Медикаментозна алергія на антибіотики. Частина І. Поширеність, механізми розвитку, клініка, лікування, профілактика

Побічні реакції (ПР) на лікарські засоби (ЛЗ) виникають досить часто та становлять серйозну проблему для системи охорони здоров’я, суспільства та населення в цілому внаслідок наступних подій: 1) обтяження перебігу та хронізація основної патології; 2) збільшення терміну лікування та тривалості госпіталізації пацієнтів; 3) зниження ефективності їх лікування та створення небезпеки для життя пацієнтів; 4) формування у них фармакофобії та недовіри до лікаря; 5) зростання показників захворюваності та смертності; 6) збільшення економічних витрат на лікування та реабілітацію пацієнтів; 7) зниження якості їх життя тощо [1, 2]. Реакції гіперчутливості (РГЧ) до ліків становлять 15% усіх ПР на ЛЗ і реєструють у 2–5–7% населення країн світу. При цьому до 1/3 всіх ПР (з них 0,32% фатальних) реєструють саме у госпіталізованих пацієнтів, а частота помилок діагностики при визначенні РГЧ до ліків сягає 30% випадків [3, 4].

Поширеність

Медикаментозна алергія (МА) є частиною РГЧ і належить до тих патологічних реакцій на ліки, які є непередбачуваними, не залежать від їх дози (тип В ПР) та в основі яких лежать імунологічні механізми. Вона являє собою надзвичайно гетерогенне явище, яке характеризується етіологічним, патогенетичним та клінічним поліморфізмом. Серед населення МА відмічається у 2% випадків, серед категорій, що часто і тривало лікуються, — в 5–15% випадків, у медпрацівників — до 30%. Хоча в Україні бракує офіційних даних щодо справжньої поширеності МА, але, за розрахунковими даними, щорічно в Україні від МА можуть помирати 100–1000 осіб [5, 6].

Cлід відзначити, що більшість ПР на антибіотики (АБ), які реєструються як МА, не мають у своїй основі імунологічних механізмів, і їх поява не може бути прогнозована шляхом проведення шкірних або провокаційних тестів. Тому, наприклад, тільки у 5% пацієнтів з гіперчутливістю до пеніциліну шкірні тести з ним виявляються позитивними [7].

Слід також підкреслити, що будь-який препарат може викликати будь-які прояви МА, а суворо характерних для певного ЛЗ проявів МА не існує. Частіше МА викликають АБ, серед яких безумовними лідерами є β-лактами, анальгетики, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), місцеві анестетики, вітамінні препарати, засоби, що місять йод і бром, вакцини, сироватки. Так, частота РГЧ залежно від прийому того чи іншого ЛЗ 333 пацієнтами, за даними авторів роботи [8], розподілилася наступним чином: АБ (амоксицилін, цефалоспорини, фторхінолони) — 49,6%, міорелаксанти, анестетики, латекс — 15%, інші ліки — 13%, НПЗП — 10,2%, контрастні засоби з йодом — 4,2%, парацетамол — 3,9%, вакцини, препарати для імунотерапії — 3,9%. Майже аналогічні дані отримані й вітчизняними фахівцями [9], оскільки основною причиною розвитку РГЧ до ліків виявилися саме АБ (у 50% осіб), а лише потім у структурі причин МА розташувалися рентгенконтрастні речовини (25% випадків), місцеві анестетики та міорелаксанти з латексом (по 12,5% спостережень). Можливий розвиток МА при застосуванні ЛЗ зі схожими антигенними детермінантами [10].

Про алергію на пеніцилін повідомляють 3–10% госпіталізованих пацієнтів, але у 90% випадків вони мають помилковий діагноз МА на пеніцилін [11, 12]. Так, серед 10% населення з визначеною раніше МА на пеніцилін лише у 1% осіб цей діагноз підтверджується при поглиб­леному алергологічному обстеженні [13, 14]. Але все ж таки РГЧ саме на β-лактамні АБ більшістю фахівців вважаються найчастішою причиною ПР на ліки, опосередкованих специфічними імунологічними механізмами [5, 14].

Cлід відзначити, що алергічні реакції можуть бути спричинені усіма існуючими на сьогодні β-лактамами, починаючи з бензилпеніциліну і закінчуючи такими більш сучасними препаратами, як азтреонам або близьким до них інгібітором β-лактамази — клавулановою кислотою [15]. Ці АБ й досі є найпоширенішими препаратами, що викликають медикаментозно-індуковану анафілаксію, яка є вкрай небезпечною для життя пацієнтів [16].

При цьому IgE-опосередковані механізми найчастіше причетні до МА саме на β-лактами [17], а певні групи населення (особи з муковісцидозом, пацієнти, які лікуються багаторазовими курсами АБ), піддаються високому ризику анафілаксії [18]. Важливі дані щодо причини розвитку медикаментозно-індукованої анафілаксії наведені у Європейському реєстрі анафілаксії [19]. Так, β-лактами, зокрема пеніциліни, могли бути причиною розвитку анафілаксії у 55,66% осіб, цефалоспорини — у 44,12% пацієнтів, хінолони — у 15,45% осіб, макроліди, лінкозаміни, стрептограміни — в сумі у 4,98% пацієнтів, а інші АБ — у 6,15% осіб. Значно рідше (у 2,70–7,38% випадків), особливо порівняно з β-лактамами, анафілаксію можуть викликати місцеві анестетики, рентгеноконтрастні речовини, інгібітори протонної помпи, антинеопластичні агенти та інші препарати.

Відомо, що поширеність МА на пеніцилін (за даними опитування пацієнтів) оцінюється у 9–12%, а поширеність її у госпіталізованих пацієнтів може досягати до 15%, причому частота анафілактичних реакцій становить 0,015–0,004% [20, 21]. Нещодавно проведене в Туреччині дослідження показало, що у 84 (15%) із 561 дитини діагностована МА, а найпоширенішими її причинами були β-лактамні АБ (у 33% осіб, зокрема, пеніцилін, амоксицилін-клавуланат, цефтріаксон, цефіксим, цефаклор і піперацилін-тазобактам), НПЗП (у 25% обстежених), протипухлинні хіміопрепарати (у 19% випадків), біологічні агенти та ферменти (у 12% випадків), анестетики та нейром’язові блокатори (у 5% осіб) та інші (у 6% випадків) ліки [22]. Загалом проблема МА на пеніциліни у дітей є досить гострою [23–25].

У декількох більш пізніх дослідженнях також була проаналізована роль АБ різних груп у розвитку РГЧ. Так, у турецькому дослідженні [26], результати якого опубліковані у 2024 р., показано, що в цілому антимікробні засоби виявилися єдиною причиною розвитку РГЧ у 71,5% пацієнтів, а саме АБ — у 64,9% осіб, з яких 41,7% припало на β-лактами, а 23,2% випадків — на не-β-лактамні АБ. При цьому питома вага противірусних, антифунгальних препаратів, засобів для хіміотерапії була доведена у 13%, 5% та 10,5% випадків відповідно. За даними корейських дослідників [27], саме β-лактами часто викликали у пацієнтів тяжкі прояви МА у формі синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу, їх перекриття, системної реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

Згідно з даними епідеміологічних досліджень [28–30], макроліди є одними з найбезпечніших АБ. Алергічні реакції при їх застосуванні відзначаються дуже рідко (в 0,01–1% випадків).

РГЧ, асоційовані з макролідами, зазвичай обмежуються шкірними проявами: макулопапульозним висипом, кропив’янкою, ангіоневротичним набряком; вкрай рідко, але дещо частіше в дитячій практиці, виникають токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром, сироваткова хвороба, синдром червоного вовчака, васкуліт, анафілаксія (еритроміцин, телітроміцин), бронхообструкція (спіраміцин). За частотою розвитку РГЧ макролідні АБ розташовуються таким чином: кларитроміцин (1–3%) > еритроміцин (1%) > азитроміцин (0,7–1,8%) > рокситроміцин (0,8%) > мідекаміцин (0,15%) [30–32].

Розвиток РГЧ при застосуванні фторхінолонів описаний у 0,4–2,2% пацієнтів. При цьому на особливу увагу заслуговують анафілактичні реакції, які реєструються з частотою 1,8–2,3 випадки на 1 млн хворих. Значно рідше відзначаються медикаментозна лихоманка, кропив’янка, набряк Квінке, васкуліти, сироватковоподібний синдром, анафілактоїдні реакції. Такі прояви РГЧ, як шкірний висип, свербіж, ангіоневротичний набряк, фотосенсибілізація, найбільш характерні для ломефлоксацину і спарфлоксацину. Описані також поодинокі випадки розвитку токсичного епідермального некролізу Лаєла, шкірного васкуліту, фіксованого медикаментозного висипу, алергічної нефропатії при застосуванні ципрофлоксацину [5, 33, 34].

Тетрацикліни мають відносно низький індекс сенсибілізації, тому при їх застосуванні значно частіше відмічають не РГЧ, а фототоксичні реакції, характерні для хлортетрацикліну і доксицикліну.

Апластична анемія після лікування хлорамфеніколом не є алергічною. Імунологічний механізм лежить в основі рідкісних проявів IgE-залежних (кропив’янка, анафілаксія), а також клітинно-опосередкованих реакцій [4, 5, 34].

РГЧ до аміноглікозидів також розвивається рідко (0,1–2% для неоміцину, амікацину, гентаміцину та стрептоміцину; 0,1–0,5% для канаміцину). Описані медикаментозна лихоманка (11% при тривалому прийомі стрептоміцину у пацієнтів з туберкульозом легень), сироваткова хвороба, макулопапульозний висип, ексфоліативний дерматит та анафілаксія при застосуванні стрептоміцину [4, 5, 34].

Частота РГЧ до кліндаміцину становить <1% випадків. В основ­ному внаслідок його прийому розвиваються шкірний свербіж, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, екзантемоподібний висип, мультиформна еритема, рідко — гострі токсико-алергічні реакції, гострий генералізований екзантемоподібний пустульоз, контактний дерматит, еритема, свербіж при топічному застосуванні цього препарату.

Фактори ризику

Перед призначенням антибактеріальної терапії лікарю важливо спрогнозувати ризик розвитку у пацієнта РГЧ. У таких ситуаціях завжди слід враховувати фактори ризику формування РГЧ, в тому числі й на АБ, які традиційно пов’язані як з характеристиками того чи іншого ЛЗ, так і з самим пацієнтом [35, 36], що переконливо ілюструє рисунок.

Рисунок. Фактори ризику розвитку РГЧ до лікарських засобів [36]

Механізми розвитку РГЧ до АБ

РГЧ до ліків, у тому числі до АБ, класифікуються як алергічні та неалергічні реакції на основі задіяного при їх розвитку механізму. Так, алергічні реакції опосередковуються специфічною імунною відповіддю на препарат, наприклад, β-лактамний АБ, який частіше діє як гаптен, що може призводити до розвитку будь-яких типів імунних реакцій за класифікацією Джела — Кумбса, а саме за участю:

1) IgE-опосередкованого механізму (I тип — негайна або IgE-опосередкована РГЧ, що відмічається найчастіше);

2) не-IgE-опосередкованих механізмів (II тип або IgG/IgM-опосередкована цитотоксичність, та III або імунокомплексний типи за Джелом і Кумбсом);

3) механізму алергічних реакцій уповільненого типу, Т-клітинні (IV тип за Джелом і Кумбсом);

4) механізмів змішаного типу.

Найпоширенішими, особливо викликаними β-лактам­ними АБ, є I та IV типи РГЧ. При цьому можлива також пряма активація імунних клітин при первинному контакті з препаратом-алергеном та активованим комплементом з вивільненням гістаміну або брадикініну. Такі РГЧ належать до неімунологічних та не класифікуються як МА [5, 37, 38].

Механізми розвитку РГЧ на АБ, зокрема β-лактамного ряду, досить відомі, але продовжують вивчатися далі. Клінічно значимі імуноопосередковані реакції, асоційовані з пеніцилінами, є, як правило, антитіло- або Т-клітинноопосередкованими. Пеніциліни являють собою гаптени, ковалентно зв’язані з лізином у сироваткових білках і білках клітинної стінки. До антитілоопосередкованих реакцій на пеніцилін належать негайні IgE-опосередковані реакції (І типу за класифікацією Джела — Кумбса), для виникнення яких необхідний період сенсибілізації до певного ЛЗ. Пеніцилінспецифічні IgE зв’язуються з високоафінними IgE-рецепторами опасистих клітин, перехресно пов’язаними з пеніциліном, що призводить до активації опасистих клітин з подальшим вивільненням численних медіаторів (триптази, гістаміну, серотоніну, фактора агрегації тромбоцитів, лейкотрієну С4, простагландину D2 та ін.) з розвитком відповідних клінічних симптомів (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, гіпотензія, анафілаксія). При неалергічних реакціях активація опасистих клітин та вивільнення тих самих медіаторів алергічної відповіді відбуваються без участі IgE-антитіл та можуть виникати без стадії сенсибілізації вже при першому контакті з алергеном. Вони клінічно не відрізняються від алергічних реакцій та утворюються після взаємодії ЛЗ з клітинами запалення, такими як опасисті клітини, базофілами та нейтрофілами, за допомогою механізмів, що ґрунтуються на надмірному інгібуванні специфічних ферментів, таких як інгібування циклооксигенази (ЦОГ)-1 (фармакологічний ефект) у реакції на НПЗП або нецільова окупація рецепторів ліками (пряма стимуляція), наприклад рецептора G-білка, пов’язаного з Mas (MRGPRX2), на опасистих клітинах нервово-м’язовим блокатором (NMBA) і фторхінолонами [39, 40].

У реакціях II типу антитіла/імунні комплекси спрямовані на структури клітинних мембран еритроцитів, лейкоцитів або тромбоцитів, що призводить до деструкції/секвестрації цих клітин та розвитку гемолітичної анемії, тромбоцитопенії, агранулоцитозу тощо. При реакціях III типу антитіла, що утворюються протягом 4–10 днів, реагують з білком, що переносить пеніцилін, формуючи розчинні імунні комплекси. Активація комплементу і осадження його в малих судинах зумовлюють стимуляцію нейтрофілів через рецептор Fc-IgG, що призводить до вивільнення протеолітичних ферментів, пошкодження тканин, місцевого судинного запалення (васкуліт мілких судин, сироваткова хвороба, органоспецифічні ураження тощо) [5].

Механізми розвитку уповільнених реакцій на АБ, зокрема β-лактами, більш різноманітні [40]. Ці реакції є Т-клітинноопосередкованими та розвиваються через >6 год після введення пеніцилінів або інших АБ, а також під час курсу тривалої терапії ними. При цьому типі реакції відмічають переважання Т-клітин CD4+ у периваскулярній дермі та високі рівні CD4+ і CD8+ Т-клітин у дермо­епідермальному шарі та епідермісі. Ці клітини активуються та експресують високі рівні шкірного хомінг-рецептора, антигену шкірних лімфоцитів і виробляють цитотоксичні маркери, такі як перфорин і гранзим В. Патерн цитокінів і хемокінів в основному складають Th1 (інтерферон (IFN)-γ і фактор некрозу пухлини-α), інтерлейкін (IL)-5, IL-8, а також можуть бути залучені інші Т-клітини та нейтрофіли. Патогенез синдрому Стівенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу, які належать до РГЧ уповільненого типу та виникають через 4–28 днів після прийому амінопеніцилінів або фторхінолонів, пов’язаний з апоптозом епідермальних кератиноцитів, що індукується Т-клітинами за допомогою двох шляхів: ліганду Fas/Fas або перфорин-гранзиму B. Патофізіологія РГЧ у вигляді шкірного висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS) включає утворення еотаксину та IL-5, що важливо для залучення еозинофілів. Така реакція на ліки розвивається через 2–8 днів після введення пеніциліну та супроводжується лихоманкою, лімфаденопатією, еозинофілією, атиповим лімфоцитозом, інфільтрацією шкіри та внутрішніх органів (печінки, нирок, очей, легень, серця) CD4+ і CD8+ Т-клітинами та еозинофілами. Гострий генералізований екзантемоподібний пустульоз (ГГЕП) розвивається протягом 24–72 год після прийому амінопеніцилінів, супроводжується лихоманкою, нейтрофільним лейкоцитозом, утворенням стерильних пустул на згинальних поверхнях кінцівок [5, 41].

Отже, механізм кожної РГЧ можна визначити тим, як ЛЗ взаємодіють з імунною системою. Так, існує три основні процеси, за допомогою яких Т-клітини стимулюються ліками: 1) концепція гаптенів (хімічно реактивних невеликих сполук з молекулярною масою <1000 Да), які зв’язуються з білками/пептидами та ковалентно їх модифікують; 2) концепція прогаптенів, які не є хімічно реактивними і не можуть утворювати ковалентного зв’язку із пептидом; 3) концепція P-i (фармакологічна взаємодія ліків з імунними рецепторами) [42].

Проблема перехресної реактивності між АБ

Алергічні реакції на β-лактамні АБ, як вже вказувалося вище, є частою причиною побічних медикаментозних реакцій, опосередкованих специфічними імунологічними механізмами. Через подібність у структурі існує перехресна реактивність між різними пеніцилінами та між пеніцилінами і цефалоспоринами. Загальним у їх структурі є 4-членне β-лактамне кільце, яке у пеніцилінів зчленоване з 5-членним тіазолідиновим кільцем, а у цефалоспоринів з 6-членним дигідротіазиновим кільцем [43–45]. Так, у пацієнтів з алергією на амінопеніцилін перехресна реактивність з аміноцефалоспоринами може перевищувати 30% [46]. Перехресна реактивність між пеніцилінами специфічно описана для цефалоспоринів I і II поколінь. Крім того, може виявлятися перебільшена поширеність перехресної реактивності між пеніцилінами та цефало­споринами внаслідок забруднення препаратів цефало­споринів залишковою кількістю пеніциліну [5, 47]. Що стосується цефалоспоринів, всі препарати I покоління мають потенційну перехресну реактивність, ймовірно, внаслідок структурної подібності з пеніциліном. Перехресна реактивність між цефалоспоринами II та III покоління виникає рідко. При цьому клінічно значуща перехресна реактивність є між цефтріаксоном, цефотаксимом, цефепімом, які мають один і той самий бічний ланцюг у положенні R1; також між цефуроксимом та цефтазидимом [5, 47]. Перехресна реактивність у пацієнтів з МА на пеніцилін у <1% випадків супроводжується перехресною реакцією між пеніцилінами та азтреонамом і карбапенемами [46, 48, 49].

Але наскільки проблема перехресної реактивності між β-лактамами актуальна в реальній клінічній практиці? Так, 75% пацієнтів з алергією на цефалоспорини можуть переносити пеніциліни, а >95% пацієнтів з алергією на цефалоспорини можуть переносити карбапенеми і монобактами. Однак пацієнтам з алергією на амоксицилін слід уникати призначення цефадроксилу, цефатризину, цефпрозилу, а особам з алергією на ампіцилін слід уникати призначення цефалексину, цефаклору, цефрадину [50, 51]. Імовірність розвитку перехресних реакцій на цефалоспорини у пацієнтів з алергією на пеніцилін найбільш висока (10–15%) для препаратів I покоління і мінімальна (1–2%) для цефалоспоринів III–IV покоління [52, 53]. Але слід відзначити, що дослідження останніх років свідчать про те, що перехресні реакції між β-лактамними АБ відмічають рідше, ніж це вважали раніше [54, 55].

Проблема перехресної реактивності між АБ інших груп вивчена меншою мірою. Так, дані щодо перехресної алергії відразу на декілька макролідів, за даними одних авторів, відсутні, а за даними інших відзначаються перехресні реакції між усіма макролідами, що потребує подальшого вивчення цієї проблеми [34, 56]. Перехресне реагування між фторхінолонами вивчено недостатньо, проте наявні нині дані дозволяють припускати наявність високої частоти перехресних реакцій між препаратами цієї групи [34, 57]. Також нерідкісні перехресні реакції в межах різних аміноглікозидів (стрептоміцин, канаміцин, гентаміцин, амікацин, неоміцин) [34].

Отже, лікарям завжди необхідно враховувати можливу перехресну реактивність між окремими АБ різних груп, що має особливе значення при призначенні β-лактамів особам з обтяженим алергологічним анамнезом щодо антибактеріальних засобів, оскільки шкірні проби часто виявляють перехресну реактивність між пеніцилінами та цефалоспоринами [5, 6].

Клінічні прояви МА на АБ

Клінічні прояви МА на АБ, включаючи небезпечні для життя, на думку вітчизняних та зарубіжних фахівців [5, 6, 43], можна класифікувати наступним чином:

1) IgE-залежні реакції, що виникають зазвичай протягом 1 год (максимум до 6 год) після введення ЛЗ: кропив’янка та/або ангіоневротичний набряк, інші шкірні прояви, свербіж, риніт, візинг, гастроінтестинальні симптоми (діарея, коліки, блювання), анафілаксія (свербіж шкіри долонь і стоп, який пізніше стає генералізованим, генералізована еритема, кропив’янка, задишка, утруднення ковтання і мовлення, артеріальна гіпотензія, тахікардія та/або втрата свідомості, дихальні, шлунково-кишкові, серцево-судинні розлади, анафілактичний шок);

2) сповільнені РГЧ до β-лактамів, що виникають пізніше, ніж через 1 год (частіше через 24–48 год) після введення ЛЗ: гострий генералізований екзантематозний пустульоз, контактний дерматит (синдром бабуїна), синдром медикаментозної реакції з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), багатоформна еритема, екзантематозне або макулопапульозне медикаментозне ураження, фіксований медикаментозний висип, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозно-індукований вовчак, відстрочена кропив’янка та/або ангіоневротичний набряк.

У чинному наказі МОЗ України щодо надання допомоги пацієнтам з МА, включаючи анафілаксію [6], пропонується дещо інша зручна для практичного використання класифікація МА, в якій виділяються системні та органні реакції на ліки. До системних реакцій віднесені анафілактичний шок, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, алергічний васкуліт, сироваткова хвороба, медикаментозна лихоманка, аутоімунні захворювання, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєла), викликані ЛЗ. До органних (регіональних) реакцій, відповідно, віднесені наступні: 1) шкірні прояви: кропив’янка і ангіоневротичний набряк, алергічний васкуліт, медикаментозна токсикодермія, фіксований медикаментозний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна ексудативна еритема, ексфоліативний дерматит, ерит­родермія, алергічний контактний дерматит, фотоалергічний дерматит, макулопапульозний висип; 2) гематологічні прояви: тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, нейтропенія; 3) ураження внутрішніх органів: нирок — інтерстиціальний гломерулонефрит, печінки — медикаментозний гепатит, легень — медикаментозний пневмоніт, серця — медикаментозний міокардит.

Також, на думку інших фахівців [58, 59], є логічним розподіл клінічних проявів МА залежно від типу імунної відповіді організму на той чи інший ЛЗ (таб­лиця), що полегшує лікарю правильний вибір методів діагностики та лікування відповідних проявів МА.

Таблиця. Класифікація РГЧ до лікарських засобів на основі типу імунної відповіді на них [59]

Діагностика

Діагностичний підхід при виникненні РГЧ до ЛЗ передбачає використання таких методів дослідження: 1) клініко-анамнестичні дані; 2) шкірні тести з препаратом (in vivo); 3) лабораторні тести з ліками (in vitro); 4) провокаційні тести з ліками. Як правило, перші три методи дають основну інформацію і достатні для підтвердження діагнозу, якщо анамнез, результати шкірних тестів і визначення специфічного IgE відповідають один одному. У разі невідповідності цих даних може знадобитися проведення провокаційної проби з ЛЗ [37].

Діагностика МА, регламентована наказом МОЗ України від 30.12.2015 р. № 916 [6], пропонує майже аналогічний поетапний підхід до вирішення цієї проблеми. У рамках цієї публікації зупинимося лише на І етапі, який доступний лікарю будь-якого фаху та базується на клініко-анамнестичних даних. Алергологічний, зокрема фармакологічний анамнез повинен збиратися у пацієнта насамперед на первинній ланці, тобто ще до призначення йому будь-яких ліків. Слід пам’ятати, що це — перший крок до точного діагнозу, який має найбільш високий рівень рекомендацій А. При підозрі на МА лікар має надати пацієнту для заповнення затверджену у вищезгаданому наказі МОЗ України анкету-опитувальник, після заповнення якої пацієнт обов’язково ставить свій підпис.

Активне й прицільне рутинне опитування лікарем стосовно алергологічного анамнезу кожного пацієнта, якому планується призначити антибіотикотерапію з приводу бактеріальних інфекцій респіраторної системи, є запорукою швидкого виявлення безпосередньо на прийомі осіб з групи високого ризику РГЧ та попередження розвитку серйозних ПР на ліки.

Лікар аналізує дані анкетування й за необхідності скеровує пацієнта на консультацію до лікаря-алерголога або лікаря-алерголога дитячого з відповідною медичною документацією.

У діагностиці РГЧ на ліки найбільш важливе значення (рівень доказів А), як вказувалося вище, надається даним алергологічного анамнезу пацієнта.

При збиранні анамнестичних даних необхідно отримати відповіді на наступні запитання:

1) на який препарат розвинулася РГЧ (або які препарати приймали на момент її розвитку);

2) на який день прийому препарату розвинулася РГЧ;

3) шлях введення препарату;

4) через який проміжок часу після прийому ЛЗ розвинулася РГЧ, оскільки можливі реакції негайного та сповільненого типу;

5) в якій дозі застосовувався препарат;

6) клінічні прояви РГЧ;

7) чим усувалися прояви ПР;

8) з приводу чого застосовувався препарат;

9) чи були раніше ПР на ЛЗ;

10) чи отримував пацієнт після ПР препарати з цієї групи;

11) які препарати пацієнт приймав і переносив добре;

12) чи обтяжений у пацієнта сімейний та особистий анамнез з алергії;

13) чи має пацієнт супутню патологію (вірусні, бактеріальні, грибкові інфекції, патологія шлунково-кишкового тракту, печінки, ендокринної системи), яка може сприяти формуванню ПР на ліки.

Важливими критеріями МА на ліки, на які слід особливо звернути увагу лікарю, є наступні: 1) МА не нагадує фармакологічну дію ЛЗ; 2) МА виникає від мінімальної кількості препарату (іноді це сліди ліків) при будь-якому способі його введення; 3) після першого контакту з ЛЗ повинен пройти період сенсибілізації (зазвичай 3–5 днів), хоча й можлива прихована сенсибілізація; 4) МА виникає у вигляді класичних симптомів алергії; 5) симптоми МА повторюються при наступних введеннях ліків-алергенів або подібних до них за антигенною структурою препаратів; 6) у пацієнта можлива еозинофілія крові та/або тканинна еозинофілія; 7) відміна препарату призводить до регресу симптомів РГЧ.

Клініко-анамнестичні дані в більшості випадків дозволяють лікарю вирішити питання про необхідність консультації пацієнта лікарем-алергологом, лікарем-алергологом дитячим або про відсутність такої необхідності. Показання до направлення пацієнта до лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого наступні: 1) пацієнти, які мають в анамнезі МА на бензилпеніцилін, антибактеріальні ліки і, ймовірно, потребуватимуть подальшої антибіотикотерапії; 2) пацієнти з множинною МА/непереносимістю ЛЗ; 3) пацієнти, які могли б мати алергію на препарати білкової природи і потребують введення цих речовин; 4) пацієнти, які мають в анамнезі ПР на НПЗП і потребують застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП; 5) пацієнти, які мають тяжкі форми алергічних захворювань в анамнезі або у стадії загострення; 6) пацієнти з алергічними реакціями на місцеві анестетики; 7) пацієнти, які мають в анамнезі реакції на індукційні агенти; 8) пацієнти, які мають в анамнезі реакції на препарати, які містять йод, вітаміни тощо.

Тактика лікування

Тактика лікування пацієнта з МА базується на наступних етапах:

1) надання за існуючими стандартами невідкладної допомоги при анафілаксії [60];

2) елімінація ліків-алергенів (відміна всіх ЛЗ за винятком життєво необхідних, якщо є впевненість у тому, що вони не є алергенами);

3) тести in vivo та in vitro з ЛЗ;

4) призначення ліків, найменш вірогідних у плані причин МА, з урахуванням їх можливих перехресних властивостей;

5) мінімізація впливу інших алергенів (гіпоалергенна дієта, безлатексне середовище та ін.);

6) призначення залежно від механізмів розвитку РГЧ та за показаннями антигістамінних препаратів, системних та топічних кортикостероїдів, бронхолітиків, антагоністів лейкотрієнів, циклоспорину тощо;

7) обов’язкова фіксація даних про розвиток МА в медичній документації пацієнта;

8) десенсибілізація ліками-алергенами (АБ, НПЗП, протипухлинні, протитуберкульозні засоби), якщо пацієнт за життєвої необхідності потребує їх застосування [5, 6].

Профілактика

Профілактика МА традиційно базується на заходах загального порядку та індивідуальних заходах. Заходи загального порядку містять наступне: 1) боротьба з поліпрагмазією; 2) дотримання порядку відпуску ліків з аптек (АБ мають відпускатися суворо за рецептом лікаря); 3) налагодження в закладах охорони здоров’я раннього виявлення і профілактики МА, фіксація всіх її випадків у медичній документації; 4) заборона застосування ліків в якості консервантів; 5) проведення інформаційної роботи з приводу МА серед медичних працівників та населення. Індивідуальні заходи щодо профілактики МА повинні здійснюватися особами, які приймають ЛЗ, та медичними працівниками, які їх призначають: 1) збирання алергологічного та фармакологічного анамнезу, результати якого визначають потребу в додатковому обстеженні пацієнтів; 2) не допускати поліпрагмазії в лікуванні пацієнтів; 3) обережно призначати пролонговані і полікомпонентні препарати; 4) враховувати наявність у пацієнта алергічних, вірусних, грибкових захворювань, уражень внутрішніх органів, які зумовлюють або підвищення ризику сенсибілізації до ЛЗ, або тяжкий перебіг побічних реакцій на ліки тощо.

Висновки

1. Необхідне обов’язкове ведення документації на всіх етапах курації пацієнта з ПР на ліки (детальний опис випадку, його семіологія, хронологія для всіх препаратів, які застосовуються, результати дообстеження).

2. Оптимальним рішенням для лікаря за наявності в анамнезі алергічної реакції слід вважати призначення альтернативного препарату з аналогічними фармакологічними властивостями, але іншою хімічною структурою.

3. АБ β-лактамного ряду частіше за інші ліки викликають МА.

4. Проблема перехресної реактивності між АБ зі схожими антигенними детермінантами особливо актуальна для пеніцилінів та цефалоспоринів 1-го покоління, а також для групи аміноглікозидів. Ця проблема неактуальна для пеніцилінів, монобактамів та карбапенемів і недостатньо вивчена для макролідів та фторхінолонів.

5. Не слід встановлювати діагноз МА лише на підставі даних лабораторних тестів, значна частина яких в Україні не валідована, прирікати пацієнтів на довічний «ярлик» такого діагнозу та позбавляти їх можливості ефективно лікуватися препаратами, які не є причинно-значущими.

NPS-UA-NP-00134
Exp. date 08/08/2026

Непромоційна інформація для професійної
діяльності медичних/фармацевтичних працівників.
Матеріал підготовлено за підтримки Тева в Україні.
Інформація є професійною точкою зору автора.
Сторони підтверджують відсутність конфлікту інтересів.

Список використаної літератури

• 1. Khan L.M. (2013) Comparative epidemiology of hospital-acquired adverse drug reactions in adults and children and their impact on cost and hospital stay — a systematic review. Eur. J. Clin. Pharmacol., 69: 1985–1996.
• 2. Trubiano J.A., Cairns K.A., Evans J.A. et al. (2015) The prevalence and impact of antimicrobial allergies and adverse drug reactions at an Australian tertiary centre. BMC Infect. Dis., 16: 15–572.
• 3. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. (2014) International Consensus on drug allergy. Allergy, 69: 420–437.
• 4. Радченко О.М. (2016) Медикаментозна алергія. Рац. фармакотер., 1(38): 5–12.
• 5. Кайдашев И.П. (2016) Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей. Медкнига, Київ, 288 с.
• 6. Наказ МОЗ України від 30.12.2015 р. № 916 «Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Медикаментозна алергія, включаючи анафілаксію».
• 7. Лавренко А.В., Кайдашев И.П. (2018) Изучение распространенности гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам среди населения Украины. Проблеми екології і медицини, 22(1–2): 7–10.
• 8. Renaudin J.M., Beaudouin E., Ponvert C. et al. (2013) Severe drug-induced anaphylaxis: analysis of 333 cases recorded by the Allergy Vigilance Network from 2002 to 2010. Allergy, 68(7): 929–937. doi: 10.1111/all.12168.
• 9. Zubchenko S., Kril I., Lomikovska M. et al. (2021) Anamnestic, clinical an laboratory data analysis of patients for drug hypersensitivity reactions. Імунологія та алергологія: наука і практика, 3: 5–13. doi:10.37321/immunology.2021.3-01.
• 10. Пухлик Б.М., Викторов А.П., Зайков С.В. (2005) Лекарственная аллергия и побочные эффекты лекарственных средств в аллергологии. Львів, Медицина світу, 108 с.
• 11. Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology (2010) Drug allergy: an updated practice parameter. Ann. Allergy Asthma Immunol., 105(4): 259–273.
• 12. Alnæs M.B., Oppegaard O., Kittang B.R. et al. (2023) A new pathway for penicillin delabeling in Norway. World Allergy Organization J., 16: 100829.
• 13. Trubiano J.A., Adkinson N.F., Phillips E.J. (2017) Penicillin allergy is not necessarily forever. JAMA, 318: 82–83. doi.org/10.1001/jama.2017.6510.
• 14. Blumenthal K.G., Peter J.G., Trubiano J.A. et al. (2019) Antibiotic allergy. Lancet, 393: 183–198. doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)32218-9.
• 15. Wang X.M., Kennard L., Rutkowski K. et al. (2022) Amoxicillin hypersensitivity Patient outcomes in a seven-year retrospective study. Ann. Allergy Asthma Immunol., 129: 507−514.
• 16. Castells M., Khan D.A., Phillips E.J. (2019) Penicillin Allergy. N. Engl. J. Med., 381: 2338−2351.
• 17. Macy E., Romano A., Khan D. (2017) Practical management of antibiotic hypersensitivity in 2017. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 5(3): 577−586.
• 18. Parmar J.S., Nasser S. (2005) Antibiotic allergy in cystic fibrosis. Thorax, 60(6): 517–520.
• 19. Hanschmann T., Francuzik W., Dolle-Dierke S. et al. (2023) Different phenotypes of drug-induced anaphylaxis — Data from European Anaphylaxis Registry. Allergy, 78(6): 1615–1627.
• 20. Picard M., Bégin P., Bouchard H. et al. (2013) Treatment of patients with a history of penicillin allergy in a large tertiary-care academic hospital. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 1(3): 252–257. doi: 10.1016/j.jaip.2013.01.006.
• 21. Blumenthal K.G., Shenoy E.S., Varughese C.A. et al. (2015) Impact of a clinical guideline for prescribing antibiotics to inpatients reporting penicillin or cephalosporin allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol., 115(4): 294–300.
• 22. Cavkaytar O., Karaatmaca B., Cetinkaya P.G. et al. (2017) Characteristics of drug-induced anaphylaxis in children and adolescents. Allergy Asthma Proc., 38(5): 56–63.
• 23. Vyles D., Chiu A., Simpson P. et al. (2017) Parent-reported penicillin allergy symptoms in the pediatric emergency department. Acad. Pediatr., 17(3): 251–255.
• 24. Norton A.E., Konvinse K., Phillips E.J. et al. (2018) Antibiotic Allergy in Pediatrics. Pediatrics, 141(5): e20172497.
• 25. Guarnieri K.M., Xie S.S., Courter J.D. et al. (2022) Distinct Characteristics and Chronology of Amoxicillin-Associated Reactions in Pediatric Acute Care Settings. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 10: 2951–2957.
• 26. Yaytokgil S.B., Selmanoglu A., Kulhas I. et al. (2024) Evaluation of the frequency and characteristics of drug hypersensitivity reactions in hospitalized children: Real life-cohort study. World Allergy Organization J., 17: 100893.
• 27. Min-Hye K., Dong Yoon K., Young-Hee N. et al. (2023) Clinical aspects of severe cutaneous adverse reactions caused by beta-lactam antibiotics: A study from the Korea SCAR registry World Allergy Organization J., 16: 100738.
• 28. Campi P., Manfredi M., Severino M. (2007) IgE-mediated allergy to pyrazolones, quinolones and other non-betalactam antibiotics. In: Pichler W.J., ed. Drug Hypersensitivity. Basel, Karger: 216–32.
• 29. Araujo L., Demoly P. (2008) Macrolides allergy. Curr. Pharm. Des., 14(27): 2840–2862.
• 30. Demoly P., Benahmed S., Valembois M. et al. (2000) Allergy to macrolide antibiotics. Review of the literature. Presse Med., 29(6): 321–326.
• 31. Rebelo G.E., Fonseca J., Araujo L. et al. (2007) Drug allergy claims in children: from self-reporting to confirmed diagnosis. Clin. Exp. All., 38(1): 191–198.
• 32. Khan D.A., Solensky R. (2010) Drug allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 125 (Suppl. 2): 126–37. doi: 10.1016/j.jaci.2009.10.028.
• 33. Scherer K., Bircher A. (2005) Hypersensitivity reactions to fluoroquinolones. Curr. Allergy Asthma Rep., 5: 15–21.
• 34. Березняков И.Г. (2018) Краткий справочник по эмпирическому использованию антибиотиков с лечебной и профилактической целью. ТОВ «НВП «Інтерсервіс», Київ, 294 с.
• 35. Piotin A., Godet J., Trubiano J.A. et al. (2022) Predictive factors of amoxicillin immediate hypersensitivity and validation of PEN-FAST clinical decision rule. Ann. Allergy Asthma Immunol., 128: 27−32.
• 36. Шарікадзе О., Охотнікова О., Трубка І. та ін. (2023) Гострі алергічні реакції в практиці лікаря-стоматолога (огляд літератури). Oral and General Health, 4(3–4).
• 37. Torres M.J., Blanca M. (2010) The complex clinical picture of β-lactam hypersensitivity: penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems and clavams. Med. Clin. N. Am., 94: 805–820.
• 38. Bircher A.J., Scherer Hofmeier K. (2012) Drug hypersensitivity reactions: Inconsistency in the use of the classification of immediate and nonimmediate reactions. J. Allergy Clin. Immunol., 129: 263–266.
• 39. Castells M. (2017) Diagnosis and management of anaphylaxis in precision medicine. J. Allergy Clin. Immunol., 140(2): 321–333. doi: 10.1016/j.jaci.2017.06.012. 40.
• 40. Felix M.M.R., Aun M.V., de Menezes U.P. et al. (2021) Allergy to penicillin and betalactam antibiotics. Einstein (São Paulo), 19: 1–13.
• 41. Blanca M., Romano A., Torres M.J. et al. (2009) Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy, 64: 183–193.
• 42. Pichler W.J. (2007) Drug hypersensitivity. Karger: 55–173.
• 43. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. (2014) International Consensus on drug allergy. Allergy, 69: 420–437.
• 44. Torres M.J., Mayorga C., Pamies R. et al. (1999) Immunologic response to different determinants of benzylpenicillin, amoxicillin, and ampicillin. Comparison between urticaria and anaphylactic shock. Allergy, 54(9): 936–943.
• 45. Moreno F., Blanca M., Mayorga C. et al. (1995) Studies of the specificities of IgE antibodies found in sera from subjects with allergic reactions to penicillins. Int. Arch. Allergy Immunol., 108(1): 74–81.
• 46. Caruso C., Valluzzi R.L., Colantuono S. et al. (2021) β-Lactam Allergy and Cross-Reactivity: A Clinician’s Guide to Selecting an Alternative Antibiotic. J. Asthma Allergy, 14: 31–46.
• 47. Devchand M., Trubiano J.A. (2019) Penicillin allergy: a practical approach to assessment and prescribing. Australian Prescriber, 42(6): 192–199.
• 48. Romano A., Gaeta F., Valluzzi RL. et al. (2013) Absence of cross-reactivity to carbapenems in patients with delayed hypersensitivity to penicillins. Allergy, 68: 1618–1621. doi.org/10.1111/all.12299.
• 49. Romano A., Gaeta F., Valluzzi R.L. et al. (2016) Cross-reactivity and tolerability of aztreonam and cephalosporins in subjects with a T cell-mediated hypersensitivity to penicillins. J. Allergy Clin. Immunol., 138: 179–186.
• 50. Romano A., Mayorga C., Torres M.J. et al. (2000) Immediate allergic reactions to cephalosporins: Cross-reactivity and selective responses. J. Allergy Clin. Immunol., 106(6): 1177–1183.
• 51. Torres M.J., Ariza A., Fernandez J. et al. (2010) Role of minor determinants of amoxicillin in the diagnosis of immediate allergic reactions to amoxicillin. Allergy, 65: 590–596.
• 52. Thompson J.W., Jacobs R.F. (1993) Adverse effects of newer cephalosporins. An update. Drug Saf., 9: 132–142.
• 53. Norrby S.R. (1995) Side Effects of Cephalosporins. Drugs, 34(Suppl. 2): 105–120.
• 54. Dickson S.D., Salazar S.D., Dickson, K.C. (2013) Diagnosis and management of immediate hypersensitivity reactions to cephalosporins. Clin. Rev. Allergy Immunol., 45(1): 131–142.
• 55. Khan D.A., Banerji A., Blumenthal K.G. et al. (2022) Drug allergy: a 2022 practice parameter update. J. Allergy Clin. Immunol., 150(6): 1333–1393.
• 56. Campi P., Manfredi M., Severino M. (2007) IgE-mediated allergy to pyrazolones, quinolones and other non-betalactam anti-biotics. In: Pichler WJ, ed. Drug Hypersensitivity. Basel: Karger: 216–232.
• 57. Scherer K., Bircher A. (2005) Hypersensitivity reactions to fluoroquinolones. Curr. Allergy Asthma Rep., 5: 15–21.
• 58. Romano A., Gueant-Rodrigues R.-M., Viola M. et al. (2004) Cross-Reactivity and Tolerability of Cephalosporins in Patients with Immediate Hypersensitivity to Penicillins. Annals Int. Med., 141(1).
• 59. Romano A., Blanca M., Torres M.J. et al. (2004) Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy, 59(11): 1153–1160.
• 60. Whyte A.F., Soar J. et al. (2022) Emergency treatment of anaphylaxis: concise clinical guidance. Clin. Med. (Lond.), 22 (4): 332–339.

Надійшла до редакції/Received: 27.07.2024
Прийнято до друку/Accepted: 30.07.2024