Переваги деяких схем терапії артеріальної гіпертензії щодо наслідків пропуску доз

Вступ

Найважливішою метою антигіпертензивної терапії є зниження смертності та захворюваності на патологію з боку серця та нирок шляхом контролю артеріального тиску (АТ). Для досягнення цієї мети пацієнтів заохочують дотримуватися призначених фармакологічних і немедикаментозних стратегій лікування [1]. Значна частина серцево-судинних подій, таких як стенокардія, інфаркт міокарда, хронічна серцева та ниркова недостатність, транзиторні церебральні ішемічні атаки та інсульти, передчасна смертність і інвалідність, а також підвищення частоти госпіталізацій можуть бути пов’язані з недостатньою прихильністю до прийому антигіпертензивних препаратів і недостатнім контролем АТ [6]. З іншого боку, суттєво нижчий систолічний і діастолічний АТ були досягнуті пацієнтами з артеріальною гіпертензією (АГ), які повідомляли про суворе дотримання призначеної медикаментозної терапії, порівняно з тими, хто допускав навіть випадкові перерви в прийомі антигіпертензивних препаратів [7–9]. Прихильність до антигіпертензивної терапії забезпечує також економічну перевагу за рахунок зниження частоти ускладнень, пов’язаних із АГ [10].

У реальному житті і навіть в умовах клінічних досліджень прихильність ніколи не буває повною, тобто 100%. Швидше вона є динамічною характеристикою процесу лікування, поки прийом призначених ліків не припинено повністю. Трохи більше ніж десятиріччя тому в рамках проєкту АВС (ABC Project) розроблено відповідну термінологію [11]. Зокрема, виділено періоди дотримання (Persistence) та недотримання (Non-Persistence) призначеного лікування (рис. 1).

Рисунок 1. Схематичне зображення прихильності до лікування (світло-блакитний) і процесу управління прихильністю (темно-синій) [11]

Дотримання — це тривалість часу між прийомами першої та останньої дози, тобто припиненням (Discontinuation) лікування.

При цьому зауважують, що у період дотримання призначеного лікування можуть виникати пропуски у прийомі ліків (позначено білими чарунками у блістері на рис. 1). Щоб сприяти адекватному лікуванню, потрібний комплекс заходів — менеджмент прихильності, спрямований на усі задіяні в цьому процесі ланки.

Проблема переконань та самоефективності

Недотримання режиму прийому ліків має принаймні два типи щодо ставлення пацієнта. Так, ненавмисне недотримання є пасивним процесом, коли пацієнти можуть не усвідомлювати відповідної необхідності або забути про прийом призначених антигіпертензивних препаратів. Навмисне недотримання, з іншого боку, можна вважати активним процесом, коли пацієнти свідомо відмовляються від виконання лікарського призначення [12].

Цікаво, що причини ненавмисного та навмисного порушення режиму прийому ліків з боку пацієнта мають багато спільного. Так, прихильність до призначеного лікування є вищою, якщо вона має сенс у рамках індивідуальної концепції хвороби, а також переконань хворого щодо ліків [13].

Тому, наприклад, згідно з результатами дослідження, проведеного нещодавно в Латвії, рівень прихильності пацієнтів мав тенденцію до підвищення після >5 років з моменту встановлення діагнозу та призначення лікування. На думку дослідників, це могло бути пов’язане з негативним досвідом порушень призначеної терапевтичної схеми та власне усвідомленням важливості медикаментозного лікування [14]. У той же час у дебюті хвороби можуть даватися взнаки труднощі адаптації до нової ролі — пацієнта із хронічним захворюванням. Це характерно, наприклад, для жінок, що турбуються про близьких та схильні нехтувати власними проблемами зі здоров’ям.

Самоефективність, тобто здатність виконувати певне завдання для досягнення поставленої мети, є ще однією важливою детермінантою дотримання лікування [13]. Пацієнти похилого віку із проблемами в загальному стані здоров’я, розладами настрою та когнітивними порушеннями можуть мати знижену самоефективність, що проявлятиметься неможливістю достатньо організуватися для дотримання режиму лікування.

Забудькуватий пацієнт з АГ

Розвиток АГ та погіршення пам’яті в індивідуальному анамнезі йдуть пліч-о-пліч. Дійсно, АГ є найпоширенішим фактором ризику розвитку деменції, що уражує понад 1 млрд людей у всьому світі [15]. АГ у середньому віці пов’язана з підвищенням на близько 60% ризику деменції в цілому та приблизно на 25% — внаслідок хвороби Альц­геймера [16–17].

Якщо провести паралель між станом пам’яті та прихильністю до лікування, то поширеним розвитком подій буде наступний. У віці 40–50 років пацієнт може бути недостатньо мотивованим, щоб дотримуватися режиму лікування і пропускати прийом ліків «просто так». При наближенні до пенсійного віку пацієнтові з АГ вже дійсно важко «тримати в пам’яті» необхідність лікуватися, і пропуск доз відбувається попри бажання та намагання.

Наслідки недотримання можуть включати недос­коналий контроль АТ, підвищення ризику серцево-судинних подій та синдром відміни, включаючи ефект рикошету (відскоку) (Rebound effect) [5, 18, 19]. Окрім явищ, пов’язаних зі змінами концентрації ліків у крові, можливі прояви психологічного дистресу внаслідок розчарування та роздратування пацієнта своєю непунктуальністю. Останні здатні посилювати фізичні прояви аж до гіпертонічного кризу.

Дійсно, забудькуватість була найчастіше згадуваною причиною поганої прихильності до прийому антигіпертензивних препаратів у ряді досліджень [6, 20, 21].

Як зазначено вище, вона може виникати як наслідок прогресування АГ, у тому числі у зв’язку зі зниженою прихильністю до лікування. Важливість належного контролю АТ підкреслюється результатами нещодавно опублікованого великого метааналізу індивідуальних даних пацієнтів. Згідно з ними, особи з контрольованою АГ не мають підвищеного ризику деменції порівняно з контрольними групами здорових осіб [22]. Тобто для збереження пам’яті і загалом протидії погіршенню когнітивних здібностей з віком важливо забезпечувати дотримання призначеного лікування і своєчасне його коригування.

Отже, залежно від випадку кожного пацієнта, клініцисти мають тісно співпрацювати з пацієнтами та обирати відповідний режим та час прийому, щоб покращити прихильність.

Відмінності ліків за наслідками пропуску доз

У клінічній роботі важливо розрізняти антигіпертензивні ліки за наслідками пропуску доз та використовувати ці знання в догляді за хворими [19].

Зокрема, для оцінки впливу перерв у прийомі препаратів проведено ряд клінічних досліджень, що передбачали заміну на плацебо однієї чи кількох доз ліків, які вивчали. Наприклад, у дослідженні CHAMP продемонстровано, що кандесартану цилексетил, на відміну від лозартану, підтримує контроль АТ після пропущеної дози [23].

Результати ряду досліджень свідчать, що амлодипін краще забезпечує підтримання АТ при порушеннях режиму прийому, ніж еналаприл, дилтіазем, ніфедипін або лозартан [24–27].

Узагальнюючи, слід зазначити, що як амлодипін серед блокаторів кальцієвих каналів, так периндоприл серед інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту має чималу кількість доказів щодо збереження ефекту препарату протягом певного періоду моніторингу після прийому останньої дози [28–29].

Тому враховуючи наявність таких досить переконливих даних, препарати та їх комбінації, покликані забезпечувати сталий антигіпертензивний ефект на фоні «погрішностей» у режимі прийому, мають бути принаймні не гіршими, ніж вищеназвані амлодипін або периндоприл.

Ефективність не гірша із тенденцією до переваги

Оцінці збереження ефекту фіксованих комбінацій при пропуску доз присвячено буквально одиничні дослідження, включаючи периндоприл з індапамідом [30]. Ще більш рідкісним є реалізований дослідницький інтерес до подіб­ного порівняльного вивчення кількох фіксованих комбінацій. Принаймні ми не знайшли іншого такого дослідження, окрім виконаного J. Redona та G. Pichler на замовлення Дослідницької групи із пропуску дози (Missed Dose Study Group) [31]. Воно є особливо цінним з практичної точки зору, оскільки включає пацієнтів у широкому діапазоні віку та рівнів АТ з 4 європейських країн, що відображає репрезентативну вибірку щоденної клінічної практики. Також суттєво, що учасники мали коморбідну патологію — цукровий діабет 2-го типу та необхідність прийому інших ліків, зокрема, цукрознижувальних (80% учасників).

Основна мета цього дослідження — визначити, чи комбінація фіксованих доз олмесартан 20–40 мг+амлодипін 5–10 мг (OLM + AML) принаймні настільки ж ефективна, як комбінація периндоприл 4–8 мг+амлодипін 5–10 мг (PER + AML) у зниженні офісного діастолічного АТ (оДАТ) через 24 тиж лікування на момент, коли останню дозу прий­нято 48 год тому. Також вивчали офісний систолічний АТ (оСАТ), пульсовий тиск та питання безпеки. Учасниками дослідження стали пацієнти (n=260) віком 40–70 років обох статей з цукровим діабетом 2-го типу та АГ.

За результатами дослідження встановлено, що комбінація олмесартан+амлодипін не поступалася комбінації периндоприл+амлодипін у зниженні oДАТ після 24 тиж лікування і через 48 год після останнього прийому (первинна кінцева точка).

Подібним чином oСАТ був достовірно нижчим порівняно з початковим рівнем в обох групах як через 24 тиж лікування, так і через 48 год після останнього прийому препарату. При цьому у групі олмесартан+амлодипін зниження oСАТ було достовірно більш значним, ніж у групі периндоприл+амлодипін.

Частка тих, хто відповів на лікування та мав нормальний АТ, була подібною в обох групах; обидві комбінації доб­ре переносилися та показали хороший профіль безпеки. Однак потреба в титруванні доз була суттєво вищою в групі периндоприл+амлодипін. Останнє означає додаткові труднощі як для лікарів, так і для пацієнтів, у тому числі планування додаткових візитів, корекцію призначень та очікування на їх результати.

До того ж швидше зниження oСАТ зафіксоване у пацієнтів, які отримували олмесартан+амлодипін порівняно з комбінацією периндоприл+амлодипін (рис. 2). Це важливо, оскільки не тільки величина, але й швидкість розвитку антигіпертензивного ефекту має значення для зниження ризику серцево-судинних подій. Так, відповідно до результатів клінічних досліджень, олмесартан характеризується раннім початком антигіпертензивної активності (протягом 1-го тижня від початку лікування) [32]. Таку особливість пояснюють високою спорідненістю до рецепторів, надійним зв’язуванням із ними та сприятливою фармакокінетикою.

Рисунок 2. А) Основні результати дослідження: оДАТ та 95% ДІ при першому та наступному візитах. Б) Вторинна кінцева точка: оСАТ та 95% ДІ при першому та наступному візитах [31]

Таким чином, пропуск дози не залишає пацієнтів незахищеними при лікуванні будь-якою з досліджених комбінацій. При цьому ефект олмесартану / амлодипіну є більш стійким і тривалим порівняно з периндоприлом / амлодипіном.

Вплив на параметри центральної гемодинаміки

Антигіпертензивна комбінація периндоприл+амлодипін має доведену перевагу щодо зниження центрального АТ (цАТ). Так, за результатами дослідження CAFE, проведеного серед 2073 учасників ASCOT (протягом 4 років спостереження) амлодипін / периндоприл у статистично значущому ступені переважає атенолол / тіазид за впливом на цАТ. При цьому показники АТ, виміряні на плечовій артерії, не мали суттєвих відмінностей [33].

Отже, антигіпертензивні засоби можуть виявляти істотно різні ефекти на центральний аортальний тиск і гемодинаміку, незважаючи на подібну дію на плечовий АТ. Більш того, центральний аортальний пульсовий тиск може бути визначальним фактором клінічних наслідків.

Нагадаємо, що цАТ є мірою реального навантаження током крові судин головного мозку, серця, нирок. При цьому додаткові параметри центральної гемодинаміки дають уявлення про ударний об’єм, артеріальну жорсткість і відображену зворотну хвилю. У той же час периферичний (плечовий) АТ в основному визначається еластичністю стінки та калібром судини в місці вимірювання.

Демонструючи, що терапія на основі амлодипіну / периндоприлу пов’язана зі значно нижчим центральним аортальним тиском, ніж терапія на основі атенололу / тіазиду, результати дослідження CAFE надають правдоподібне пояснення відмінностей у клінічних результатах між двома групами лікування. Адже за висновками з дослідження ASCOT терапія на основі амлодипіну / периндоприлу призвела до значного зниження загальної кількості коронарних подій, серцево-судинної смерті та інсульту порівняно з терапією на основі атенололу / тіазиду.

Оскільки цАТ та інші параметри жорсткості великих артерій, включаючи швидкість пульсової хвилі, можуть краще корелювати з ураженням органів-мішеней і корисні для оцінки серцево-судинного ризику пацієнтів [34], визначення впливу пропуску доз на цАТ має неабияку практичну цінність.

Дослідники, які порівнювали збереження ефективності комбінацій олмесартан+амлодипін і периндоприл+амлодипін при пропуску доз, оцінювали зміну не тільки АТ на плечовій артерії, але й параметри центральної гемодинаміки. При цьому вони відштовхувалися від результатів більш раннього дослідження, згідно з якими фіксована комбінація олмесартану / амлодипіну переважала периндоприл / амлодипін щодо зниження цАТ, а також контролю АТ протягом 24 год [35].

Слід зазначити, що до роботи вищеназваної групи збереження ефективності ліків щодо зниження центрального систолічного АТ (цСАТ) при пропусках доз не приділяли уваги, що проявляється практично повною відсутністю публікацій на цю тему.

Отже, враховуючи, що ефективність та безпека олмесартану / амлодипіну є принаймні не гіршими при пропуску доз порівняно із комбінацією периндоприлу / амлодипіну, чи є порівнянними їх ефекти щодо зниження цСАТ, індексу аугментації і швидкості пульсової хвилі в зазначених умовах?

При оцінці через 24 тиж (до пропуску дози) виявлено статистично значущу перевагу на користь комбінації олмесартан+амлодипін (р=0,007) навіть після поправок на деякі змінні [35]. САТ в аорті через 24 тиж порівняно з вихідним рівнем становив –20 і –13 мм рт. ст. відповідно у пацієнтів, які отримували олмесартан+амлодипін і периндоприл+амлодипін (р=0,049) (рис. 3).

Рисунок 3. А) Середнє значення цСАТ та 95% ДІ на початку та протягом дослідження. Б) Середнє значення цПАТ і 95% ДІ на початку та протягом дослідження [34]

Через 48 год після пропущеної дози зміна цСАТ порівняно з початковим рівнем становила –17 і –8 мм рт. ст. відповідно у пацієнтів, які отримували олмесартан+амлодипін і периндоприл+амлодипін (р=0,034).

Зниження цДАТ також показало перевагу лікування комбінацією олмесартан+амлодипін. Так, зміна оДАТ в аорті через 24 год після пропущеної дози порівняно з початковим рівнем становила –13 і –11 мм рт. ст. відповідно у пацієнтів, які отримували олмесартан+амлодипін і периндоприл+амлодипін, а через 48 год виявлена значна різниця між лікуванням у цих групах: –12 і −7 мм рт. ст. відповідно (р=0,023).

Зниження пульсового АТ (ПАТ) в аорті з часом показало тенденцію на користь лікування олмесартан+амлодипін, близьку до статистичної значущості (р=0,051). Так, зміна центрального ПАТ через 24 год порівняно з базовим рівнем становила –7 і –2 мм рт. ст. відповідно у пацієнтів, які отримували олмесартан+амлодипін і периндоприл+амлодипін (р=0,071), а через 48 год –5 і –1 мм рт. ст. відповідно.

Зниження з часом індексу аугментації показало статистично достовірну різницю на користь комбінації олмесартан+амлодипін (р=0,012). Його зміна через 24 год після пропущеної дози порівняно з вихідним рівнем становила –3,6% і –1,2% відповідно у пацієнтів, які приймали олмесартан+амлодипін та периндоприл+амлодипін через 48 год (−3,2 та +1,2 мм рт. ст. відповідно; р=0,037).

Зниження швидкості пульсової хвилі з часом продемонструвало тенденцію на користь комбінації олмесартан+амлодипін (р=0,0815), зі зниженням на –0,9 і –0,5 мм рт. ст. після 24 тиж лікування. Через 48 год після прийому останньої дози зміна становила –0,5 і +0,2 мм рт. ст. відповідно. Ампліфікація пульсової хвилі протягом певного часу також показала статистично значущу різницю на користь комбінації олмесартан+амлодипін (р=0,024) навіть після коригування; крім того, в оцінюваній різниці була відзначена тенденція на користь ефекту лікування комбінацією олмесартан+амлодипін порівняно з комбінацією периндоприл+амлодипін.

Відповідно до результатів цього дослідження олмесартан+амлодипін не тільки не поступається певною мірою «еталонній» за здатністю контролювати цАТ комбінації, але й перевершує її. Так, досягнуто статистично значущої переваги щодо зміни цСАТ, цДАТ, індексу аугментації та ампліфікації пульсової хвилі.

Таким чином, ефективність контролю параметрів центральної гемодинаміки внаслідок пропуску доз лише незначно знижується при прийомі олмесартан+амлодипін порівняно з периндоприл+амлодипін, що вказує на тривалий ефект олмесартану порівняно з периндоприлом у застосовуваних дозах і формах.

Пояснення досліджуваного феномену виходить за межі відомих фармакокінетичних особливостей препаратів. Так, період напіввиведення олмесартану і периндоприлату, активного метаболіту периндоприлу, становить 13 год і більше 30 год відповідно. Отже, відмінності у зниженні цАТ та пов’язаних параметрів не можна пояснити виключно фармакокінетичними властивостями. Вплив антигіпертензивної терапії на жорсткість артерій, окрім ефекту зниження АТ, має певне підґрунтя, пов’язане із механізмами дії препаратів. Зокрема, відома здатність олмесартану покращувати загальний антиоксидантний статус, пригнічувати оксидативний стрес та зменшувати вираженість запалення, що веде до покращення жорсткості артерій у пацієнтів з АГ [23].

Таким чином, комбінація олмесартан+амлодипін не поступається комбінації периндоприл+амлодипін у зниженні АТ та пов’язаних параметрів у пацієнтів з АГ при пропуску доз. Більше того, відмічена тенденція ефективності на користь лікування на основі олмесартану. Так, хоча обидва види лікування зберігали антигіпертензивну дію після пропуску дози, комбінація олмесартан+амлодипін забезпечувала більш тривалу ефективність щодо зниження цАТ порівняно з комбіна­цією периндоприл+амлодипін.

З практичної точки зору, отримані результати корисні тим, що дають надійні орієнтири щодо індивідуалізації терапії, враховуючи прихильність пацієнтів. Запобігаючи небажаним ефектам пропуску доз, особливо щодо впливу на визначальні фактори ураження органів-мішеней, що стосується центральної гемодинаміки, буде доцільним призначення пацієнтам АГ фіксованої комбінації олмесартан / амлодипін. Потенційно це захищатиме пацієнтів від негативних наслідків пропуску ліків, роблячи лікування більш комфортним з психологічної точки зору, якщо пацієнт також знатиме про особливості призначених йому антигіпертензивних засобів.

Список використаної літератури

• 1. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al.; ESC Scientific Document Group (2019) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. Sep 1; 39(33): 3021–3104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339. Erratum in: Eur Heart J. 2019 Feb 1; 40(5): 475.
• 2. Wright J.T.Jr., Williamson J.D., Whelton P.K. et al., SPRINT Research Group. (2015) A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N. Engl. J. Med., 373: 2103–16.
• 3. Tan K.W., Leenen F.H. (1999) Persistence of anti-hypertensive effect after missed dose of perindopril. Br. J. Clin. Pharmacol., 48(4): 628–30.
• 4. Leenen F.H. (1999) Intermittent blood pressure control: potential consequences for outcome. Can. J. Cardiol., 15 Suppl. C: 13C–18C.
• 5. Sica D.A. (2001) Dosage considerations with perindopril for systemic hypertension. Am. J. Cardiol. 4; 88(7A): 13i–18i.
• 6. Gebreyohannes E.A., Bhagavathula A.S., Abebe T.B. et al. (2019) Adverse effects and non-adherence to antihypertensive medications in University of Gondar Comprehensive Specialized Hospital. Clin. Hypertens, 25: 1.
• 7. Shin S., Song H., Oh S.-K. et al. (2013) Effect of antihypertensive medication adherence on hospitalization for cardiovascular disease and mortality in hypertensive patients. Hypertens Res., 36(11): 1000–5.
• 8. Burnier M., Egan B.M. (2019) Adherence in Hypertension. Circ. Res., 124(7): 1124–1140.
• 9. Gardezi S.K.M., Aitken W.W., Jilani M.H. (2023) The Impact of Non-Adherence to Antihypertensive Drug Therapy. Healthcare, 11(22): 2979.
• 10. WHO (World Health Organization) (2023) Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action; World Health Organization: Geneva, Switzerland.
• 11. Vrijens B., De Geest S., Hughes D.A. et al. (2012) A New Taxonomy for Describing and Defining Adherence to Medications. Br. J. Clin. Pharmacol., 73: 691–705.
• 12. Lowry K.P., Dudley T.K., Oddone E.Z. et al. (2005) Intentional and unintentional nonadherence to antihypertensive medication. Ann. Pharmacother., 39(7–8): 1198–203.
• 13. Bae S.G., Kam S., Park K.S. et al. (2016) Factors related to intentional and unintentional medication nonadherence in elderly patients with hypertension in rural community. Patient Prefer Adherence. Sep 29; 10: 1979–1989.
• 14. Gavrilova A., Bandere D., Logviss K. et al. (2021) Adherence Level to Arterial Hypertension Treatment: A Cross-Sectional Patient Survey and Retrospective Analysis of the NHS Prescription Database. Healthcare (Basel), 23; 9(8): 1085.
• 15. Bloch M.J. (2016) Worldwide prevalence of hypertension exceeds 1.3 billion. J. Am. Soc. Hypertens., 10(10): 753–754.
• 16. Livingston G., Huntley J., Sommerlad A. et al. (2020) Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet, 396(10248): 413–446.
• 17. Lennon M.J., Makkar S.R., Crawford J.D. etal. (2019) Midlife hypertension and Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. J. Alzheimers Dis., 71(1): 307–316.
• 18. Urquhart J. (1998) Pharmacodynamics of variable patient compliance: implications for pharmaceutical value. Advanced Drug Delivery Reviews, 33(3): 207–219.
• 19. Rangno R.E., Langlois S. (1982) Comparison of withdrawal phenomena after propranolol, metoprolol, and pindolol. Am. Heart J., 104(2 Pt. 2): 473–478.
• 20. Al-Ramahi R. (2015) Adherence to medications and associated factors: a cross-sectional study among Palestinian hypertensive patients. J. Epidemiol. Glob. Health, 5(2): 125–32.
• 21. AlGhurair S.A., Hughes C.A., Simpson S.H. et al. (2012) A systematic review of patient self-reported barriers of adherence to antihypertensive medications using the World Health Organization multidimensional adherence model. J. Clin. Hypertens., 14(12): 877–86.
• 22. Lennon M.J., Lam B.C.P., Lipnicki D.M. et al. (2023) Use of Antihypertensives, Blood Pressure, and Estimated Risk of Dementia in Late Life: An Individual Participant Data Meta-Analysis. JAMA Netw Open. Sep 5; 6(9): e2333353.
• 23. Mancia G., Dell’Oro R., Turri C. et al. (1999) Comparison of angiotensin II receptor blockers: impact of missed doses of candesartan cilexetil and losartan in systemic hypertension. Am. J. Cardiol. 18; 84(10A): 28S–34S.
• 24. Hernández-Hernández R., Armas de Hernández M., Armas-Padilla M. et al. (1996) The effects of missing a dose of enalapril versus amlodipine on ambulatory blood pressure. Blood Press. Monit., 1: 121–126.
• 25. Leenen F., Fourney A., Notman G. et al. (1996) Persistence of antihypertensive effect after ‘missed doses’ of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) elimination half-life. Br. J. Clin. Pharmacol., 41: 83–88.
• 26. Ongtengco I., Morales D., Sanderson J. et al. (2002) Persistence of the antihypertensive efficacy of amlodipine and nifedipine GITS after two ‘missed doses’: a randomised, double-blind comparative trial in Asian patients. J. Hum. Hypertens., 16(11): 805–813.
• 27. de Leeuw P., Fagard R., Kroon A. (2017) The effects of missed doses of amlodipine and losartan on blood pressure in older hypertensive patients. Hypertens Res., 40: 568–572.
• 28. Tan K.W., Leenen F.H.H. (1999) Persistence of anti-hypertensive effect after missed dose of perindopril. Br. J. Clin. Pharmacol., 48: 628–630.
• 29. Vaur L., Bobrie G., Dutrey-Dupagne C. et al. (1998) Short-term effects of withdrawing angiotensin converting enzyme inhibitor therapy on home self-measured blood pressure in hypertensive patients. Am. J. Hypertens., 11: 165–173.
• 30. Myers M.G., Leenen F.H.; General Practice Research Group (2007) The impact of one or two missed doses on the duration of action of combined perindopril and indapamide. J. Hum. Hypertens. Jan; 21(1): 86–93.
• 31. Redon J., Pichler G. (2016) Missed Dose Study Group. Comparative study of the efficacy of olmesartan+amlodipine vs. perindopril+amlodipine in peripheral blood pressure after missed dose in type 2 diabetes. J. Hypertens., 34(2): 359–367.
• 32. Saito I., Kushiro T., Ishikawa M. et al. (2008) Early antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 10(12): 930–5.
• 33. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al.; CAFE Investigators (2006) Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation, Mar 7; 113(9): 1213–25.
• 34. Battistoni A., Michielon A., Marino G. et al. (2020) Vascular Aging and Central Aortic Blood Pressure: From Pathophysiology to Treatment. High Blood Press Cardiovasc. Prev., 27(4): 299–308.
• 35. Redon J., Pichler G. (2016) Missed Dose Study Group. Comparative Study of the Efficacy of Olmesartan+Amlodipine vs. Perindopril+Amlodipine in Peripheral and Central Blood Pressure Parameters After Missed Dose in Type 2 Diabetes. Am. J. Hypertens., 29(9): 1055–1062.
• 36. Ruilope L., Schaefer A. (2013) The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: a randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv. Ther., 30: 1086–1099.
• 37. Liu Q., Han L., Du Q. et al. (2016) The association between oxidative stress, activator protein-1, inflammatory, total antioxidant status and artery stiffness and the efficacy of olmesartan in elderly patients with mild-to-moderate essential hypertension. Clin. Exp. Hypertens., 38(4): 365–9.