Гіперамоніємія як напрям корекції патогенезу хронічних захворювань печінки

Хронічні захворювання печінки (ХЗП) — прогресуюче протягом >6 міс погіршення функцій печінки, таких як синтез факторів згортання крові та інших білків, детоксикація шкідливих продуктів метаболізму та виведення жовчі. Останніми роками спостерігають зростання поширеності ХЗП, які є однією з частих причин смертності, особливо в країнах, що розвиваються [1]. У розвинених країнах більшість ХЗП включають алкогольну хворобу печінки, хронічний вірусний гепатит (зокрема гепатити В і С), метаболічно-асоційовану жирову хворобу печінки (МАЖХП) і гемохроматоз [2]. Прогресування ХЗП та відсутність специфічного лікування супроводжуються розвитком незворотного фіброзу та у подальшому — цирозу печінки, що призводить до порушення архітектоніки печінки, утворення вузликів регенерації, ремоделювання судин, неоангіогенезу та відкладення позаклітинного матриксу. Небезпекою цирозу печінки є розвиток ускладнень, таких як печінкова енцефалопатія (ПЕ), асцит, кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу, гепаторенальний синдром тощо. Тому основною метою лікування ХЗП є запобігання прогресуванню хвороби та зменшення вираженості фіброзу печінки, який на початкових стадіях може бути зворотним [1].

Роль амонію у прогресуванні ХЗП

Печінка відіграє важливу роль у підтримці нормального метаболізму амонію в організмі людини. Гепатоцити людини використовують амоній і бікарбонат для утворення карбамоїлфосфату в мітохондріях, ініціюючи реакції циклу сечовини. Так, в осіб з нормальною функцією печінки гепатоцити мають хороший функціональний резерв, оскільки було показано, що активація синтезу сечовини швидко зростає після проведення розширеної гепатектомії, а артеріальна концентрація амонію залишається без змін. При цьому проведення часткової гепатектомії у пацієнтів з наявністю ХЗП спричинює розвиток печінкової недостатності, яка призводить до порушення виведення амонію печінкою [3]. В експериментальних моделях показано, що при МАЖХП, яка є однією з основних причин розвитку ХЗП, експресія генів і білків ферментів мітохонд­ріального циклу сечовини карбамоїлфосфатсинтетази та орнітинтранскарбамілази значно знижується, що призводить до зниження уреагенезу та розвитку гіперамоніє­мії [4, 5]. Крім того, у пацієнтів із ХЗП можуть розвиватися портальні колатеральні вени, які відводять портальну кров з високим вмістом амонію в системний кровотік. Як неповне очищення амонію печінкою, так і розвиток колатерального портального кровообігу зумовлюють розвиток гіпер­амоніємії [6], яка викликає численні шкідливі наслідки у пацієнтів із ХЗП, починаючи з ПЕ, дисфункції нейтрофілів і розвитку саркопенії. Показано, що амоній також активує зірчасті клітини печінки in vitro та in vivo, які є ключовими клітинами, залученими у розвиток фіброзу печінки. Це може бути важливим механізмом переходу стеатозу при МАЖХП в стеатогепатит та у подальшому — у цироз печінки та гепатоцелюлярну карциному [5]. У пацієнтів із ХЗП та гіперамоніємією у процесі виведення амонію окрема роль належить скелетним м’язам. Порівняно зі здоровими особами у пацієнтів з ХЗП відмічають підвищення концентрації амонію у периферичній крові, який поглинається скелетними м’язами прямо пропорційно підвищенню рівня амонію у периферичній крові [6]. Амоній, що не метаболізувався у сечовину в печінці, може виділятися безпосередньо нирками через сечу, що є одним із компенсаторних механізмів при ХЗП. Однак при значному порушенні функції печінки можливості інших органів щодо виведення амонію можуть бути недостатніми для компенсації підвищеного рівня цього токсичного метаболіту. Це може призвести до накопичення амонію в крові та його проникнення через гематоенцефалічний бар’єр, що може спричинити розвиток ПЕ, яка є серйозним ускладненням ХЗП. У дослідженні J.P. Ong та співавторів (2003) показано, що у пацієнтів з ПЕ 1-го або 2-го ступеня рівень амонію в сироватці крові становив <150 мкмоль/л [7]. У дослідженні W. Bernal та співавторів (2008) встановлено, що у хворих з гострою печінковою недостатністю підвищення рівня амонію >100 мкмоль/л у крові було пов’язано з розвитком тяжкої ПЕ з точністю 70%, що, на думку науковців, свідчило про те, що амоній є незалежним фактором ризику розвитку ПЕ [8].

Діагностика ХЗП

Рання діагностика ХЗП має велике значення у плануванні ефективного лікування та подальшого покращення прогнозу. Перед ухваленням рішення про лікування важливо встановити етіологію розвитку ХЗП та оцінити тяжкість захворювання. Для визначення етіології використовують скринінгові тести на маркери вірусного гепатиту B і гепатиту С та метаболічні панелі. Необхідно також детально зібрати та проаналізувати інформацію про вживання алкоголю, наркотиків та антибіотиків. Виявлення рівня імуноглобуліну G, М та аутоантитіл є ключовим у діагностиці аутоімунних захворювань печінки. При підозрі на наявність рідкісних захворювань печінки необхідно визначати відповідні маркери, пов’язані з хворобою Вільсона, гемохроматозом, дефіцитом α₁-антитрипсину та іншими хворобами. Для оцінки тяжкості ХЗП необхідно призначати хворим такі лабораторні дослідження, як загальний аналіз крові з визначенням рівня тромбоцитів, протромбінового часу / міжнародного нормалізованого відношення, аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази, γ-глутамілтрансферази, загального, прямого та непрямого білірубіну в сироватці крові і сироваткового альбуміну. Переважно для оцінки фіброзу печінки в клінічній практиці використовують транзиторну еластографію, індекс співвідношення АсАТ до тромбоцитів і індексу фіброзу-4 (FIB-4). Проведення візуалізаційних тестів, включаючи ультразвукове дослідження, комп’ютерну томографію та магнітно-резонансну томографію, дає змогу припустити наявність цирозу печінки та надати інформацію про ускладнення, такі як асцит, варикозне розширення вен стравоходу та гепатоцелюлярна карцинома. Золотим стандартом для діагностики фіброзу та цирозу печінки є біопсія печінки, направлення пацієнтів на яку варто проводити у разі неефективності неінвазивних методів діагностики. Біопсія печінки є інвазивною процедурою, яка пов’язана з підвищеним ризиком розвитку ускладнень, таких як розвиток кровотечі, поява гематоми, приєднання інфекції, пошкодження сусідніх органів, розвиток пневмотораксу, утворення фістули та поява реакції на анестезію. Крім того, зразок тканини, отриманий під час біопсії, може бути недостатньо репрезентативним для всього органу, оскільки невеликий зразок може не відображати повну картину захворювання. Процедура також є дороговартісною та очікування на її проведення може відтермінувати початок лікування [9].

При ХЗП важливою є оцінка ймовірності прогресування захворювання. Так, у дослідженні L. Balcar та співавторів (2023) показано, що важливим показником моніторингу стану пацієнтів з ХЗП є визначення рівня амонію, що дозволяє прогнозувати розвиток печінкової декомпенсації, непланової госпіталізації у зв’язку із захворюванням печінки, гострої або хронічної печінкової недостатності і смертності, пов’язаної із захворюванням печінки. У клінічному випробуванні продемонстровано, що стратифікація осіб групи підвищеного ризику прогресування захворювань печінки відповідно до запропонованого порогового значення амонію ≥1,4 вище верхньої межі норми дозволить визначити групу декомпенсованих осіб із ризиком розвитку гострої печінкової недостатності, навіть якщо загальний стан пацієнтів є клінічно стабільним чи вони перебувають на амбулаторному лікуванні. Відмічена також кореляція між рівнем амонію у крові та і ELF-тестом, який відображає фіброгенез/ремоделювання позаклітинного матриксу та свідчить про активацію зірчастих клітин печінки [10]. Дані R. Jalan та співавторів (2016) свідчать про те, що на моделі гризунів з цирозом печінки високі концентрації амонію пов’язані зі збільшенням скорочення зірчастих клітин печінки і підвищеним портальним тиском, і навпаки, зниження рівня амонію зменшувало активацію зірчастих клітин та вираженість портальної гіпертензії [11]. Крім того, амоній зумовлює посилення апоптозу гепатоцитів, тим самим ще більше призводячи до пошкодження печінки в міру розвитку захворювання [12].

Тобто результати наукових досліджень показали, що визначення рівня амонію свідчить про порушення детоксикації у печінці та є прогностичним маркером прогресування ХЗП.

Лікування ХЗП з фокусом на МАЖХП

Метою лікування ХЗП є проведення етіологічного лікування та терапії ускладнень ХЗП за їх наявності, що потребує мультидисциплінарного підходу. Одним із провідних ХЗП є МАЖХП, патологічний спектр якої охоплює простий стеатоз печінки, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) до фіброзу з подальшим розвитком цирозу печінки, що призводить у багатьох випадках до гепатоцелюлярної карциноми. Першим кроком у веденні пацієнтів з МАЖХП/НАСГ є надання рекомендацій щодо зміни способу життя, включаючи здорове харчування, дозоване фізичне навантаження та контрольоване зменшення маси тіла при ожирінні, що сприяє зменшенню маси тіла, підвищує чутливість до інсуліну, змінює ліпідний профіль сироватки крові та сприяє покращанню якості життя. Серед сенсибілізаторів інсуліну метформін не рекомендується для лікування НАСГ, проте застосування тіазолідиндіонів (наприклад піоглітазону) чинить сприятливий ефект у цієї групи пацієнтів. При НАСГ відома користь вітаміну Е, що ґрунтується на його антиоксидантній активності. У доклінічних дослідженнях показана низка переваг агоністів FXR (рецептора фарнезоїдного X) при МАЖХП/НАСГ, що пов’язано з їх метаболічною активністю, що спричиняє стабілізацію ліпідного та вуглеводного обміну, а також з їх імуномодулюючими та протизапальними властивостями. Застосування фібратів у дослідженнях продемонструвало їх сприятливий вплив на дисліпідемію, що супроводжує НАСГ, а статинів — користь щодо зниження серцево-судинного ризику. Останніми роками відзначають значне збільшення кількості клінічних випробувань нових методів лікування НАСГ. Очікується, що в короткостроковій перспективі кількість терапевтичних варіантів збільшиться [13].

Важливе місце у лікуванні МАЖХП, а також інших ХЗП належить гепатопротекторам, більшість з яких має антиоксидантні, протизапальні властивості. Крім того, їх призначення супроводжується покращенням метаболічних процесів та захистом печінки від шкідливих пошкоджувальних факторів. Більшість гепатопротекторів на фармацевтичному ринку в основному покращують регенерацію клітин печінки і чинять антиоксидантну дію, при цьому вони не виявляють прямого детоксикуючого ефекту, який є критично важливим при ХЗП для запобігання накопиченню амонію, який є предиктором розвитку незворотних змін у печінці, таких як фіброз та цироз. Крім того, лікування стандартними гепатопротекторами є більш тривалим, оскільки механізм їх дії не зосереджений на зниженні токсичного навантаження на печінку, що є важливим на початку лікування, оскільки зв’язування й виведення токсинів для розвантаження печінки на цьому етапі сприяє швидшому відновленню функції гепатоцитів [14]. Сьогодні на фармацевтичному ринку України наявний оригінальний L-орнітин-L-аспартат (Гепа-Мерц), який є ефективним засобом для зниження рівня амонію одночасно в печінці та м’язах за допомогою двох різних шляхів, а саме шляхом синтезу глутаміну в головному мозку, м’язах та печінці (перивенозних клітинах) та шляхом активації циклу сечовини у печінці (перипортальних гепатоцитах) (рисунок). Гепатопротекторні властивості препарату зумовлені перетворенням L-орнітину в ключові субстрати, включаючи глутамін, глутатіон (антиоксидант) і L-аргінін, який є субстратом для синтази оксиду азоту, ферменту, відповідального за виробництво NO [16, 17]. У дослідженні A. Canbay та співавторів (2019) зазначається, що накопичення амонію в печінці виявлено як у пацієнтів, так і експериментальних моделях МАЖХП або НАСГ. У зв’язку з цим автори вважають, що призначення L-орнітин-L-аспартату варто розглядати при МАЖХП, що пов’язано з можливими перед­бачуваними механізмами дії L-орнітин-L-аспартату, такими як посилення виведення амонію, підвищення антиоксидантної здатності та ослаблення перекисного окиснення ліпідів глутаміном і глутатіоном, покращення мікроциркуляції в печінці завдяки NO, отриманому з L-аргініну [18]. Важливість L-орнітину L-аспартату для профілактики та лікування цирозу та його ускладнень, при яких втрата метаболічної здатності перипортальних і перивенозних гепатоцитів у поєднанні з розвитком портально-системного шунтування часто призводить до тяжкої гіперамоніє­мії, описана у систематичному огляді з метааналізом R.F. Butterworth та співавторів (2022) [19]. Результати цього систематичного огляду та метааналізу вперше продемонстрували його ефективність для профілактики явної ПЕ, у тому числі ПЕ, пов’язаної з варикозною кровотечею (первинна профілактика), а також для запобігання повторним епізодам явної ПЕ (вторинна профілактика), профілактики ПЕ після трансюгулярного внутрішньо­печінкового портосистемного стентування, а також прогресування мінімальної ПЕ до явної ПЕ при цирозі печінки. Тобто L-орнітин L-аспартат ефективний для зниження рівня амонію у крові, м’язах і головному мозку за допомогою трьох незалежних механізмів, а саме завдяки стимуляції виведення амонію шляхом синтезу сечовини в залишкових гепатоцитах, запобігання гепатоцелюлярному пошкодженню внаслідок виробництва антиоксидантів (глутатіону, глутаміну) та запобігання виснаженню м’язів (розвитку саркопенії) шляхом синтезу глутаміну в м’язах [19].

Рисунок. Механізм детоксикації амонію [15]

Таким чином, зниження рівня амонію у крові може бути новою терапевтичною стратегією для контролю симптомів і запобігання прогресуванню ХЗП.



Список використаної літератури

• 1. Ashish Sharma, Shivaraj Nagalli. Chronic liver disease. In StatPearls. StatPearls Publishing.
• 2. Joel J Heidelbaugh, Michael Bruderly. Cirrhosis and chronic liver failure: part I. Diagnosis and evaluation. Am Fam Physician. 2006;74(5):756–762.
• 3. Marcel CG van de Poll et al. Effect of major liver resection on hepatic ureagenesis in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;293:G956–G962.
• 4. Karen Louise Thomsen et al. Experimental nonalcoholic steatohepatitis compromises ureagenesis, an essential hepatic metabolic function. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014;307:G295–G301.
• 5. Francesco De Chiara et al. Ammonia scavenging prevents progression of fibrosis in experimental nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol. 2020;71(3):874–892.
• 6. Maria M Adeva et al. Ammonium metabolism in humans. Metabolism. 2012;61(11): 1495–1511. doi:10.1016/j.metabol.2012.07.007.
• 7. Janus P Ong et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med. 2003;114(3):188–193. doi: 10.1016/s0002-9343(02)01477-8. PMID: 12637132.
• 8. William Bernal et al. Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure. Hepatol. 2007;46(6):1844–1852. doi: 10.1002/hep.21838.
• 9. Jing-Hang Xu et al. Management of chronic liver diseases and cirrhosis: current status and future directions. Chinese Med J. 2020;133(22):2647–2649.
• 10. Lorenz Balcar et al. Impact of ammonia levels on outcome in clinically stable outpatients with advanced chronic liver disease. JHEP Reports. 2023;5(4):100682.
• 11. Rajiv Jalan et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target of therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016;64:823–833.
• 12. Bin Jia et al. Hyperammonaemia induces hepatic injury with alteration of gene expression profiles. Liver Int. 2014;34:748–758.
• 13. Robert Flisiak Tomasiewicz et al. Recommendations for the management of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Clinical and Experiment. Hepatol. 2018;4(3):153–157.
• 14. Скрипник Н.В. Патогенетичне обґрунтування гепатопротекторної терапії у хворих на цукровий діабет. Міжнар ендокринол журн. 2014;6(62):85–90.
• 15. Hepa-Merz (n.d.). Welcome to Hepa-Merz. http://www.hepa-merz.com/welcome-tohepa-merz/hepa-merz/mode-of-action/.
• 16. Roger F. Butterworth L‐Ornithine L‐aspartate for the treatment of sarcopenia in chronic liver disease: the taming of a vicious cycle. Can J Gastroenterol Hepatol. 2019;8182195. doi: 10.1155/2019/8182195.
• 17. Gerald Kircheis, Stefan Lüth. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of l-Ornithine lAspartate (LOLA) in Hepatic Encephalopathy. Drugs, 2019;79(s1):23–29. doi: 10.1007/s40265-018-1023-2.
• 18. Ali Canbay, Jan-Peter Sowa. L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) as a novel approach for therapy of non-alcoholic fatty liver disease. Drugs. 2019;79(Suppl 1):39–44.
• 19. Roger F. Butterworth. L-Ornithine L-Aspartate for the Prevention and Treatment of Liver Cirrhosis and its Complications. 2022; In book: Pharmacotherapy for Liver Cirrhosis and Its Complications (pp.205–221). doi: 10.1007/978-981-19-2615-0_13.

Надійшла до редакції/Received: 17.07.2024
Прийнято до друку/Accepted: 19.07.2024