ПРОБЛЕМЫ КАЧЕСТВА И ФАЛЬСИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Проблема фальсифицированных лекарственных средств (ФЛС) актуальна для всех стран мира (WHO, 1999), в том числе и для Украины (Сур С.В., Пилипенко І.В., 2005). По разным данным количество ФЛС некоторых групп препаратов на рынках ряда стран Африки превышало 50% (FDA, 2004), а в Российской Федерации составляло 8–12% (Фармацевтический вестник, 2005). Однако анализ доли ФЛС на рынке разных стран базировался в основном не на результатах экспериментальных и статистических исследований, а на оценках специалистов, которые могут быть весьма субъективными. Поэтому Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 1999 году признала (WHO, 1999), что информация относительно масштаба ФЛС недостаточна, а глобальные исследования не проводились.

Для выяснения реальной картины распространения на рынке ФЛС Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств Министерства здравоохранения Украины (ГИ МЗ) в 2004 г. впервые провела самые масштабные в истории Украины исследования качества одного из самых фальсифицируемых препаратов — таблеток Ко-тримоксазола (Бисептола). 24 лаборатории территориальных инспекций провели исследования 337 образцов таблеток 128 серий 8 производителей, отобранных в 263 аптеках. Было выявлено лишь около 1,2% образцов с подозрением на фальсификат (Сур С.В. та співавт., 2005). С учетом этого, а также на основании статистических данных ГИ МЗ о количестве проанализированных образцов лекарственных средств (ЛС) и выявленных ФЛС общую долю ФЛС среди всех ЛС на рынке Украины можно оценить в десятые доли процента. Это резко контрастирует с заявлениями некоторых экспертов и политиков о наличии 20–30% ФЛС на рынке Украины.

Ошибочные же данные относительно наличия ФЛС на фармацевтическом рынке (как заниженные, так и завышенные) могут помешать уполномоченным органам адекватно противодействовать этому явлению, а населению быть настороже или, наоборот, вызвать панику у больных, вплоть до отказа принимать ЛС вообще (WHO, 1999).

Учитывая важность проблемы борьбы с ФЛС, ВОЗ подготовила очень обстоятельные рекомендации национальным органам по организации борьбы с ФЛС (WHO, 1999). В них, в частности, указывается, что природа и размеры фальсификации, а также факторы, которые ее поддерживают, изменяются от страны к стране и не существует единого или простого пути, чтобы ликвидировать эту проблему. Поэтому каждая страна должна разрабатывать стратегию, исходя из ее собственной ситуации, принимая во внимание масштабы проблемы и имеющуюся в наличии инфраструктуру, а также человеческие и другие ресурсы.

В Украине в 2003 г. на основании рекомендаций ВОЗ (WHO, 1999) была разработана и утверждена решениями правительства и МЗ Украины Программа борьбы с ФЛС (постанова Кабінету Міністрів України № 1075 від 17 липня 2003 р. «Про затвердження Програми боротьби з виробництвом та розповсюдженням фальсифікованих лікарських засобів на 2003–2008 роки»; наказ МОЗ України № 411 від 04.09.2003 р. «Про забезпечення виконання Програми боротьби з виробництвом та розповсюдженням фальсифікованих лікарських засобів на 2003–2008 роки»).

Однако для оценки достигнутых результатов и необходимости внесения изменений/дополнений в указанную Программу необходимо оценить сегодняшнюю ситуацию с ФЛС в Украине. Такая попытка предпринята в этой статье.

Что такое ФЛС?

Проблема ФЛС была впервые признана на международном уровне в 1985 г. на Конференции экспертов по рациональному использованию лекарственных средств в Найроби (WHO, 1999). В 1988 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию WHA 41.16, которая предлагала Генеральному директору ВОЗ принять программу для предотвращения и выявления экспорта, импорта и контрабанды ошибочно промаркированной, фальсифицированной или субстандартной фармацевтической продукции. Резолюция также предлагала Генеральному директору сотрудничать с Генеральным секретарем Организации Объединенных Наций в случаях нарушения международных договоров по лекарственным средствам.

В ответ на эту резолюцию с 1 по 3 апреля 1992 г. в Женеве проведено первое международное совещание по ФЛС, организованное совместно ВОЗ и Международной федерацией ассоциаций фармацевтических производителей (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations — IFPMA).

С тех пор проблема борьбы с ФЛС является не­отъем­лемой частью всех фармацевтических конференций, конгрессов и съездов. В частности, эта проблема очень серьезно обсуждалась на последних конгрессах Международной федерации фармацевтов (International Pharmaceutical Federation — FIP) — в 2004 г. (Новый Орлеан, США), в 2005 г. (Каир, Египет) и в 2006 г. (Сальвадор Баиа, Бразилия) (World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2006).

На совещании в Женеве (1992) дали следующее определение ФЛС (WHO, 1999):

Фальсифицированное лекарственное средство — это препарат, который умышленно неправильно промаркирован в отношении подлинности и/или происхождения. Фальсифицироваться могут как оригинальные препараты, так и генерики. Фальсифицированные препараты могут содержать правильные или несоответствующие компоненты, могут быть без активных компонентов, с недостаточным количеством активных компонентов или поддель­ной упаковкой.

Можно посмотреть на проблему таким образом, что фальсификация — это прежде всего нарушение авторских прав производителей ЛС с целью использования их торговой марки для получения прибыли. ВОЗ отмечает, что проблема ФЛС не обязательно связана с качеством (WHO, 1999). Это может быть неправильная маркировка в отношении подлинности и/или происхождения. Они могут ввозиться, поступать контрабандой или производиться на больших производствах, которые оснащены самым современным оборудованием, или производиться за короткое время на меньших, часто бедно оснащенных производствах.

Таким образом, ФЛС могут быть и достаточно качественными. А что такое качество ЛС? Этот вопрос не такой простой, каким может показаться на первый взгляд.

Что такое качество лекарственного средства? 

Согласно определению, приведенному в Законе Украины «О лекарственных средствах» (1996), качество лекарственного средства — это совокупность свойств, которые придают ЛС способность удовлетворять потребителей в соответствии со своим предназначением и соответствуют требованиям, установленным законодательством.

Данное определение, однако, слишком широкое, чтобы его можно было реально применять на практике, поскольку оно пытается охватить сразу три разных уровня качества ЛС:

1-й уровень — характеризует эффективность и без­опасность (а также соотношение польза/риск) самого фармакологически активного вещества (вместе со схемой его применения). Например, сульфаметоксазол более эффективен и безопасен в применении, чем другой сульфаниламидный препарат стрептоцид. То есть сульфаметоксазол можно считать более качественным ЛС, чем стрептоцид. Однако и стрептоцид, и сульфаметоксазол разрешены к медицинскому применению, значит, регистрирующие органы считают применение стрептоцида в определенных случаях оправданным. О существовании такого различия в эффективности врач и пациент (потребитель) осведомлены и делают свой выбор при назначении препарата и его покупке.

2-й уровень — характеризует уровень требований к качеству спецификации на субстанцию и готовое ЛС, а также уровень разработки, производства и контроля качества ЛС (например соответствие требованиям надлежащей производственной практики — Good Manufacturing Practice/GMP), то есть характеризует различие в качестве между разными производителями одного и того же ЛС. Например, сироп парацетамола для детей ведущих мировых фармацевтических производителей по качеству может быть лучше того же сиропа парацетамола некоторых развивающихся стран (в нем меньше примесей, лучшие органолептические характеристики и т.д.). Это различие отражается и на стоимости. Однако фармакологическая активность и безопасность обоих препаратов может существенно и не различаться, что служит основанием для регистрации этих препаратов в Украине. А потребитель уже при покупке учитывает соотношение цена/качество (так же, как он поступает при покупке мяса или молока). Следует особо подчеркнуть, что сироп парацетамола, произведенный в развивающихся странах, при этом обладает (с точки зрения регистрирующих органов) достаточными характеристиками эффективности и безопасности. Одним из основных критериев является соответствие требований спецификации на препарат требованиям Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ), которая и устанавливает государственный стандарт качества ЛС.

3-й уровень — характеризует соответствие конкретного образца препарата требованиям собственной спецификации (являющегося частью регистрационного досье). С точки зрения 3-го уровня качества, препарат, соответствующий требованиям своей спецификации, является стандартным, то есть качественным. Препарат, не соответствующий требованиям своей спецификации, является субстандартным, то есть некачественным. В отличие от 1-го и 2-го уровня, потребитель при покупке не знает, соответствует ли препарат 3-му уровню качества, является он стандарт­ным или субстандартным.

Заключение о качестве 1-го и 2-го уровня составляют регуляторные органы на стадии регистрации и пострегистрационных наблюдений. При контроле препаратов на рынке заключение о качестве 3-го уровня делает ГИ МЗ.

Предложенная классификация отражает всю сложность и неоднозначность понятия качества ЛС (не зря на 3-м уровне говорят не о качестве, а о стандартной и субстандартной продукции). Так, конкретная серия субстандартного препарата первого производителя по фактическим показателям качества может быть выше стандартного препарата другого производителя (поскольку показатели качества первого производителя по его спецификации выше, чем у второго). Но формально препарат первого производителя при этом может быть субстандартным, то есть некачественным, а препарат второго производителя стандартным, то есть качественным. К сожалению, такая ситуация, характеризующая наложение 2-го уровня качества (различие между уровнями спецификаций разных производителей) на 3-й (соответствие собственной спецификации) нередко встречается в Украине. Этому способствует прежде всего отсутствие монографий на готовые ЛС в ГФУ, которые устанавливали бы государственный стандарт качества конкретных ЛС.

Поскольку 1-й и 2-й уровни качества оценивают в основном только на стадии регистрации, на практике понятие «качественный» (правильнее все-таки «стандартный») препарат означает препарат, который соответствует требованиям своей спецификации. При этом препарат, не соответствующий своей спецификации (то есть субстандартный), может вполне соответствовать аналогичной спецификации другого производителя.

Ситуация осложняется еще и тем, что регистрационные спецификации являются конфиденциальной информацией и на рынке большинства стран первичный контроль качества проводится по монографиям Фармакопеи и лишь при несоответствии им последующий анализ проводится по регистрационному досье (в Украине — аналитико-нормативная документация (АНД)). Таким образом, соответствие Фармакопее означает соответствие государственному стандарту качества, но не свидетельствует о соответствии спецификации на данный препарат.

Кроме того, препарат может быть качественным (3-й уровень — с точки зрения Фармакопеи и своих реальных характеристик качества), но фальсифицированным. С другой стороны, препарат может быть нефальсифицированным, но субстандартным (то есть некачественным). Такая картина в последние годы часто наблюдалась в Украине (Сур С.В., Пилипенко І.В., 2005).

Качество воспроизведенных ЛС

Воспроизведенные лекарственные средства (ВЛС), или генерики (от английского слова generic), — это воспроизведенные копии тех оригинальных (патентованных) ЛС, на которые истек срок патентной защиты. В более широком смысле под ВЛС понимают все ЛС, которые не находятся под патентной защитой (например «зеленка» — тоже ВЛС). ВЛС составляют основную часть рынка ЛС в Украине, странах СНГ и развивающихся странах. Вопрос о качестве ВЛС очень неоднозначен и тесно связан с проблемой ФЛС.

Сегодня в большинстве стран мира общепринято, что на рынок могут выпускаться только те ВЛС, для которых была доказана их биоэквивалентность оригинальным препаратам. Однако доказательство биоэквивалентности предполагает также предварительную обязательную стандартизацию ВЛС. Действительно, бессмысленно проводить исследование биоэквивалентности, если не была в полном объеме проведена фармацевтическая разработка, препарат выпускается не в условиях GMP, субстанции и вспомогательные вещества не отвечают требованиям фармакопей, их производители часто меняются, требования к их технологическим параметрам не стандартизованы, а технология производства самого ВЛС не валидирована и не позволяет получать стандартный и воспроизводимый (по всем характеристикам качества) препарат. В этом случае разные серии одного и того же ЛС одного и того производителя могут иметь разные свойства (профили растворения и др.) (Гризодуб А.И. и соавт., 2006). Говорить о доказательстве биоэквивалентности таких ЛС не имеет смысла.

Однако на рынке Украины, стран СНГ и некоторых развивающихся стран на сегодня находятся различные ВЛС, для которых не доказана биоэквивалент­ность. Эти ВЛС также называют «генериками» (как синоним ВЛС), хотя на самом деле они являются лишь препаратами-двойниками. Оставляя за ними это, уже устоявшееся (к сожалению) имя, можно дать следую­щую классификацию ВЛС (генериков):

1-й тип — ВЛС (генерики), произведенные в усло­виях GMP (что автоматически означает и соответствие Фармакопее), для которых доказана их биоэквивалентность оригинальным препаратам. Примерами таких препаратов на рынке Украины являются генерики, произведенные компаниями США и стран Европейского Союза.

2-й тип — ВЛС (генерики), произведенные в усло­виях GMP, но для которых не доказана их биоэквивалентность оригинальным препаратам (то есть на самом деле это препараты-двойники). Типичными примерами таких препаратов на рынке Украины являются многие генерики из развивающихся стран.

3-й тип — ВЛС (генерики), произведенные не в условиях GMP, но соответствующие ГФУ и национальным требованиям по производству; типичным примером таких препаратов-двойников (генериков) на рынке Украины являются большинство наших отечественных генериков, а также генерики производителей из стран СНГ.

4-й тип — ВЛС (генерики), не соответствующие требованиям ГФУ и национальным требованиям по производству, но которые тем не менее все равно выпускают; типичным примером таких препаратов в Украине являются препараты (особенно инфузионные), производимые в аптеках.

Следует, к сожалению, признать, что сегодня в Украине, странах СНГ и развивающихся странах существует фактическое разделение генериков по сортам качества: 1-й тип (1-й сорт) — для богатых, 2-й и 3-й типы (2-й и 3-й сорт) — для среднего класса, 4-й тип (4-й сорт) — для бедных. С этой точки зрения следует рассматривать также и борьбу с ФЛС.

Производство ФЛС.
«Черные» и «белые» фальсификаты

Для производства ФЛС нужны помещения, персонал, оборудование, действующие и вспомогательные вещества, технология производства ФЛС (не так-то просто сделать таблетки, капсулы, раствор для инъекций, мази и т.д.), а также отлаженная система доставки и сбыта. Все это требует значительных капиталовложений и определенной легализации, по­этому представляется маловероятным систематическое изготовление перечисленных выше сложных лекарственных форм в неприспособленных условиях (условно говоря, в «подвалах»). Экономически гораздо выгоднее изготавливать ФЛС на каких-то легальных или полулегальных предприятиях.

В зависимости от поставленной задачи используют разные способы фальсификации. Исходя из этого, ФЛС можно условно разделить на «черные» и «белые».

«Белые» фальсификаты — качественный и количественный состав действующего вещества (ДВ) отвечает маркировке, фальсифицируется торговая марка производителя; может не выдерживаться количественный состав (могут быть другие вспомогательные вещества); ДВ и вспомогательные вещества обычно не отвечают требованиям Фармакопеи (то есть низкого уровня). Чем выше уровень системы государственного контроля в стране и Государственной Фармакопеи, тем выше уровень качества «белых» ФЛС. На рынках развитых стран «белые» ФЛС могут вполне отвечать требованиям Государственной Фармакопеи, но при этом быть фальсификатами (ВОЗ подчеркивает, что проблема ФЛС — это не всегда проблема качества [WHO, 1999]). Прибыль фальсификаторы получают в основном за счет нарушения авторских прав, невыплат налогов и экономии средств на этапах регистрации и контроля качества.

«Черные» фальсификаты — качественный и/или количественный состав препарата не отвечает маркировке: вместо заявленного количества ДВ содержится другое (обычно меньшее) количество или другое, более дешевое ДВ (простейший способ фальсификации — переклейка этикеток более дорогого ЛС с более высокой дозировкой ДВ на флаконы с дешевыми антибиотиками в низких дозах), или они вообще отсутствуют.

«Черные» ФЛС дают наибольшую разовую прибыль (прибыль как у «белых» ФЛС + прибыль за счет нарушения состава препарата). Но они достаточно легко выявляются потребителями и специалистами (самыми простыми аналитическими методами). Поэтому «черные» фальсификаты могут выпускать на постоянной основе только в условиях малоразвитых стран с очень слабой системой государственного контроля качества ЛС. Как разовые акции «черные» ФЛС могут появляться на рынках и достаточно развитых стран.

Проблема ФЛС в развитых и развивающихся странах существенно различается.

ФЛС в развитых странах

Особенности рынка ЛС

На рынке развитых стран легально присутствуют только зарегистрированные ЛС. Из генериков легально присутствуют только генерики 1-го типа (то есть те, для которых доказана их биоэквивалентность запатентованным оригинальным препаратам). Про­цедура регистрации ЛС очень сложная и дорогостоящая, что делает рынок развитых стран практически закрытым для большинства фармацевтических производителей из развивающихся стран.

Факторы, влияющие на оборот ФЛС в развитых странах

Провоцирующие ФЛС

а) высокая цена на ЛС делает очень выгодным реализацию ФЛС;

б) высокая покупательная способность населения и связанный с ней высокий объем потребления ЛС позволяет реализовывать большие объемы ФЛС, а значит, наладить высокоокупаемую индустрию их производства, доставки и реализации;

в) развитая система покупок населения через интернет и почту позволяет выйти на покупателя, минуя хорошо контролируемую официальную сеть дистрибуции;

г) очень большая сложность законного доступа фармацевтических производителей развивающихся стран на рынок ЛС развитых стран в совокупности с факторами а–б провоцирует их на незаконные действия.

Препятствующие

а) государственная политическая воля к борьбе с ФЛС;

б) высокий уровень Национальной Фармакопеи препятствует реализации низкокачественных ЛС;

в) наличие развитой системы надлежащих практик производства (GMP), доставки (Good Distribution Practice/GDP) и реализации (Good Pharmacy Practice/GPP) весьма значительно затрудняет производство и реализацию некачественных ЛС внутри страны;

г) высокая себестоимость производства ЛС (прежде всего за счет высокой стоимости рабочей силы) делает маловыгодным производство ФЛС внутри страны;

д) наличие эффективно действующей системы защиты авторских прав очень затрудняет реализацию ЛС, фальсифицированных под известные фирмы;

е) наличие эффективно работающей контролирую­щей и судовой системы вместе с государственной политической волей обеспечивает неотвратимость наказания.

Особенно следует отметить эффективно действую­щую систему защиты авторских прав (пункт д). При выявлении фальсификатора с него в судебном порядке взыщут и судебные издержки, и упущенную выгоду, и моральный ущерб. Это делает поиск фальсификаторов выгодным делом для самих производителей, продукцию которых фальсифицируют. Это в свою очередь значительно облегчает выявление ФЛС.

Производство ФЛС

Препятствующие факторы в–г очень сильно затрудняют внутреннее производство ФЛС. Поэтому практически все ФЛС на рынки развитых стран по­ступают из-за рубежа. Учитывая трудности поставок ЛС в развитые страны из развивающихся стран, ФЛС поступают часто из развитых стран (World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2006). В свою очередь в этих странах проводится лишь фасовка, для чего туда через ряд стран-посредников завозят из развивающихся стран (где все дешевле) ФЛС in bulk, а также упаковочные материалы. В развивающихся странах in bulk производят из дешевых (и обычно некачественных) субстанций и вспомогательных веществ с использованием дешевой рабочей силы.

Учитывая сложность цепи поставок ФЛС в развитые страны, жесткий контроль качества, а также огромную прибыль от реализации ФЛС (которые, по оценкам экспертов (World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2006), составляют 50 млрд дол. США и превосходят доходы от продажи наркотиков), «черные» фальсификаты в развитых странах ушли в прошлое — такие ФЛС легко выявляют, делая бесполезными все затраты.

ФЛС в развитых странах в основном представляют собой «белые» фальсификаты, то есть содержат в необходимом количестве все ДВ. Для их производства нужна технология и оборудование. Поэтому нередко ФЛС изготовляют на предприятиях развивающихся стран на современном оборудовании и по вполне современным технологиям. Нередко по фактическому качеству они мало отличаются от самих фальсифицируемых препаратов.

Основные пути реализации ФЛС

Препятствующие факторы а–е значительно затрудняют реализацию ФЛС через аптечную сеть. Поэтому основные пути поступления ФЛС — это заказы ЛС через интернет (по данным World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2006 каждое второе ЛС, купленное через интернет, — фальсифицированное) и почту. Покупка ФЛС через аптечную сеть легко отслеживается с изъятием фальсифицированных серий и наказанием виновных. Заказы же через интернет и почту очень трудно поддаются контролю, поскольку поступают непосредственно по­требителю, минуя цепочку систем GMP — GDP – GPP. Кроме того, по­ступающие таким образом партии ЛС очень небольшие (несколько упаковок) и очень многочисленные (многие тысячи заказов каждый день), что практически делает невозможным контроль их качества. Все это делает покупки через интернет чрезвычайно выгодными для реализации ФЛС в развитых странах.

Качество ФЛС

Первичный контроль качества в сети реализации в развитых странах проводится по Фармакопее, и лишь в случае несоответствия проводится дальнейший контроль по регистрационному досье. Задача же Фармакопеи — не подтверждение качества (это можно сделать лишь с помощью регистрационного досье), а выявление брака. Поэтому ЛС вполне может отвечать требованиям Фармакопеи (то есть быть качественными с точки зрения Фармакопеи), но быть ФЛС. В настоящее время ФЛС в развитых странах нередко представляют собой незарегистрированные препараты третьих стран, которые маскируют под известные фирмы и нелегально ввозят в развитые страны. Они вполне могут соответствовать Фармакопее, но могут содержать недопустимое количество технологических примесей в исходных субстанциях и вспомогательных веществах, поскольку эти примеси не контролируются в готовых ЛС.

Опасность ФЛС

Основная опасность «белых» ФЛС (о качестве «черных» ФЛС говорить вообще не приходится) для потребителей в том, что качество их никем и ничем не гарантируется. Поскольку исходные дешевые субстанции и вспомогательные вещества могут быть низкого качества, то в конечном готовом ЛС может быть недопустимо большое количество технологических примесей (неконтролируемых Фармакопеей) с непредсказуемым токсическим действием.

Неизвестные состав и технология производства «белых» ФЛС могут быть небиоэквивалентны (слишком быстрое или слишком медленное высвобождение ДВ может вызывать соответственно передозировку и побочные действия или недостаточную эффективность, формировать резистентные штаммы микроорганизмов (в случае антимикробных ЛС) и др.

Борьба с ФЛС

Борьба с ФЛС в развитых странах в значительной степени представляет собой борьбу за авторские права. Основное направление борьбы с интернет-заказами ЛС — лицензирование интернет-продаж. Ужесточается также контроль за импортом и экспортом (World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2006).

Объективно для успешной борьбы с ФЛС в развитых странах необходимо ликвидировать или уменьшить влияние главных провоцирующих факторов — снизить цену на ЛС (это уменьшит потребность населения в неофициальных закупках более дешевых препаратов) и облегчить официальный доступ на внутренний рынок недорогих ЛС из развивающихся стран.

ФЛС в развивающихся странах

Излагаемая ниже классификация достаточно условна, поскольку, например, такие страны, как Индия, хотя и относятся к развивающимся странам, но имеют немалое количество производителей ЛС, работающих в условиях GMP на уровне мировых стандартов. Однако общие тенденции характерны и для таких стран.

Особенности рынка ЛС

В отличие от развитых стран, на рынке развивающихся присутствуют не только зарегистрированные, но и значительное количество незарегистрированных контрабандных ЛС. Из ВЛС на рынке легально присутствуют все четыре типа генериков (см. выше), достаточно сильно различающиеся по качеству и цене.

Присутствуют также незарегистрированные препараты, распространяемые разного рода целителями.

Рынок ЛС развивающихся стран нередко открыт практически для любых препаратов из любых стран. Процедура регистрации обычно достаточно простая и дешевая.

Факторы, влияющие на оборот ФЛС в развивающихся странах

Провоцирующие

а) высокая стоимость ЛС, импортируемых из развитых стран, и низкая покупательная способность населения провоцирует фальсификацию этих препаратов;

б) обычно невысокий уровень местной Фармакопеи и контрольно-разрешительной системы и связанные с этим невысокие стандарты качества местных ЛС; доминирование среди них генериков 3-го и 4-го типа, на фоне которых не так уж плохо смотрятся «белые» ФЛС;

в) отсутствие системы надлежащих практик производства (GMP), доставки (GDP) и реализации (GPP), что приводит к наличию неконтролируемых производств, каналов дистрибуции и торговых точек и облегчает производство и реализацию ФЛС внутри страны. Ситуацию не спасает наличие на некоторых предприятиях GMP, поскольку национальная система GMP — GDP — GPP эффективна, когда является обязательной для всех производителей и дистрибьюторов в стране;

г) отсутствие государственной политической воли к борьбе с ФЛС; в бедных странах часто приходится выбирать между материальной невозможностью населения купить качественные генерики 1-го типа и риском потребления фальсифицированных, но дешевых ЛС;

д) слабая законодательная база и отсутствие контроля за выполнением законов, что приводит к безнаказанности;

е) слабая защита авторских прав, что не позволяет задействовать для борьбы с ФЛС самих производителей;

ж) низкая себестоимость производства ЛС (за счет дешевой рабочей силы, зданий, земли и др.) делает выгодным производство ФЛС внутри страны;

з) свободный ввоз в страну ЛС in bulk облегчает производство ФЛС.

Препятствующие

а) низкая себестоимость легального производства ЛС внутри страны; при наличии развитой местной промышленности это сдерживает производство ФЛС;

б) невысокие национальные стандарты качества ЛС (как химические, так и фармакологические) по­зволяют производить местные генерики;

в) легкость и дешевизна разработки, регистрации и производства ЛС внутри страны; в совокупности с а–б это делает невыгодным «белую» фальсификацию местных ЛС: зачем фальсифицировать, если можно законно производить?

Производство ФЛС

Низкая покупательная способность населения и дешевизна местных ЛС делает невыгодным их «белую» фальсификацию. Поэтому в развивающихся странах распространенной является «черная» фальсификация достаточно дорогих местных препаратов, например антибиотиков, которые подменяют на более дешевые аналоги. Такие ФЛС производят внутри страны, чему способствует наличие неконтролируемых производств и торговых точек, а также ввоз in bulk (остается только расфасовать и наклеить этикетки).

Фальсификаты же иностранных ЛС могут производить как за рубежом (при этом обычной является «белая» фальсификация), так и внутри страны (как «белая», так и «черная» фальсификация). Следует отметить, что в развивающихся странах «белые» ФЛС нередко являются единственной альтернативой недоступным дорогим ЛС из развитых стран, наладить легальное внутреннее производство дешевых аналогов которых по разным причинам невозможно. Поэтому власти смотрят сквозь пальцы на их производство и реализацию.

Основные пути поступления ФЛС

Отсутствие обязательной для всех субъектов рынка системы GMP — GDP — GPP и государственной политической воли приводит к наличию неконтролируемых производств и торговых точек и облегчает производство и реализацию ФЛС внутри страны через легальную аптечную сеть.

Качество ФЛС

В отличие от развитых стран, в сети реализации развивающихся стран есть не только «белые», но и «черные» ФЛС. «Белые» фальсификаты под известные фирмы мало чем отличаются по качеству от аналогичных препаратов местного производства и субстандарт­ной продукции. Поэтому нередко недобросовестные производители (как местные, так и зарубежные) объяв­ляют свою субстандартную продукцию фальсификатом, чтобы избежать ответственности. Бороться с этим достаточно трудно.

Опасность ФЛС

Основную опасность в развивающихся странах представляют «черные» ФЛС, то есть препараты, состав которых не соответствует названию (например вода вместо раствора фуросемида), что имеет высокий риск отсутствия эффективности и безопасности таких ЛС.

Основная опасность «белых» фальсификатов — отсутствие каких-либо гарантий качества и невозможность предъявить какие-либо претензии по этому качеству.

Борьба с ФЛС

Главное условие успеха в борьбе с ФЛС — наличие государственной политической воли. Яркий пример этому представляет опыт Бразилии (World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2006), которая ввела жесткий контроль за объемом ввоза и вывоза ЛС из страны, а также объемами производства ЛС на предприятиях. Сведение баланса позволило достаточно легко определить источники ФЛС и за 2 года уменьшить объемы их реализации в Бразилии примерно в десять раз.

Для обнаружения ФЛС на таможне в Китае созданы специальные мощные скрининговые лаборатории (World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2006).

ФЛС в Украине

Украину по уровню развития законодательной базы, состояния промышленности и объему потребления ЛС на душу населения можно приравнять к развивающимся странам. Однако при этом существуют свои особенности рынка ЛС, в частности имеется:

а) достаточно развитая отечественная фармацевтическая промышленность, которая, однако, работает в основном не в условиях GMP;

б) достаточно мощная научная база, позволяющая воспроизвести большинство генериков;

в) достаточно развитая контрольно-разрешительная система, что связано с высоким уровнем образования, научным потенциалом и отечественными традициями;

г) современная ГФУ, которая, однако, не содержит пока монографий на готовые ЛС. Это приводит к отсутствию единого стандарта качества для разных производителей: одно и то же готовое ЛС при анализе по АНД одного производителя может быть стандартным, а при анализе по АНД другого производителя субстандартным.

С учетом этих особенностей в Украине:

1. производство «черных» фальсификатов генериков носит разовый характер, благодаря достаточно сильной контрольной системе;
2. отечественные генерики представлены в основном 3-м и 4-м типом;
3. разработка и регистрация генериков 3-го и 4-го типа достаточно быстрая и дешевая, что делает невыгодным производство «белых» фальсификатов отечественных генериков (зачем фальсифицировать, если можно законно производить?);
4. производство «белых» фальсификатов под иностранные генерики требует достаточно высокого уровня производства и поэтому экономически выгодно только на промышленных предприятиях; этому, в частности, способствует широкий ввоз в страну in bulk;
5. можно предположить, что значительную часть «белых» (а также и «черных) фальсификатов завозят из-за рубежа — в основном из других стран СНГ.

Возможные пути борьбы с ФЛС в Украине

Стратегическим направлением борьбы с ФЛС является создание обязательной для всех субъектов рынка системы GMP — GDP — GPP. Кроме того, необходима соответствующая государственная политическая воля, поскольку у контролирующих органов достаточно возможностей для борьбы с ФЛС. В частности, низкий выявленный уровень ФЛС (около 1,2% даже для Бисептола [Сур С.В. та співавт., 2005]) объяс­няется, в частности, и результатом многолетней работы ГИ МЗ по созданию соответствующей системы противодействия на основе рекомендаций ВОЗ (Варченко В.Г., Сур С.В., 2000; Варченко В.Г. та спів­авт., 2001; Варченко В.Г., Сур С.В., 2002; Сур С.В., 2002; Сур С.В. та співавт., 2003; Сур С.В., 2004; Сур С.В., Пилипенко І.В., 2005; а також постанова Кабінету Міністрів України № 1075 від 17 липня 2003 р.; наказ МОЗ України № 411 від 04.09.2003 р. № 411).

Другим важнейшим направлением в борьбе с ФЛС в Украине является создание и включение в ГФУ монографий на готовые ЛС. Это позволит установить единый национальный стандарт качества важнейших готовых ЛС.

Еще одним стратегическим направлением в борьбе с ФЛС в Украине является создание необходимых условий для эффективной защиты авторских прав. В этом случае к борьбе с ФЛС подключатся сами производители ЛС, что значительно облегчит борьбу с этим явлением.

Методы аналитического выявления ФЛС в Украине

ЛС можно условно поделить на две группы:

1. ЛС с высоким уровнем переработки — таблетки, капсулы, инъекции, мази, спреи и другие лекарственные формы, описанные в ГФУ;
2. ЛС с низким уровнем переработки (фасованное лекарственное растительное сырье, сборы, масла и т. д.).

Методы выявления ФЛС для этих групп существенно разные.

ЛС первой группы требуют для своего производства достаточно сложное аппаратурное оформление, жесткие требования к помещениям, персоналу и отработанной технологии производства. Только в этом случае можно удовлетворить требования ГФУ к соответствующим лекарственным формам. К этим требованиям относят фармакотехнологические испытания, микробиологическую чистоту, стерильность, пирогенность или ЛАЛ-тест, а также такие простые испытания, как описание, прозрачность, цветность, рН. Эти испытания, как правило, невозможно выдержать при производстве ФЛС, для которых технология не является отлаженной (требования ГФУ и нефальсифицированные ЛС не всегда выдерживают).

Поэтому для выявления ФЛС на первом этапе для ЛС первой группы наиболее эффективными являются такие простые фармакопейные испытания:

• таблетки: однородность массы, истираемость таблеток без оболочки, распадаемость;
• капсулы: однородность массы, распадаемость;
• инъекции: механические включения, рН;
• суппозитории: распадаемость, устойчивость к разрушению, температура плавления;
• порошки для парентеральных ЛС: однородность массы, механические включения, идентификация и т. д.

Кроме этих тестов, для выявления ФЛЗ ВОЗ рекомендует использовать визуальную оценку для идентификации и полуколичественного определения ДВ в ЛС, методы тонкослойной хроматографии (Варченко В.Г., Сур С.В., 2000; Варченко В.Г. та співавт., 2001).

Если ЛС не отвечают этим требованиям, то это субстандартные ЛС или ФЛС. После переходят к полному анализу по регистрационному досье в уполномоченных лабораториях высокого уровня. Следует отметить, что иногда трудно выявить разницу между субстандартными и фальсифицированными ЛС. Но, с точки зрения защиты потребителя, это не является важным.

Другим общим подходом для решения проблемы фальсификатов ЛС первой группы является разработка монографий на готовые ЛС. Работа в этом направлении ведется, и первые монографии на готовые ЛС появятся уже в Дополнении 2 к ГФУ в 2007 г.

ЛС второй группы не требуют для своего производства сложного оборудования и поэтому довольно легко могут быть фальсифицированы. К этой группе относят такие лекарственные формы, как масла (в частности масло облепиховое и масло тыквы), фасованное лекарственное растительное сырье, экстракты, сборы и т.д. Появление фальсификатов на эти препараты в значительной степени связано также с отсутствием в ГФУ фармакопейных монографий современного уровня. Введение таких монографий также планируется в Дополнении 2 к ГФУ в 2007 г.

Проблема выявления ФЛС в значительной степени может быть решена организационными и административными мерами. Международный опыт показывает, что наибольший эффект в борьбе с ФЛС дает надлежащее лицензирование и инспектирование производства, дистрибуции, реализации ЛС и контроль импорта в сочетании с выполнением требований Фармакопеи.

Объективный способ борьбы с «белыми» ФЛС — разработка и появление на рынке недорогих отечественных ВЛС с доказанной биоэквивалентностью.

ЛИТЕРАТУРА

• Варченко В.Г., Сур С.В. (2000) Візуальні методи для виявлення підроблених або субстандартних лікарських засобів. Київ, Моріон, 16 с.
• Варченко В.Г., Сур С.В. (2002) Державній інспекції з контролю якості лікарських засобів МОЗ України — 10 років. Розвиток і сучасний етап діяльності. Вісник фармакології і фармації, 9: 30–34.
• Варченко В.Г., Сур С.В., Зволинська Н.М. (2001) Методи тонкошарової хроматографії для виявлення фальсифікованих або субстандартних лікарських засобів. Київ, Державна інспекція з контролю якості лікарських засобів МОЗ України, Центральна лабораторія з аналізу якості лікарських засобів. 72 с.
• Гризодуб А.И., Леонтьев Д.А., Дмитриева М.В. (2006) Обеспечение фармакопейных требований к растворению твердых дозированных форм с традиционным высвобождением. Фармаком, 4: 39–50.
• Закон України «Про лікарські засоби»(1996) Закон України «Про лікарські засоби» від 4 квітня 1996 року № 123/96-ВР. Відомості Верховної Ради України, № 22, с. 285–296.
• Сур С.В. (2002) Контроль якості лікарських засобів: роль лабораторій з аналізу ліків. Вісник фармакології і фармації, 10: 22–25.
• Сур С.В. (2004) Стратегія захисту фармацевтичного ринку України від фальсифікованих лікарських засобів. Фармацевтична Україна, 1: 25–26.
• Сур С.В., Зволинська Н.М., Пилипенко І.В., Чікалова С.О. (2005) Дослідження таблеток сульфаметоксазолу і тримето­приму для виявлення на фармацевтичному ринку України фальсифікованих лікарських засобів. Фармацевтичний журнал, 3: 62–66.
• Сур С.В., Зволінська Н.М., Архіпова Н.М. (2003) Створення системи професійного тестування лабораторій в системі державної інспекції з контролю якості лікарських засобів МОЗ України. Збірник наукових статей ЗДМУ «Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики». Вип. Х, с. 102–105.
• Сур С.В., Пилипенко І.В. (2005) Державний контроль якості лікарських засобів в Україні в 2004 році: проблеми і результати. Фармацевтична Україна, 1–2: 3–5.
• Фармацевтический вестник (2005) «Больные» медикаменты. Фармацевтический вестник, № 6(369) от 15 февраля 2005 г., с. 6.
• FDA (2004) Combating Counterfeit Drugs. A Report of the Food and Drug Administration. February 2004 (http://www.fda.gov/oc/initiatives/counterfeit/report02_04.html).
• WHO (1999) Counterfeit Drugs. Guidelines for the development of measures to combat counterfeit drugs (WHO/EDM/QSM/99.1). World Health Organization, Geneva, 61 p. (http://www.who.int/medicines/publications/counterfeitguidelines/en/index.html).
• World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences (2006) Abstracts of the 66^th Congress of FIP, August 25–31, 2006, Salvador Bahia, Brazil, 215 p.

Адрес для переписки:
Гризодуб Александр Иванович
61085, Харьков, ул. Астрономическая, 33
ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр»
E-mail: [email protected]
Сур Сергей Владимирович
01032, Киев, ул. Саксаганского, 139
Корпорация «Артериум»
E-mail: [email protected]

Адрес для переписки:
Гризодуб Александр Иванович
61085, Харьков, ул. Астрономическая, 33
ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр»
E-mail: [email protected]
Сур Сергей Владимирович
01032, Киев, ул. Саксаганского, 139
Корпорация «Артериум»
E-mail: [email protected]