Комбінована антиангінальна терапія на основі нікорандилу: доцільність та ефективність

Ведення пацієнтів із ішемічною хворобою серця (ІХС) завжди потребує ретельного знання положень діючих рекомендацій та дбайливого моніторингу оновленої доказової бази щодо застосування лікарських засобів. Останнім часом у міжнародних медичних журналах публікуються результати клінічних досліджень різного рівня, в яких аналізують доцільність та ефективність комбінованої антиангінальної терапії на основі нікорандилу з додаванням триметазидину.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC), основ­на мета лікування пацієнтів зі стабільною ІХС полягає в запобіганні виникненню гострих коронарних подій, сповільненні прогресування атеросклерозу, зниженні тяжкості та частоти нападів стенокардії, поліпшенні якості життя, а в осіб, які перенесли інфаркт міокарда (ІМ), — у запобіганні ремоделюванню лівого шлуночка (ЛШ) та розвит­ку серцевої недостатності (СН) [10]. Досягнення цієї мети можливо за умов своєчасного призначення оптимальної фармакотерапії із застосуванням препаратів 1-ї та 2-ї лінії, в тому числі нікорандилу та триметазидину [10, 15]. Ці препарати рекомендовані в якості терапії 2-ї лінії з однаковим рівнем доказовості (ІІа) для зниження частоти нападів стенокардії та покращення толерантності до фізичних навантажень у пацієнтів, які не переносять, мають протипоказання або в яких симптоми не контролюються належним чином блокаторами β-адренорецепторів, антагоністами кальцієвих каналів (АКК), нітратами тривалої дії (НТД) [10]. В окремих випадках передбачається призначення комбінації блокаторів β-адренорецепторів або АКК з препаратами 2-ї лінії (нікорандил, триметазидин) в якості терапії 1-ї лінії з урахуванням частоти серцевих скорочень (ЧСС), артеріального тиску (АТ) та переносимості [10].

Особливості дії нікорандилу дозволяють розширювати рекомендації до його застосування. Так, представники Американської асоціації серця (American Heart Association — АНА) також застосовують нікорандил у хворих на мікросудинну та вазоспастичну стенокардію [20]. У представленому у 2023 р. Делфі-консенсусі провідні кардіологи світу підтримують доцільність призначення нікорандилу хворим на гострий ІМ, які перенесли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), в якості довготривалої терапії (рівень доказів ІІа), пацієнтам з рефрактерною стенокардією (ІІІа) та особам з ішемією за відсутності обструкції коронарних судин (ІІІ) [3].

Триметазидин рекомендований для пацієнтів з вихідною низькою та високою ЧСС, низьким АТ для зниження частоти нападів стенокардії та покращення толерантності до фізичного навантаження (ІІb, С) [10]. Як нікорандил (ІІb), так і триметазидин (ІІb) можуть призначатися пацієнтам із хронічним коронарним синдромом зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) та ЧСС <70 уд./хв та/або з фібриляцією передсердь [15].

У цьому огляді наведено сучасні доказові дані, в яких розглядаються доцільність та нюанси призначення комбінованої терапії нікорандилом-триметазидином.

Нікорандил-триметазидин: механізми дії комбінованого препарату

Обов’язковою умовою для застосування комбінованої терапії в будь-якій галузі медицини є застосування препаратів з різними механізмами дії, що дає змогу підвищити клінічну ефективність та досягти синергізму дії з одночасним сприятливим впливом на органи-мішені без виникнення додаткових побічних ефектів, в ідеалі — з їх взаємною нейтралізацією.

Нікорандил, відомий активатор калієвих каналів, має багатогранний механізм дії: він має судинорозширювальні властивості, які реалізуються за рахунок вивільнення вільних радикалів оксиду азоту (NO⁺), підвищення рівня гуанозинмонофосфату (цГМФ) та зниження рівня внутрішньоклітинного Са²⁺ (рис. 1) [7]. Крім своєї провідної властивості — вазодилатації, нікорандилу притаманні додаткові ефекти: кардіопротекторний, антиатерогенний, антиагрегаційний, ендотелійпротекторний [17].

Рисунок 1. Механізми дії нікорандилу та триметазидину [7]

На відміну від нікорандилу, триметазидин впливає не на судинну стінку, а на енергетичний обмін у кардіоміоцитах, пригнічуючи активність ферменту 3-кетоацил-КоА-тіолази, який каталізує останній етап β-окиснення довголанцюгових жирних кислот [7]. Триметазидин, діючи безпосередньо на клітинному рівні, перемикає енергетичний обмін у кардіоміоцитах на більш ефективну біохімічну реакцію, яка не потребує великої кількості кисню, — окиснення глюкози (гліколіз). Таким чином оптимізується знижене постачання кисню до серця, збільшується коронарний резерв, зберігаються цілісність та функція серцевих клітин під час ішемічного епізоду [7].

Крім цього, нікорандил та триметазидин мають деякі схожі механізми дії: вони модулюють активність ендотеліальної синтази оксиду азоту, продукцію оксиду азоту [9, 17], зменшують вираженість оксидативного стресу та хронічного запалення [4, 9]. Крім того, вони збільшують коронарний резерв, покращують виживання кардіальних мікросудинних ендотеліальних клітин [5, 25], демонструють антиатеросклеротичну активність, пригнічуючи утворення бляшок та сприяючи їх стабільності [9, 17].

Враховуючи особливості дії кожного препарату, поєднання вазодилататорного засобу нікорандилу та міокардіального цитопротектора триметазидину, можна вважати патогенетично обґрунтованим та багатообіцяючим [8]. Подібний висновок реалізований у відомому «діамантовому» підході до персоналізованого лікування пацієнтів з ІХС, який вважає «можливою» комбінацію нікорандилу та триметазидину [8].

Оновлення сучасної доказової бази: ефективність монотерапії нікорандилом, триметазидином

Сучасна доказова база, що ґрунтується на даних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), когортних трайлів, систематичних оглядів та метааналізів, підтверджує ефективність монотерапії нікорандилом та триметазидином, а також наявність у цих засобів додаткових властивостей.

Монотерапія нікорандилом

У великому ретроспективному когортному дослідженні (n=14 275), проведеному в Китаї, доведено, що додавання нікорандилу до стандартної фармакотерапії ІХС сприяє зниженню частоти виникнення інсульту порівняно з нітратами [12]. Китайські вчені наполягають на більш широкому застосуванні нікорандилу через його здатність знижувати вірогідність розвитку церебральних розладів [12].

Серія метааналізів, опублікованих протягом 2020–2023 рр., представила переконливі дані щодо сприятливого впливу нікорандилу на стан хворих після проведення ЧКВ. Так, метааналіз 18 РКД стверджує, що нікорандил вірогідно знижує частоту виникнення феномену відсутності кровотоку (відношення шансів (ВШ) 0,46; 95% довір­чий інтервал (ДІ) 0,36–0,59; р<0,001) та розвитку тяжких небажаних серцево-судинних явищ (major adverse cardiac events — МАСЕ) (ВШ 0,42; 95% ДІ 0,27–0,64; р<0,001), СН (ВШ 0,36; 95% ДІ 0,23–0,57; р<0,001) та шлуночкових аритмій (ВШ 0,43; 95% ДІ 0,31–0,60; р<0,001) [6]. Інший широкомасштабний метааналіз 15 РКД (n=2221) підтвердив здатність нікорандилу, прийнятого перед проведенням ЧКВ, сприяти зменшенню зони перипроцедурного ураження міокарда (ВШ 0,67%; 95% ДІ 0,58–0,79), МАСЕ (ВШ 0,71%; 95% ДІ 0,58–0,86) [13]. Метааналіз 24 трайлів (n=2965) довів, що застосування нікорандилу знижує частоту виникнення феномену відсутності кровотоку та реперфузійної аритмії, сприяє покращенню ФВ ЛШ та індексу кінцевого систолічного об’єму ЛШ, знижує ризик розвитку феномену відсутності кровотоку, МАСЕ та серцево-судинну смертність після виконання ЧКВ [27].

Монотерапія триметазидином

Результати низки метааналізів демонструють, що включення триметазидину в схеми лікування пацієнтів з хронічною СН сприяє збільшенню ФВ ЛШ, покращенню функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (New York Heart Association — NYHA) [19, 26], результатів 6-хвилинного тесту з ходьбою (стандартизована середня різниця (ССР) 1,75; 95% ДІ 1,35–2,14; p<0,001) [1, 26], зменшенню пікового споживання кисню (СРС –2,24 мл/кг/хв; 95% ДІ –4,09…–0,93; p=0,02) [26]. У пацієнтів із хронічною СН зі зниженою ФВ ЛШ призначення триметазидину забезпечує зниження серцево-судинної смертності (ВШ 0,33; 95% ДІ 0,21–0,53), частоти госпіталізації з приводу СН (ВШ 0,42; 95% ДІ 0,29–0,60), а також покращує якість життя (СР 0,52; 95% ДІ 0,32–0,71) [16]. Застосування триметазидину перед проведенням ЧКВ сприяє зменшенню перипроцедурального пошкодження міокарда [21], покращенню ФВ ЛШ у хворих на ІХС [21], захищає нирки, зменшуючи поширеність контраст-індукованої нефропатії [14].

Комбінована терапія нікорандилом-триметазидином: аналіз результатів досліджень

На сучасному етапі доказова база комбінованого застосування нікорандилу-триметазидину тільки формується, тому в нашому розпорядженні дані клінічних трайлів та РКД, які досліджують як патогенетичні, так і клінічні особ­ливості впливу цієї комбінації.

Ендотеліальна дисфункція

Серед фундаментальних досліджень слід відзначити роботу, в якій аналізували функціональну активність ендотеліоцитів у хворих на гострий ІМ після перенесеного ЧКВ (n=103) на тлі комбінованої терапії нікорандилом-триметазидином порівняно з монотерапією триметазидином [11]. В якості біологічних маркерів пошкодження ендотелію та вазомоторних порушень аналізували вміст мікрочастинок ендотеліального походження (МЕП), специфічних молекул ендотеліальних клітин-1 (СМЕК-1) та високочутливого С-реактивного білка (вч-СРБ). Доведена більш висока клінічна ефективність комбінації нікорандилу-триметазидину порівняно з триметазидином (94,23 проти 64,71% відповідно; p<0,05); комбінована терапія сприяла зниженню експресії МЕП, СМЕК-1, вч-СРБ, покращенню ФВ ЛШ порівняно з монотерапією триметазидином. Комбінована терапія нікорандилом-триметазидином продемонструвала багато­обіцяючі результати, значно покращуючи короткостроковий прогноз [11]. Загальна виживаність на тлі прийому нікорандилу-триметазидину (94,23%) вірогідно перевищувала аналогічний показник при використанні триметазидину (64,71%; р<0,05; рис. 2).

Рисунок 2. Порівняння клінічної ефективності нікорандилу-триметазидину та триметазидину [11]

Частка пацієнтів, які повідомили про відмінну та добру ефективність комбінованої терапії, становила 57,69 та 36,54% відповідно; аналогічні показники на тлі прийому триметазидину були значно нижче (41,18 та 23,53% відповідно; р<0,05)

Біомаркери серцево-судинних захворювань

Вміст циркулюючої мікроРНК-223-3р визнаний кардіо­васкулярним біомаркером: ця мікроРНК експресується в макрофагах, тромбоцитах, гепатоцитах та кардіоміоцитах, модулює їх активність, а підвищення рівня мікроРНК-223-3р свідчить про вірогідність прогресування серцево-судинних захворювань. Саме тому китайські вчені аналізували вплив комбінації нікорандилу-триметазидину та монотерапії нікорандилом на рівень експресії циркулюючої мікроРНК-223-3р у хворих на ІХС (n=71) [24]. Встановлено, що призначення комбінації нікорандилу-триметазидину сприяє більш вагомому зниженню частоти та тривалості депресії сегмента ST, ніж монотерапія нікорандилом (р<0,05). Краща функція ЛШ, як і показники ліпідограми, зафіксовані в групі комбінованої терапії (р<0,05). Прийом комбінації нікорандилу-триметазидину супроводжувався зміною рівня експресії циркулюючої мікроРНК-223-3р, що вчені розцінили як предиктор клінічної ефективності застосованої комбінованої терапії [24].

ІХС

Обсерваційне дослідження, проведене в умовах реальної клінічної практики, також свідчить на користь комбінованого застосування комбінації нікорандилу-триметидину [18]. У цьому ретроспективному трайлі аналізували частоту розвитку МАСЕ, інсульту, ІМ, рівень смертності протягом 1–3 років у хворих на ІХС залежно від застосовуваного антиангінального препарату: комбінації нікорандил+триметазидин (n=5504), нікорандилу (n=1674) або триметазидину (n=3923). Протягом 3-річного спостереження частота розвитку МАСЕ (ВШ 0,85; 95% ДІ 0,74–0,97; р=0,017) та інсульту (ВШ 0,58; 95% ДІ 0,48–0,71; р<0,0001) в групі нікорандилу-триметазидину була вірогідно нижче порівняно з групою триметазидину (рис. 3). Інсульт достовірно рідше виникав у пацієнтів, які отримували тільки нікорандил, на відміну від групи триметазидину (ВШ 0,69; 95% ДІ 0,52–0,93; р=0,0146). Протягом 1 року спостереження в групі комбінованої терапії нікорандилом-триметазидином інсульт діагностували з вірогідно нижчою частотою (ВШ 0,65; 95% ДІ 0,52–0,83; р=0,0004), ніж у групі триметазидину [18]. «Комбінацію нікорандилу-триметазидину можна розглядати як ефективну та потенційну стратегію лікування хворих на ІХС з метою зниження MACE», — констатували китайські вчені [18].

Рисунок 3. Ключові результати обсерваційного дослідження в реальному часі: застосування комбінації нікорандилу-триметазидину [18]

Вірогідність виживаності при МАСЕ (А), інсульті (Б).

В іншому ретроспективному дослідженні представлений аналіз ефективності лікування літніх пацієнтів з хронічною СН та ІХС (n=248), які, крім стандартної терапії, приймали триметазидин (n=110) або нікорандил з триметазидином (n=138). Обидва види лікування — комбінація нікорандилу-триметазидину та монотерапія триметазидином — сприяли помітному збільшенню ФВ ЛШ, зменшенню кінцево-діастолічного розміру ЛШ, рівня N-термінального фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду (NT-pro BNP), але в групі комбінованої терапії зазначена динаміка була більш вираженою (рис. 4). Крім того, комбіноване застосування двох антиангінальних засобів сприяло зменшенню вираженості запального процесу (зниженню рівнів СРБ, інтерлейкіну-6) без підвищення частоти побічних реакцій порівняно з монотерапією триметазидином [22].

Рисунок 4. Вплив комбінації нікорандилу-триметазидину на стан хворих на ІСХ [22]

Відсутність вірогідної різниці — p>0,05; ***p<0,001; ****p<0,0001.

ЧКВ та нефропротекція

Комбіноване застосування нікорандилу-триметазидину при ЧКВ забезпечує захисний ефект щодо розвит­ку контраст-індукованої нефропатії. Ці дані отримані у РКД, в якому пацієнтам з гострим коронарним синдромом (n=521) призначали тільки стандартну терапію (ацетилсаліцилова кислота, блокатори β-адренорецепторів, статини) (n=208; контрольна група) або додатково рекомендували прийняти нікорандил (n=105) або триметазидин (n=104), або комбінацію нікорандилу-триметазидину (n=104) за 48 год до проведення ЧКВ [23]. Частота розвит­ку контраст-індукованої нефропатії в контрольній групі, групі нікорандилу, триметазидину, комбінації нікорандилу-триметазидину становила 8,2; 2,8; 3,8 та 1,0% відповідно; тобто частота (р=0,009) виникнення конт­раст-індукованої нефропатії при застосуванні нікорандилу-триметазидину була вірогідно нижчою, ніж у контрольній групі. Прийом нікорандилу-триметазидину вірогідно знижував ризик розвитку контраст-індукованої нефропатії (ВШ 0,114; 95% ДІ 0,015–0,880; р=0,037) [23].

Показання до застосування: коли призначати монотерапію нікорандилом, коли — його комбінацію з триметазидином?

Сучасні погляди на застосування антиангінальних засобів передбачають обов’язкове призначення нікорандилу при станах, спровокованих спазмом як великих коронарних артерій, так і мікросудин, де прийом препарату з вазодилататорною активністю є патогенетично обґрунтованим (рис. 5).

При стенокардії напруги найбільш ефективними засобами є антиангінальні препарати, які зменшують споживання кисню міокардом (блокатори β-адренорецепторів, недигідропіридинові АКК або івабрадин), тоді як при стенокардії зі змінним порогом / коронарній мікросудинній дисфункції оптимальним є призначення засобів, які покращують утилізацію міокардом кисню (триметазидин). Призначення комбінованої терапії нікорандилом-триметазидином може бути доцільним у випадках, коли сучасні рекомендації передбачають застосування як нікорандилу, так і триметизидину: стенокардія напруги, порушення вазодилатації мікросудин, хворим з тенденцією до брадикардії (див. рис. 5). Крім того, комбінована 3–6-місячна антиангінальна терапія із застосуванням щонайменше 2 класів антиангінальних препаратів показана пацієнтам зі стабільною ІХС перед скеруванням на реваскуляризацію, особливо при легких та нечастих симптомах стенокардії [2].

Рисунок 5. Антиангінальне лікування, спрямоване на патогенетичний механізм виникнення симптомів [2]

ДГП — дигідропіридинові, неДГП — недигідропіридинові, АКК — антагоністи кальцієвих каналів, НТД — нітрати тривалої дії.

Говоримо «нікорандил», маємо на увазі Нікорель^®

Призначаючи пацієнтам ліки, лікарі іноді стикаються із складним вибором: яку саме торговельну марку рекомендувати, чому надати перевагу — якості препарату чи його доступності. Вказуючи в рецептурному бланку «нікорандил», лікарі можуть бути впевнені, що пацієнти отримують не тільки економічно вигідний, але й ефективний та безпечний препарат, тому що зараз на фармацевтичному ринку наявний один нікорандилвмісний засіб — Нікорель^®, який представляє компанія Асіnо. Нікорель^® виробляють на сучасному фармацевтичному заводі «Dexcel Ltd.» відповідно до положень європейської настанови з належної виробничої практики для фармацевтичних підприємств — GMP (Good Manufacturing Practice), що підтверджено відповідними сертифікатами.

Висновок

Нікорандил (Нікорель^®) та триметазидин, антиангінальні засоби, що рекомендовані ESC, широко застосовують у лікуванні ІХС, їх застосування має патогенетичне та клінічне обґрунтування. Нові дані доказової медицини демонструють можливу доцільність одночасного призначення двох різних антиангінальних засобів: вазодилататора нікорандилу та міокардіального цитопротектора триметазидину. Різний механізм дії, зростання клінічної ефективності, можливий синергізм дії, сприятливий вплив на органи-мішені, відсутність додаткових побічних ефектів робить цю комбінацію багатообіцяючою для клінічного застосування. Комбінована антиангінальна терапія на основі нікорандилу сприяє зменшенню вираженості ендотеліальної дисфункції, покращенню короткострокової виживаності хворих на гострий ІМ, знижує вірогідність розвитку МАСЕ, інсульту, попереджає розвиток контраст-індукованої нефропатії. Майбутні клінічні дослідження та метааналізи зможуть дати остаточну відповідь щодо показань до призначення, ефективності такої комбінації, тоді як попередні дані свідчать на користь її застосування з метою нівелювання ендотеліальної дисфункції, покращення функціонального стану ЛШ, пригнічення хронічного запального процесу, зниження ризику МАСЕ.



Список використаної літератури

• 1. Ajabnoor A., Mukhtar A. (2022) Effect of trimetazidine on the functional capacity of ischemic heart disease patients not suitable for revascularization: Meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One, 17(2): e0263932. doi: 10.1371/journal.pone.0263932.
• 2. Boden W.E., Marzilli M., Crea F. et al. (2023) Evolving Management Paradigm for Stable Ischemic Heart Disease Patients: JACC Review Topic of the Week. J. Am. Coll. Cardiol., 81(5): 505–514. doi: 10.1016/j.jacc.2022.08.814.
• 3. Chakraborty R. (2023) Nicorandil, Novel Potassium Adenosine Triphosphate Channel (K+ ATP) Opener in Ischemia With Non-Obstructive Coronary Arteries (INOCA) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD): Delphi Consensus Statement. Cureus, 15(1): e33624. doi: 10.7759/cureus.33624.
• 4. Chen Z., Li S., Liu M. (2024) Nicorandil alleviates cardiac microvascular ferroptosis in diabetic cardiomyopathy: Role of the mitochondria-localized AMPK-Parkin-ACSL4 signaling pathway. Pharmacol. Res., 200: 107057. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107057.
• 5. El-Khodary N.M., Ghoneim A.I., El-Tayaar A. et al. (2023) The Impact of Trimetazidine on Cardiac Fibrosis, Inflammation, and Function in Ischemic Cardiomyopathy Patients. Cardiovasc. Drugs Ther., 37(5): 955–964. doi: 10.1007/s10557-022-07340-0.
• 6. Geng N., Ren L., Xu L. et al. (2021) Clinical outcomes of nicorandil administration in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc. Disord., 21(1): 488. doi: 10.1186/s12872-021-02301-1.
• 7. Giannopoulos A., Giannoglou G., Chatzizisis Y. (2016) Pharmacological approaches of refractory angina. Pharmacol. Ther., 163: 118–131. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.03.008.
• 8. Ferrari R., Camici P., Crea F. et al. (2018) A ‘diamond’ approach to personalized treatment of angina. Nat. Rev. Cardiol., 15: 120–132. doi.org/10.1038/nrcardio.2017.131.
• 9. Kamisah Y., Che Hassan H. (2024) Role of Trimetazidine in Ameliorating Endothelial Dysfunction: A Review. Pharmaceuticals (Basel), 17(4): 464. doi: 10.3390/ph17040464.
• 10. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al. (2020) ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur. Heart J., 41(3): 407–477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425.
• 11. Li J., Li Y. (2020) Effects of Nicorandil combined with Trimetazidine on endothelial cell microparticles, endothelial cell-specific molecule-1 and high-Sensitivity C-reactive protein in patients with acute myocardial infarction after PCI. Int. J. Clin. Exp. Med., 13(4): 2339–2346.
• 12. Ping L., Juan C., Na L. et al. (2023) Real-World Major Adverse Cardiovascular Events of Nicorandil and Nitrate in Coronary Heart Disease in Central China: A Retrospective Cohort Study. Cardiol. Discovery, 3(3): 152–158. doi: 10.1097/CD9.0000000000000092.
• 13. Lu Y., Hu W., Song Q., Wang Q. (2020) The Efficacy and Safety of Nicorandil for Periprocedural Myocardial Injury in Patients Undergoing PCI: A Meta-Analysis. J. Interv. Cardiol., 2020: 3293587. doi: 10.1155/2020/3293587.
• 14. Martha J.W., Pranata R., Wibowo A. et al. (2021) The effect of trimetazidine on contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography and/or percutaneous coronary intervention — A systematic review and meta-analysis. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 25(7): 3045–3053. doi: 10.26355/eurrev_202104_25558.
• 15. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M. et al. (2022) 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Rev. Esp. Cardiol. (Engl. Ed). 75(6): 523. doi: 10.1016/j.rec.2022.05.005.
• 16. Nassiri S., Van de Bovenkamp A., Remmelzwaal S. et al. (2024) Effects of trimetazidine on heart failure with reduced ejection fraction and associated clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Open Heart, 11(1): e002579. doi: 10.1136/openhrt-2023-002579.
• 17. Pearce L., Carr R., Yellon D. et al. (2023) Nicorandil — an Effective Multitarget Drug for Cardioprotection? Cardiovasc. Drugs Ther., 37(1): 5–8. doi: 10.1007/s10557-022-07397-x.
• 18. Shen L., Qiu L., Liu J. et al. (2022) Clinical Implications of Nicorandil Combined with Trimetazidine in Patients with Coronary Heart Disease: A Real-World Observational Study. Adv. Ther., 39(1): 655–673. doi: 10.1007/s12325-021-01987-1.
• 19. Tong X., Shen L., Zhou X. et al. (2023) Comparative Efficacy of Different Drugs for the Treatment of Dilated Cardiomyopathy: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Drugs R.D., 23(3): 197–210. doi: 10.1007/s40268-023-00435-5.
• 20. Virani S.S., Newby L.K., Arnold S. et al. (2023) 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 148(9): e9–e119. doi: 10.1161/CIR.0000000000001168.
• 21. Wang C., Chen W., Yu M., Yang P. (2021) Efficacy of Trimetazidine in Limiting Periprocedural Myocardial Injury in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and Meta-Analysis. Angiology, 72(6): 511–523. doi: 10.1177/0003319720987745.
• 22. Wang L., Wang W., Zhang J. et al. (2024) Effectiveness of Nicorandil with Trimetazidine with Coronary Heart Disease-Induced Chronic Heart Failure and Its Influence on Cardiac Function in Elderly. Indian J. Pharm. Sci., 86(3): 303–309.
• 23. Cheng W., Huang M.-E., Luo Zh.-R. (2018) The Preventive Effects of Combined Nicorandil With Trimetazidine on Contrast-induced Nephrophathy in Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention. Chinese Circulation J., (12): 989–994.
• 24. Wu Y., Fan Y., Huang N. et al. (2021) Effect of nicorandil combined with trimetazidine on miR-223-3p and NRF2 expression in patients with coronary heart disease. Am. J. Transl. Res., 13(5): 4804–4811.
• 25. Zhang Y., Zhao J., Ren C. et al. (2023) Free fatty acids induce coronary microvascular dysfunction via inhibition of the AMPK/KLF2/eNOS signaling pathway. Int. J. Mol. Med., 51(4): 34. doi: 10.3892/ijmm.2023.5237.
• 26. Zhao C., Jin C., He X., Xiang M. (2021) The efficacy of trimetazidine in non-ischemic heart failure patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Rev. Cardiovasc. Med., 22(4): 1451–1459. doi: 10.31083/j.rcm2204149.
• 27. Zhou J., Xu J., Cheng A. et al. (2020) Effect of nicorandil treatment adjunctive to percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. J. Int. Med. Res., 48(11): 300060520967856. doi: 10.1177/0300060520967856.

Надійшла до редакції/Received: 05.08.2024
Прийнято до друку/Accepted: 07.08.2024