Лікування хронічної ішемічної хвороби серця та вторинна профілактика серцево-судинних подій: нові реалії в рекомендаціях АНА/АСС

Майже рік тому Американська асоціація серця (American Heart Association — AHA) разом з Американською колегією кардіологів (American College of Cardiology — ACC), Американською колегією клінічної фармакології (American College of Clinical Pharmacology — АССР) представили настанову з лікування хронічної ішемічної хвороби серця (ІХС), в якій в якості засобу вторинної профілактики серцево-судинних (СС) подій названо колхіцин. Для багатьох лікарів ця рекомендація здалася дуже несподіваною — колхіцин, препарат, який традиційно застосовують для лікування перикардиту та подагри, раптом займає вагоме місце в міжнародній кардіо­логічній настанові з рівнем доказовості 2b [20]. На перший погляд, це положення здається нереальним, але нині воно є реальністю сучасної кардіології, і нещодавно отримало чергове підтвердження в оновленій настанові АНА/АСС/АССР [9]. У цьому огляді представлено ключові дані доказової медицини, на підставі яких сформульовано ці рекомендації.

Старий знайомий у новому обличчі

Споконвічно колхіцин отримували з лікарської рослини пізньоцвіт осінній (Colchicum autumnale). Колхіцин — унікальний лікарський засіб, що використовується в медицині ще з часів Стародавнього Єгипту та Греції, де його призначали для лікування болю в суглобах. Нині його широко застосовують з метою терапії та профілактики подагри, перикардиту, хвороби Бехчета, сімейної середземноморської лихоманки, амілоїдозу [3].

Незважаючи на багатовікове застосування в медицині, колхіцин не відразу відкрив таємниці свого механізму дії. Спочатку стало відомо, що протизапальний ефект колхіцину пов’язаний з його здатністю інгібувати «збирання» мікротрубочок — каркасних внутрішньоклітинних структур з білка тубуліну, які входять до складу всіх клітин людського організму, включаючи кардіоміоцити [3, 8, 10]. Завдяки зв’язуванню колхіцину з тубуліном та утворенню щільного комплексу «колхіцин-тубулін» блокується безліч клітинних процесів: мітози, передавання клітинних сигналів, синтез цитокінів і хемокінів, клітинна міграція тощо [8, 10]. Зараз виділяють три основні напрямки протизапального впливу колхіцину: інгібування NLRP3 інфламасом, взаємодія з нейтрофілами та вплив на тромбоцити (рис. 1), що сприяє покращенню стану хворих на перикардит, фібриляцію передсердь, серцеву недостатність, ІХС [8].

Рисунок 1. Ключові протизапальні механізми дії колхіцину [8]

Пригнічення функції мікротрубочок під впливом колхіцину призводить до інгібування функції гранулоцитів, зниження експресії селектину та взаємодії нейтрофілів і тромбоцитів, пригнічення збірки інфламасом.

Нещодавно опубліковані дані, в яких доводиться здатність колхіцину діяти на молекулярному рівні, впливаючи на такі мішені, як цитохром С, мієлопероксидаза, гістондеацетилаза-1 тощо [22].

Атерогенез та протизапальна активність колхіцину: який між ними зв’язок?

Споконвічно атерогенез розглядали крізь призму порушення метаболізму ліпідів на тлі наявності вагомих кардіоваскулярних факторів ризику [21]. Відносно недавно значну роль у розвитку та прогресуванні атеросклерозу почали приділяти запаленню [3], причому його патогенетичний вплив зараз вважають домінуючим та говорять про «гегемонію запалення в атеросклерозі та ІХС» [1].

Згідно із сучасними поглядами, три ключові типи клітин, які містяться в атеромі (ендотеліальні, гладком’язові та пінисті макрофаги), здатні продукувати цитокіни, що стимулюють клітини поряд і навіть «самі себе», посилюючи експресію власних прозапальних генів [11]. Системно та локально синтезовані цитокіни викликають подальше вивільнення медіаторів із клітин атероми, зумовлюючи прогресування місцевого запального процесу в атеромі та системного запалення в ендотелії судин. Внаслідок цього активується складна взаємодія між запаленням та усіма видами імунітету, що поглиблює патологічні зміни, ініційовані порушенням обміну холестерину [11].

Одночасно з визначенням провідної ролі запалення в атерогенезі розпочався пошук ідеального протизапального засобу, здатного інгібувати запальний процес при ІХС. Найбільш перспективним визнаний колхіцин, який запобігає утворенню та руйнуванню атеросклеротичних бляшок (рис. 2) [6, 13].

Рисунок 2. Роль колхіцину в атеротромбозі [3]

Впливаючи на моноцити, колхіцин інгібує міграцію макрофагів та блокує NLRP3 інфламасоми, а також протидіє активації потужних прозапальних цитокінів (інтерлейкін (ІЛ)-1β, ІЛ-6), С-реактивного білка. Вплив колхіцину на нейтрофіли призводить до зменшення їх здатності до деформації, пригнічує рухливість, хемотаксис та ендотеліальну адгезію нейтрофілів. Крім того, колхіцин інгібує програмовану загибель нейтрофілів. Обидва впливи на нейтрофіли сприяють стабілізації атеросклеротичної бляшки. Прямий та опосередкований (через інгібування апоптозу) вплив колхіцину на тромбоцити викликає зниження їх агрегації та вірогідності тромбоутворення.

Нове «обличчя» колхіцину: доказова база ефективності при ІХС

Сучасні настанови підкреслюють, що запалення є вагомим компонентом атерогенезу, а стандартна медикаментозна терапія не сприяє задовільному зменшенню СС-подій та подовженню життя у пацієнтів з високим та дуже високим СС-ризиком [9, 19, 20]. Проведено декілька рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), в яких вивчали вплив протизапального ефекту колхіцину на стан пацієнтів з ІХС; серед них особливо виділяються такі дослідження, як LoDoCo [14], LoDoCo2 [15], COLCOT [17, 18].

Поклав початок серії РКД з колхіцином трайл LoDoCo, в якому пацієнтам зі стабільною ІХС (n=532), крім ацетилсаліцилової кислоти та/або клопідогрелю (93%) і статинів (95%), призначали низькі дози колхіцину (0,5 мг на добу), контрольну групу склали пацієнти без призначення колхіцину. Комбінованою кінцевою точкою визначили гострий коронарний синдром (ГКС), зупинку серця в позагоспітальних умовах, некардіоемболічний ішемічний інсульт. Пацієнти з групи колхіцину вірогідно рідше досягали комбінованої точки порівняно з відсутністю його прийому (відношення шансів (ВШ) 0,33; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,18–0,59; р<0,001) [14].

Продовженням дослідження LoDoCo став широкомасштабний трайл LoDoCo2, в якому взяли участь вже 5522 пацієнти з ІХС. Згідно з дизайном LoDoCo2, пацієнтів з ІХС рандомізували в групу колхіцину (n=2762; 0,5 мг/добу) або плацебо (n=2760) та спостерігали за їх станом протягом 28,6 міс [15]. В якості комбінованої первинної кінцевої точки обрали СС-смерть, спонтанний (непроцедурний) інфаркт міокарда (ІМ), ішемічний інсульт, коронарну реваскуляризацію. Ключовою комбінованою вторинною кінцевою точкою вважали СС-смерть, спонтанний ІМ або ішемічний інсульт. Первинної кінцевої точки досягли 187 (6,8%) пацієнтів з групи колхіцину та 264 (9,6%) хворих з групи плацебо (ВШ 0,69; 95% ДІ 0,57–0,83; р<0,001). Пацієнти, які отримували колхіцин, рідше досягали вторинної кінцевої точки, ніж хворі з групи плацебо (4,2% проти 5,7% відповідно; ВШ 0,72; 95% ДІ 0,57–0,92; р=0,007) (рис. 3). Таким чином були отримані вагомі дані, що підтверджують зменшення СС-подій за умов додавання колхіцину до стандартної терапії ІХС.

Рисунок 3. Кумулятивна поширеність первинних та вторинних кінцевих точок у дослідженні LoDoCo2 [15]

Аналіз небажаних побічних явищ продемонстрував хорошу переносимість низьких доз колхіцину: частота діагностики раку, госпіталізація з приводу інфекційної патології, пневмонії або шлунково-кишкових захворювань не відрізнялася між групами; нейтропенія та міотоксичні ефекти дуже рідко виникали в обох групах [15].

Нещодавно представлений додатковий аналіз РКД LoDoCo2 [16], в якому доведено, що довготривала ефективність колхіцину залишається стабільною протягом усього 4-річного періоду спостереження та не зменшується з часом: поширеність СС-подій протягом 1-го року спостереження в групі колхіцину та плацебо становила відповідно 2,4 проти 3,6 подій на 100 людино-років (ВШ 0,68; 95% ДІ 0,0–0,93), 2-го року — 2,1 проти 3,1 подій на 100 людино-років (ВШ 0,68; 95% ДІ 0,4–0,99), 3-го року — 3,0 проти 5,0 подій на 100 людино-років (ВШ 0,61; 95% ДІ 0,4–0,92), 4-го року та до кінця спостереження — 2,2 проти 4,1 подій на 100 людино-років (ВШ 0,53; 95% ДІ 0,3–0,87) (рис. 4). Таким чином, ефективність низьких доз колхіцину (0,5 мг) у профілактиці СС-подій залишається однаковою протягом декількох років лікування.

Рисунок 4. Довготривалий вплив колхіцину на комбіновану первинну кінцеву точку в РКД LoDoCo2 [16]

ІТТ — аналіз відповідно до початково призначеного лікування

В іншому широкомасштабному РКД COLCOT з середньою тривалістю спостереження 22,6 міс взяли участь хворі, які протягом 30 діб перенесли гострий ІМ (n=4745); крім стандартної терапії та реваскуляризації, пацієнтам призначали низькі дози колхіцину (0,5 мг на добу; n=2366) або плацебо (n=2379) [18]. Первинної комбінованої кінцевої точки (СС-смерть, реанімована зупинка серця, ІМ, інсульт, ургентна госпіталізація з приводу стенокардії, яка призвела до коронарної реваскуляризації) досягли 5,5 та 7,1% пацієнтів з групи колхіцину та плацебо відповідно (рис. 5). Застосування колхіцину сприяло вірогідному зниженню ризику СС-смерті (ВШ 0,84; 95% ДІ 0,4–1,52), реанімованої зупинки серця (ВШ 0,83; 95% ДІ 0,5–2,73), ІМ (ВШ 0,91; 95% ДІ 0,8–1,21), інсульту (ВШ 0,26; 95% ДІ 0,10–0,70) [18].

Рисунок 5. Кумулятивна поширеність СС-подій у РКД COLCOT [18]

Підгруповий аналіз дослідження COLCOT, в якому аналізували ефективність колхіцину у хворих на цукровий діабет 2-го типу, які перенесли ІМ (n=959), також довів зменшення СС-подій на тлі застосування колхіцину в цій підгрупі: СС-події виникли у 8,7 та 13,1% хворих на цукровий діабет з групи колхіцину та плацебо відповідно (зниження ризику на 35%; ВШ 0,65; 95% ДІ 044–0,96; р=0,03) [16].

Низка метааналізів підтвердила здатність низьких доз колхіцину попереджувати розвиток СС-подій у пацієнтів із хронічною ІХС (6 РКД; n=6321) [5], а також СС-подій, ІМ, інсульту, реваскуляризації в осіб з гострою ІХС та в післяінфарктний період (15 РКД; n=13 539) [12]. Застосування колхіцину захищає від розвитку нових випадків ГКС, коронарної реваскуляризації, інсульту (14 РКД; n=13 235) [4].

Місце «старого» препарату в сучасних рекомендаціях

Така вражаюча доказова база ефективності та безпеки низьких доз колхіцину зумовила внесення відповідних змін в практичні настанови: нині колхіцин є першим протизапальним препаратом, який увійшов у клінічні рекомендації з лікування пацієнтів із ІХС [9, 20]. У 2023 р. відбулося декілька дуже важливих подій: спочатку FDA схвалює застосування низьких доз колхіцину «з метою зниження ризику ІМ, інсульту, коронарної реваскуляризації, СС-смерті у дорослих з підтвердженим атеросклеротичним захворюванням або багатьма факторами СС-ризику» [7]. У червні 2023 р. з’являється інформаційний лист, в якому рекомендується призначати колхіцин хворим з високим та дуже високим СС-ризиком як додаток до оптимальної медикаментозної терапії з метою зниження СС-смертності [19]. Цього ж року медичній громадськості представлено оновлену настанову АНА/АСС/АССР, в якій підкреслюється доцільність призначення колхіцину хворим з будь-якою формою ІХС в якості засобу вторинної профілактики СС-подій [20]. У травні 2024 р. на сторінках журналу Clinical Cardiology опубліковано так званий АВС-підхід, запропонований АНА/АСС/АССР для лікування хронічної ІХС [9]. Перша дія в зазначеному АВС-підході в рубриці А-крок (Anti-inflammatory) полягає у призначенні низьких доз колхіцину в якості протизапального засобу з метою вторинної профілактики [9].

«Низькодозовий колхіцин» означає Колхікум-Дисперт

Вітчизняні спеціалісти можуть слідувати міжнародним рекомендаціям, призначаючи пацієнтам з ІХС низькодозовий колхіцин, який представляє в нашій країні австрійська компанія Рharmaselect під торговою назвою Колхікум-Дисперт. Зараз це єдиний в Україні низькодозовий колхіцин: в кожній пігулці Колхікум-Дисперт міститься лише 0,5 мг діючої речовини. Колхікум-Дисперт вирізняють висока якість виробництва, використання спеціальної технології нанесення зовнішньої оболонки, що забезпечує високу точність дозування, мінімум побічних ефектів, швидку та тривалу дію. З метою вторинної профілактики ІХС Колхікум-Дисперт слід призначати в дозі 0,5 мг 1 раз на добу протягом тривалого, але поки що точно не визначеного часу (рис. 6).

Рисунок 6. Запропонований алгоритм призначення низьких доз колхіцину в якості вторинної профілактики атеросклерозу [2]

Згідно із запропонованим алгоритмом (див. рис. 6), низькі дози колхіцину (Колхікум-Дисперт) доцільно призначати хворим на стабільну ІХС, які перенесли ГКС >6 міс тому. Перед початком прийому колхіцину слід провести скринінг потенційних протипоказань, оптимізувати стандартну медикаментозну терапію відповідно до положень сучасних настанов. Колхікум-Дисперт можна призначати одночасно зі статинами, навіть високими дозами аторвастатину/розувастатину [2].

Висновок

Високоякісні та широкомасштабні РКД LoDoCo, LoDoCo2, COLCOT підтверджують протизапальну активність низьких доз колхіцину та його здатність знижувати вірогідність виникнення СС-подій. Результати цих РКД та численних метааналізів стали підґрунтям для схвалення FDA низькодозової терапії колхіцином для лікування пацієнтів з ІХС та внесення відповідних змін у сучасні настанови АНА/АСС/АССР з формуванням рекомендації щодо застосування колхіцину в якості вторинної профілактики ІХС на додаток до статинів та антиагрегантів. Колхікум-Дисперт — єдиний низькодозовий колхіцин в Украї­ні, який може призначатися хворим на ІХС.

Підготувала Т.Л. Можина за матеріалами однойменного
майстер-класу докторки медичних наук, професорки Н.Ю. Осовської

Список використаної літератури

• 1. Attiq A., Afzal S., Ahmad W. et al. (2024) Hegemony of inflammation in atherosclerosis and coronary artery disease. Eur. J. Pharmacol., 966: 176338. doi: 10.1016/j.ejphar.2024.176338.
• 2. Buckley L.F., Libby P. (2024) Colchicine’s Role in Cardiovascular Disease Management. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 44(5) 1031–1041. doi: 10.1161/ATVBAHA.124.319851.
• 3. Bulnes J.F., González L., Velásquez L. et al. (2024) Role of inflammation and evidence for the use of colchicine in patients with acute coronary syndrome. Front. Cardiovasc. Med., 11: 1356023. doi: 10.3389/fcvm.2024.1356023.
• 4. Chen T., Liu G., Yu B. (2023) A meta-analysis evaluating efficacy and safety of colchicine for prevention of major cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Clin. Res. Cardiol., 112(11) 1487–1505. doi: 10.1007/s00392-023-02254-9.
• 5. Chunfeng L., Ping L., Yun Z. et al. (2021) Colchicine for Coronary Heart Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Heart Surg. Forum, 24(5): E863–E867. doi: 10.1532/hsf.3609.
• 6. Cimmino G., Loffredo F.S., De Rosa G. et al. (2023) Colchicine in Athero-Thrombosis: Molecular Mechanisms and Clinical Evidence. Int. J. Mol. Sci., 24(3): 2483. doi: 10.3390/ijms24032483.
• 7. FDA approval colchicine (2023) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/215727s000lbl.pdf.
• 8. Imazio M., Nidorf M. (2021) Colchicine and the heart. Eur. Heart J., 42(28): 2745–2760. doi: 10.1093/eurheartj/ehab221.
• 9. Khorsandi M., Blumenthal R.S., Blaha M. et al. (2024) The ABCs of the 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA guideline for the management of patients with chronic coronary disease. Clin. Cariol., 47(5): e24284. doi: 10.1002/clc.24284.
• 10. Leung Y.Y., Yao Hui L.L., Kraus V. (2015) Colchicine — Update on mechanisms of action and therapeutic uses. Semin. Arthritis Rheum., 45: 341–350. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.06.013.
• 11. Libby P., Loscalzo J., Ridker P. et al. (2018) Inflammation, Immunity, and Infection in Atherothrombosis: JACC Review Topic of the Week. J. Am. Coll. Cardiol., 72(17): 2071–2081. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.1043.
• 12. Ma Z., Chen J., Jin K. et al. (2022) Colchicine and coronary heart disease risks: A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Front. Cardiovasc. Med., 9: 947959. doi: 10.3389/fcvm.2022.947959.
• 13. Nelson K., Fuster V., Ridker P. (2023) Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Coronary Artery Disease: JACC Review Topic of the Week. J. Am. Coll. Cardiol., 82: 648–660. doi: 10.1016/j.jacc.2023.05.055.
• 14. Nidorf S., Eikelboom J.W., Budgeon C. (2013) Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J. Am. Coll. Cardiol., 61(4): 404–410. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.027.
• 15. Nidorf S., Fiolet A., Mosterd A. (2020) Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N. Engl. J. Med., 383(19): 1838–1847. doi: 10.1056/NEJMoa2021372.
• 16. Opstal T., van Broekhoven A., Fiolet A. et al. (2022) Long-Term Efficacy of Colchicine in Patients With Chronic Coronary Disease: Insights From LoDoCo2. Circulation, 145(8): 626–628. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058233.
• 17. Roubille F., Bouabdallaoui N., Kouz S. et al. (2024) Low-Dose Colchicine in Patients With Type 2 Diabetes and Recent Myocardial Infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT). Diabetes Care, 47(3): 467–470. doi: 10.2337/dc23-1825.
• 18. Tardif J.C., Kouz S., Waters D. et al. (2019) Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med., 381(26): 2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388.
• 19. The Medical letter (2023) Lodoco: Low-Dose Colchicine for Cardiovascular Event Prevention. secure.medicalletter.org/TML-article-1686b
• 20. Virani S.S., Newby L.K., Arnold S. et al. (2023) 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 148(9): e9–e119. doi: 10.1161/CIR.0000000000001168.
• 21. Xing Y., Lin X. (2024) Challenges and advances in the management of inflammation in atherosclerosis. J. Adv. Res., S2090-1232(24)00253-4. doi: 10.1016/j.jare.2024.06.016.
• 22. Yu Y., Zhou M., Long X. et al. (2023) Study on the mechanism of action of colchicine in the treatment of coronary artery disease based on network pharmacology and molecular docking technology. Front. Pharmacol., 14: 1147360. doi: 10.3389/fphar.2023.1147360.

Надійшла до редакції/Received: 09.08.2024
Прийнято до друку/Accepted: 12.08.2024