Фармакокінетичні переваги прасугрелю в лікуванні пацієнтів з гострим коронарним синдромом

Редакція журналу «Український медичний часопис»

Ацетилсаліцилова кислота, що майже 30 років тому стала першим засобом, який продемонстрував користь при гост­рих коронарних синдромах (ГКС), досі відіграє ключову роль у лікуванні. До того ж понад 20 років тому епохальне дослідження CURE показало, що додавання іP2Y12 клопідогрелю до ацетилсаліцилової кислоти перед черезшкірним коронарним втручанням (ЧКВ) покращує результати терапії [5, 6]. Але попри значні переваги клопідогрелю, його застосування наразі обмежено повільним початком дії, мінливою відповіддю та численними міжмедикаментозними взаємодіями. При цьому інгібітори P2Y12-рецепторів (іP2Y12р) наступного покоління, прасугрель і тикагрелор, долають ці обмеження і, як показано в широкомасштабних клінічних дослідженнях, забезпечують вищу ефективність. Існує широкий консенсус, що для клопідогрелю одним із провідних факторів, які зумовлюють варіабельність клінічної відповіді, є особливості його фармакокінетики. Отже, метою цього огляду є надання короткого опису фармакокінетичних особливостей клопідогрелю, прасугрелю і тикагрелору та обговорення факторів, які впливають на метаболізм цих препаратів і зумовлюють їхній клінічний профіль.

Вступ

Провідною причиною смертності, захворюваності та втрати працездатності у всьому світі є ГКС, який включає:

• нестабільну стенокардію,
• інфаркт міокарда без підйому сегмента ST (ІМБПST);
• інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST (ІМЗПST) [7].

Основним патофізіологічним механізмом, що лежить в основі нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда, є розрив атеросклеротичної бляшки з формуванням коронарного тромбозу. Пригнічення протромботичних функцій тромбоцитів наразі є основою лікування ГКС. При цьому, як зазначено в чинній настанові Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) 2023 р., слід враховувати ризик кровотечі у пацієнта, орієнтуючись на положення Консорціуму академічних досліджень з високого ризику кровотечі (ВРК) (Academic Research Consortium on High Bleeding Risk — ARC-HBR) [8], згідно з якими наявність 1 або 2 незнач­них факторів ризику ARC-HBR вказує на ВРК. З іншого боку, оскільки неадекватна антиагрегація призводить до підвищеного ризику тромботичних ускладнень та серцево-судинних подій, важливо максимально індивідуалізувати терапію, чому сприяє наявність альтернатив серед іP2Y12.

Коротка історія впровадження

Пероральні іP2Y12 протягом десятиліть застосовують для зниження агрегації тромбоцитів у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, зокрема, вони відіграють ключову роль у гострій фазі лікування ГКС [2, 9]. Їхній основ­ний механізм дії полягає у пригніченні активації та агрегації тромбоцитів шляхом незворотного зв’язування з аденозиндифосфатзалежними (АДФ) P2Y12-рецепторами, які забезпечують активацію, агрегацію та прокоагулянтну активність тромбоцитів. Зазначена провідна роль підтверджується беззаперечною ефективністю препаратів цього класу щодо зниження частоти тромботичних подій. При цьому оптимізацію відповідного терапевтичного підходу забезпечено більш ніж 2 десятиліттями клінічних досліджень [10]. Зокрема, з отриманням результатів досліджень TRITON-TIMI 38 та PLATO почалося впровадження пероральних інгібіторів P2Y12 нового покоління прасугрелю і тикагрелору, що характеризуються більш швидкою та потужною інгібіторною дією на тромбогенний потенціал, а також кращою ефективністю порівняно з клопідогрелем [11, 12].

І прасугрель, і тикагрелор виявляють швидший і сильніший антитромбоцитарний ефект порівняно з клопідогрелем. Зокрема, прасугрель має більш простий метаболізм і меншу схильність до фармакогенетичних та міжмедикаментозних взаємодій. Натомість фармакокінетика клопідогрелю є складною та вразливою до генетичних поліморфізмів і взаємодії між ліками.

Антиагреганти перед та після ЧКВ

Як зазначено в чинній настанові ESC (2023 р.) з ведення пацієнтів з ГКС, після ЧКВ за замовчуванням зазвичай рекомендується подвійна антитромбоцитарна терапія (ПАТТ), що складається з потужного іP2Y12 (прасугрель або тикагрелор) і ацетилсаліцилової кислоти протягом 12 міс, якщо немає протипоказань [2]. У конкретних клінічних сценаріях тривалість ПАТT може бути скороченою (<12 міс), подовженою (>12 міс) або перемінною (перемикання або деескалація ПАТT). Рекомендовані варіанти антитромботичного лікування для пацієнтів з ГКС без показань до терапії пероральними антикоагулянтами наведено на рис. 1.

Рисунок 1. Рекомендовані схеми антитромботичної терапії у пацієнтів з ГКС без показань до пероральної антикоагуляції [за 2]

*Рішення щодо вибору і застосування певного іP2Y12 варто залишити на розсуд інвазивного кардіолога, який виконуватиме ЧКВ (з доповіді голови Асоціації інвазивних кардіологів України проф. М.Ю. Соколова).

На відміну від антиагрегантів після ЧКВ, пероральна навантажувальна доза іP2Y12 на догоспітальному етапі (премедикація або претритмент) не рекомендована ESC при ГКС без підйому сегмента ST та пропонується із застереженнями у пацієнтів із ІМЗПST [2].

Детальніше основні рекомендації ESC щодо пероральних інгібіторів P2Y12 при ГКС представлено в табл. 1 [2].

Таблиця 1. Вибрані (що стосуються клопідогрелю, прасугрелю та тикагрелору) рекомендації ESC щодо антиагрегантної та антикоагулянтної терапії при ГКС [2]

Подібним чином у рекомендаціях Американської колегії кардіологів/Американської кардіологічної асоціації (Аmerican College of Cardiology/Аmerican Heart Аssociation — ACC/AHA) зазначено, що у пацієнтів із ГКС, яким проводять ЧКВ, доцільно використовувати тикагрелор або прасугрель замість клопідогрелю (клас рекомендацій IIa), без встановлення порівняльних переваг [13].

У табл. 2 наведено основні фармакокінетичні характеристики клопідогрелю, прасугрелю та тикагрелору. Особливості фармакокінетики кожного препарату та їхні фармакодинамічні наслідки представлено в окремих розділах.

Таблиця 2. Порівняльна характеристика сучасних іP2Y12 (адаптовано за [14])

Всмоктування в кишечнику

Всмоктування клопідогрелю, прасугрелю та тикагрелору є швидким, і на нього суттєво не впливає прийом їжі. Клінічно значущі відмінності стосуються взаємодії із P-глікопротеїном (Р-гп) або білком множинної лікарської стійкості (табл. 3). Нагадаємо, що Р-гп захищає організм від адсорбованих ксенобіотиків і ліків шляхом їх виведення назад у просвіт кишечнику. Закодована в гені ABCB1, ця аденозинтрифосфатзалежна (АТФ)-залежна помпа експресується на апікальному боці кишкового епітелію. Клінічні дослідження свідчать, що генетичний поліморфізм гена ABCB1, який призводить до зміни функціональності P-гп, може впливати на всмоктування клопідогрелю. Наприклад, у дослідженні TRITON-TIMI 38 (Therapeutes Outcomes by Optimizing Platelet inhibition with Prasugrel — Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) [14] встановлено, що пацієнти з ГКС, які отримували клопідогрель і були гомозиготними за певним варіантом гена ABCB1, мали на 72% підвищений ризик серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту порівняно з гетерозиготними (відносний ризик (ВР) 1,72; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,22–2,44). Тобто гомозиготність у цьому випадку призводить до збільшення виведення клопідогрелю і, отже, нижчої біодоступності із меншим інгібуючим ефектом щодо тромбоцитів, ніж у гетерозиготних суб’єктів.

Таблиця 3. Вплив змін функціональності P-гп на величину абсорбції клопідогрелю, прасугрелю та тикагрелору [21]

Суттєво також, що P-гп може пригнічуватися багатьма препаратами. Тому у пацієнтів, які отримували клопідогрель одночасно з інгібіторами P-гп, такими як верапаміл, хінідин або циклоспорин, клопідогрель не так інтенсивно повертався в кишечник і, отже, підвищувалася біодоступність [14].

Прасугрель також є субстратом P-гп, проте аналіз наявних клінічних даних заперечує вплив генетичного поліморфізму на агрегацію тромбоцитів та частоту несприятливих серцево-судинних подій [14]. Зрештою затверджена інструкція для застосування прасугрелю не згадує жодних можливих лікарських взаємодій на цьому рівні. Тикагрелор є субстратом та слабким інгібітором P-гп, тому може впливати на біодоступність інших препаратів, які є субстратами P-гп (наприклад підвищення максимальної концентрації (C_max) дигоксину на 75%) (див. табл. 3) [15].

C_max, початок дії та величина ефекту

Що стосується С_max, прасугрель досягає її одночасно з клопідогрелем, але це не означає однакової швидкос­ті настання ефекту. Так, утворення активного метаболіту клопідогрелю, R-130964, відбувається повільніше та менш екстенсивно, ніж у прасугрелю, із перетворенням понад 80% прийнятої дози в неактивні метаболіти [16]. Відповідно, навантажувальна доза (60 мг) прасугрелю призводить до більш швидкого (та потужного) зниження рівня максимальної агрегації тромбоцитів (МАТ) порівняно зі стандартною навантажувальною дозою клопідогрелю (300 мг). Про це свідчить об’єднаний аналіз даних трьох досліджень І фази [17]. Згідно з ним у всі досліджені моменти часу (через 0,5–24 год після прийому дози) частка осіб, які досягли зниження МАТ на 15%, була більшою для прасугрелю, ніж для клопідогрелю (p<0,001) (рис. 2).

Рисунок 2. Статистична вірогідність (за методом Каплана — Мейєра) сукупної частки осіб, які досягли зниження МАТ ≥15% протягом 24-годинного періоду після прийому клопідогрелю 300 мг або прасугрелю 60 мг [17]

До того ж швидкий початок інгібування тромбоцитів (зниження МАТ >20%/год) виявлено у всіх учасників, які отримували прасугрель, і всі вони відповідали на лікування (зниження МАТ ≥15% через 4–5 год після прийому дози). У той же час у групі клопідогрелю відмічено значну різницю між учасниками за цими параметрами (табл. 4).

Таблиця 4. Відмінності щодо отримання відповіді та швидкості настання ефекту клопідогрелю згідно з об’єднаним аналізом даних трьох досліджень І фази [26]

Проте і при порівнянні тільки тих, хто відповів на прийом препарату, середня швидкість зниження МАТ за годину залишалася значно вищою серед учасників, які отримували прасугрель.

Підсумовуючи, слід зазначити, що інгібування тромбоцитів після навантажувальної дози прасугрелю було швидшим за початком, менш варіабельним і більшим за величиною, ніж після прийому 300 мг клопідогрелю. Таким чином ми підходимо до ключової відмінності між клопідогрелем та прасугрелем — індивідуальної варіабельності метаболізму.

Але перш ніж перейти до цієї теми, додатково підкреслимо необхідність розрізняти час до досягнення максимальної концентрації в крові (Т_max) та до настання клінічного ефекту. У разі клопідогрелю та прасугрелю перший параметр майже однаковий, тоді як другий суттєво відрізняється, як показано вище. Причина — методологічний підхід до досліджень біодоступності, точніше, визначенні з цією метою концентрації [18, 19]: вихідної сполуки (клопідогрель) або активного метаболіту (прасугрель).

Перетворення клопідогрелю здебільшого на неактивний, прасугрелю — активний метаболіт

Визначальним фактором ефективності клопідогрелю є його метаболізм (рис. 3). Так, після абсорбції близько 85% прийнятої дози клопідогрелю перетворюється на неактивні метаболіти за допомогою карбоксилестерази людини 1-го типу — ферменту (лКЕ1), який переважно знаходиться в печінці [20, 21]. Потім клопідогрель активується у двоетапному процесі, який включає багато ферментів системи цитохрому P450 (CYP) (див. рис. 3) [21].

Рисунок 3. Основні метаболічні шляхи клопідогрелю, прасугрелю та тикагрелору [22

Так, на першому етапі CYP 2C19, CYP 1A2 і CYP 2B6 каталізують утворення проміжного 2-оксо-метаболіту. На другому відбувається додаткове окиснення ферментами CYP (CYP 3A4/5, CYP 2B6, CYP 2C9 і CYP 2C19) для утворення активного метаболіту, відповідального за прояв антитромбоцитарної активності [22]. Таким чином, утворення активного метаболіту потребує двох послідовних стадій окиснення, які каталізуються декількома ферментами CYP. Важливо, що цей окиснювальний шлях утворення активного метаболіту конкурує з лКЕ1-опосередкованим гідролізом вихідного препарату клопідогрелю, з утворенням неактивних метаболітів. Через високу ефективність гідролізу лКЕ1 лише невелика частка дози клопідогрелю доступна метаболізму CYP до активної сполуки. Цей складний профіль значно відрізняється від метаболічного шляху утворення активного метаболіту прасугрелю.

Так, на відміну від клопідогрелю, прасугрель не утворює кінцевих неактивних метаболітів. Він також гідролізується лКЕ до тіолактону, з подальшим окисненням цієї проміжної сполуки ферментами CYP 3A4/5, CYP 2B6, CYP 2C9 і CYP 2C19 з утворенням активного метаболіту (див. рис. 3) [22].

Цікавою характеристикою тикагрелору є його метаболізм. Як показано на рис. 3, тикагрелор метаболізується в активний метаболіт AR-C124910XX за допомогою CYP 3A4/5. Інший метаболічний шлях перетворює тикагрелор на неактивні метаболіти.

Вплив порушень активності CYP

І прасугрель, і клопідогрель залежать від системи CYP для перетворення із проліків в активний метаболіт, але численні дослідження чітко продемонстрували, що утворення активного метаболіту клопідогрелю (та його антитромбоцитарна активність) суттєво залежать від генетичних поліморфізмів із втратою функції у ферментах CYP, а прасугрелю — ні [22].

Найбільш клінічно значущими для клопідогрелю поліморфізмами є варіанти із втратою функції CYP 2C19. Залежно від етнічної групи, 20–50% пацієнтів є носіями принаймні одного неактивного алеля [23]. Відповідні варіанти пов’язані зі зниженням утворення активного метаболіту клопідогрелю, послабленням антитромбоцитарних ефектів і підвищенням ризику серцево-судинних подій [23]. Генотип щодо CYP 2C19 є найбільш клінічно значущим поліморфізмом через його роль у метаболізмі клопідогрелю до проміжного тіонолактону із наступним перетворенням на активний метаболіт [24, 25]. Зокрема, генотипування пацієнтів, яким виконано імплантацію стента з лікарським покриттям щодо втрати функції однією або обома алелями, які кодують CYP 2C19, дозволило виявити підвищений ризик несприятливих результатів з боку серцево-судинної системи у «проміжних» та «слабких» метаболізаторів порівняно зі «швидкими» та «нормальними» (поділ на групи виконано відповідно до типів поліморфізму CYP 2C19): ВР (скоригований) 1,42; 95% ДІ 1,01–1,98; p=0,041, і ефект був більш вираженим у перший рік (ВР (скоригований): 1,67; 95% ДІ 1,10–2,55; p=0,016) (рис. 4).

Рисунок 4. Кумулятивна частота серцевої смерті, інфаркту міокарда та тромбозу стента за 5 років відповідно до фенотипів CYP 2C19 [26]

Що стосується тикагрелору, оскільки основний етап його біотрансформації включає CYP 3A4/5, існує занепокоєння щодо можливої геномної або міжлікарської взає­модії на цьому рівні. Зокрема, нещодавно отримано дані, які свідчать, що варіант CYP 3A4*22 був пов’язаний із підвищеним ризиком кровотеч у користувачів тикагрелору [27].

Взаємодія з лікарськими засобами, що впливають на активність CYP

Найбільш відома взаємодія з інгібіторами протонної помпи (ІПП), деякі з яких (наприклад омепразол) є потужними інгібіторами ферменту CYP 2C19. Взаємодія між ІПП та клопідогрелем є клінічно значущою, тому згідно з інструкцією його застосування з ІПП небажане / протипоказане. Разом з тим чинна настанова ESC рекомендує застосовувати ІПП для зниження ризику шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів з виразковою хворобою та іншими факторами ризику кровотечі в анамнезі [28]. За таких умов виникає дилема — відмовитися від ІПП чи обрати інший антитромбоцитарний препарат.

Наявні докази пов’язують опосередковане ІПП інгібування CYP 2C19 із ослабленням антитромбоцитарної активності клопідогрелю та підвищенням ризику серцево-судинних подій [29]. Протилежний вплив відзначено для куріння, яке підвищує швидкість утворення активного метаболіту [29].

У табл. 5 наведено препарати, які можуть змінювати фармакокінетику прасугрелю та клопідогрелю, а також імовірність міжлікарських взаємодій.

Таблиця 5. Резюме міжмедикаментозних взаємодій з інгібіторами рецепторів P2Y12 [15, 30]

Що стосується тикагрелору, то він є субстратом CYP 3A; таким чином, з одного боку, системний вплив може порушуватися препаратами, що змінюють активність цього ферменту, а з іншого — сам тикагрелор може впливати на системний вплив інших субстратів CYP 3A.

Так, одночасне застосування тикагрелору з симвастатином (80 мг) підвищувало C_max симвастатину на 81%, у деяких осіб — у 2–3 рази. Навпаки, тикагрелор лише помірно підвищував рівень аторвастатину (23% підвищення C_max). Тому корекція дози аторвастатину не потрібна [31].

Оскільки тикагрелор є субстратом CYP 3A4, експозиція тикагрелору підвищувалася, коли його вводили разом із сильним інгібітором CYP 3A4 кетоконазолом (2,4-кратне підвищення C_max [31]. Тому застосування тикагрелору з сильними інгібіторами CYP 3A4 протипоказано.

У той час як для клопідогрелю та тикагрелору описані різні взаємодії між ліками, прасугрель, за наявними даними, має нижчий потенціал міжмедикаментозної взаємодії. У будь-якому разі варто уникати одночасного застосування сильних інгібіторів або індукторів CYP 3A4 у пацієнтів, які лікуються антагоністами рецепторів P2Y12.

Висновки

Подвійна антитромбоцитарна терапія (іP2Y12р + ацетилсаліцилова кислота) є стандартним лікуванням пацієнтів із ГКС. Представники третього покоління іP2Y12р — прасугрель та тикагрелор — забезпечують потужніше, швидше та послідовніше інгібування тромбоцитів, ніж їхній попередник клопідогрель [1].

Оскільки клопідогрель і прасугрель мають подібну хімічну будову діючої речовини, вони мають деякі спільні характеристики, наприклад, потребу в активації. Проте клопідогрель є більш вразливим до факторів, пов’язаних із варіабельністю антитромбоцитарної активності та клінічної ефективності, таких як генетичний поліморфізм P-гп і CYP 2C19, міжлікарських взаємодій, а також супутніх захворювань, пов’язаних з антитромбоцитарною резистентністю (тобто цукровий діабет, ожиріння, хронічна хвороба нирок), ніж прасугрель. Тикагрелор також має унікальні характеристики, такі як активний лікарський засіб з активним метаболітом і простіший метаболізм, що, поряд зі зворотним інгібуванням P2Y12, визначає клінічний профіль препарату.

Останнім часом лікарі намагаються краще пристосовувати лікування до пацієнта, підвищити прихильність хворих до терапії. Зокрема, важливе значення має кратність застосування препаратів. Так, Т_½ тикагрелору з плазми крові відносно короткий, що потребує прийому двічі на добу (див. табл. 2). На противагу цьому клопідогрель і прасугрель застосовують 1 раз на добу. Іншим прикладом індивідуалізації терапії може бути врахування потреби хворого у подальших оперативних втручаннях, зокрема в аортокоронарному шунтуванні. Завдяки особливостям фармакодинамічного профілю тикагрелору, таким як швидке та зворотне пригнічення тромбоцитів, це є перевагою для таких пацієнтів. Але той самий фармакодинамічний профіль тикагрелору потенційно піддає пацієнтів, особливо після імплантації стентів з лікарським покриттям, ризику тромботичних подій [32]. У подібних клінічних випадках, особ­ливо на тлі застосування цілого комплексу ліків і ризику міжлікарських взаємодій, доречним є призначення прасугрелю. Доведено, що прасугрель має перевагу у зниженні ризику серцево-судинних та цереб­роваскулярних подій. Чинна настанова ESC рекомендує зважати на пріоритет застосування прасугрелю у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким показане ЧКВ.

Список використаної літератури

• 1. Kaufmann C.C., Muthspiel M., Lunzer L. et al. (2024) Antiplatelet Therapy and Anticoagulation before, during, and after Acute Coronary Syndrome. Journal of Clinical Medicine, 13(8): 2313.
• 2. Byrne R.A., Rossello X., Coughlan J.J. et al. (2024) ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur. Heart J. Oct 12; 44(38): 3720–3826.
• 3. Jia J., Linder J.A. (2022) Default Nudges in Medicine—Designing the Right Choice. JAMA Netw Open, 5(3): e222437.
• 4. Schüpke S., Neumann F.J., Menichelli M. et al.; ISAR-REACT 5 Trial Investigators (2019) Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med. 17; 381(16): 1524–1534.
• 5. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J. et al. (2001) Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. Aug 18; 358(9281): 527–33.
• 6. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al.; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators (2001) Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. Aug 16; 345(7): 494–502.
• 7. Nabovati E., Farzandipour M., Sadeghi M. et al. (2023) A Global Overview of Acute Coronary Syndrome Registries: A Systematic Review. Curr. Probl. Cardiol. Apr; 48(4): 101049.
• 8. Urban P., Mehran R., Colleran R. et al. (2019) Defining high bleeding risk in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a consensus document from the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Eur. Heart J.; 40: 2632–2653.
• 9. von Kügelgen I. (2024) Pharmacological characterization of P2Y receptor subtypes — an update. Purinergic Signal. Apr; 20(2): 99–108.
• 10. Capodanno D., Angiolillo D.J. (2023) Timing, Selection, Modulation, and Duration of P2Y12 Inhibitors for Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing PCI. JACC Cardiovasc. Interv. Jan 9; 16(1): 1–18.
• 11. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al. (2007) Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 357 (20): 2001–2015.
• 12. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. (2009) Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes N. Engl. J. Med., 361 (11): 1045–1057.
• 13. Lawton J.S., Tamis-Holland J.E., Bangalore S. et al. (2022) 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. Jan 18; 145(3): e4–e17.
• 14. Hochholzer W., Wiviott S.D., Antman E.M. et al. (2011) Predictors of bleeding and time dependence of association of bleeding with mortality: insights from the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38). Circulation. 14; 123(23): 2681–9.
• 15. Gelbenegger G., Jilma B. (2022) Clinical pharmacology of antiplatelet drugs. Expert Rev. Clin. Pharmacol., 15(10): 1177–1197.
• 16. Achar S. (2011) Pharmacokinetics, drug metabolism, and safety of prasugrel and clopidogrel. Postgrad. Med. Jan; 123(1): 73–9.
• 17. Weerakkody G.J., Jakubowski J.A., Brandt J.T. et al. (2007) Comparison of speed of onset of platelet inhibition after loading doses of clopidogrel versus prasugrel in healthy volunteers and correlation with responder status. Am. J. Cardiol. Jul 15; 100(2): 331–6.
• 18. Setiawati A. (2009) The importance of bioequivalence study: focus on clopidogrel. Med J. Indones. 2011; 20: 149–53.
• 19. Dobesh P.P. (2009) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel, a thienopyridine P2Y12 inhibitor. Pharmacotherapy. Sep; 29(9): 1089–102.
• 20. Farid N.A., Kurihara A., Wrighton S.A. et al. (2010) Metabolism and disposition of the thienopyridine antiplatelet drugs ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel in humans. J. Clin. Pharmacol., 50: 126–42.
• 21. Giorgi M.A., Cohen Arazi H., Gonzalez C.D. et al. (2011) Beyond efficacy: pharmacokinetic differences between clopidogrel, prasugrel and ticagrelor. Expert. Opin. Pharmacother. Jun; 12(8): 1285–95.
• 22. Laizure S.C., Parker R.B. (2010) A comparison of the metabolism of clopidogrel and prasugrel. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. Nov; 6(11): 1417–24.
• 23. Dean L., Kane M. (2012) Clopidogrel Therapy and CYP2C19 Genotype. 2012 Mar 8 (updated 2022 Dec 1). In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, Esquivel B, Kattman BL, Malheiro AJ, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US).
• 24. Liu T., Yin T., Li Y. et al. (2014) CYP 2C19 polymorphisms and coronary heart disease risk factors synergistically impact clopidogrel response variety after percutaneous coronary intervention. Coron. Artery Dis. Aug; 25(5): 412–20.
• 25. Klein M.D., Williams A.K., Lee C.R. et al (2019) Clinical Utility of CYP2C19 Genotyping to Guide Antiplatelet Therapy in Patients With an Acute Coronary Syndrome or Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Apr; 39(4): 647–652.
• 26. Lee S.H., Jeong Y.H., Hong D. et al. (2023) PTRG-DES Registry Investigators. Clinical Impact of CYP2C19 Genotype on Clopidogrel-Based Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention. JACC Cardiovasc. Interv. 10; 16(7): 829–843.
• 27. Liedes H., Pajula J., Vuorinen A.L. et al. (2023) CYP 3A4*22 may increase bleeding risk in ticagrelor users. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. Aug; 133(2): 202–207.
• 28. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A. et al. (2017) ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the Task Force for Dual Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur. Heart J.; 39(3): 213–260.
• 29. Maret-Ouda J., Santoni G., Xie S. et al. (2022) Proton Pump Inhibitor and Clopidogrel Use After Percutaneous Coronary Intervention and Risk of Major Cardiovascular Events. Cardiovasc. Drugs Ther., 36(6): 1121–1128.
• 30. Siller-Matula J.M., Trenk D., Krähenbühl S. et al. (2014) Clinical implications of drug-drug interactions with P2Y12 receptor inhibitors. J. Thromb. Haemost. Jan; 12(1): 2–13.
• 31. Teng R. (2012) Pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic profile of the oral antiplatelet agent ticagrelor. Clin. Pharmacokinet. May 1; 51(5): 305–18.
• 32. Cayla G., Silvain J., O’Connor S.A. et al. (2012) Current antiplatelet options for NSTE-ACS patients. QJM. Oct; 105(10): 935–48.