxib: a safe alternative for NSAID intolerance in Asian patients. Asian Pac. J. Allergy Immunol.; 31(4): 330–3. doi: 10.12932/AP0290.31.4.2013.
• 17. Huang W.N., Tso T.K. (2018) Etoricoxib improves osteoarthritis pain relief, joint function, and quality of life in the extreme elderly. Bosn. J. Basic. Med. Sci., 20; 18(1): 87–94. doi: 10.17305/bjbms.2017.2214.
• 18. Gonzalez-Alvarez I., Bermejo M., Tsume Y. et al. (2021) An In Vivo Predictive Dissolution Methodology (iPD Methodology) with a BCS Class IIb Drug Can Predict the In Vivo Bioequivalence Results: Etoricoxib Products. Pharmaceutics, 7; 13(4): 507. doi: 10.3390/pharmaceutics13040507.
• 19. Корж М.О., Яременко О.Б., Мусієнко А.С. та ін. (2024) Порівняння клінічної ефективності й безпечності оригінального і генеричних форм еторикоксибу в пацієнтів з остеоартритом колінних суглобів. Pain, joints, spine; 14(1): 21–28. doi: 10.22141/pjs.14.1.2024.409.
• 20. Бездетко Н.В. (2014) Генерики и оригинальные препараты: взгляд фармаколога. Щотижневик АПТЕКА, № 28 (949). http://www.apteka.ua/article/298852.
• 21. De Doncker P., Pande S., Richarz U. et al. (2017) Itraconazole: What Clinicians Should Know?. Indian Journal of Drugs in Dermatology, 3(1): 4–10. DOI: 10.4103/ijdd.ijdd_20_17.
• 22. Lieb J.G. 2nd, Patel D., Karnik N. et al. (2020) Study of the gastrointestinal bioavailability of a pancreatic extract product (Zenpep) in chronic pancreatitis patients with exocrine pancreatic insufficiency. Pancreatology; 20(6): 1092–1102.