Мета роботи: розширити клінічний досвід застосування циклобензаприну, поглибити знання фармакологічних властивостей препарату, зробити підсумки клінічних випробувань циклобензаприну та охарактеризувати клінічний досвід його застосування при лікуванні гострого м’язового спазму та м’язово-тонічних синдромів.
Завдання роботи: продемонструвати розширені клінічні дослідження та можливості циклобензаприну, визначити основні переваги терапевтичного впливу порівняно з іншими препаратами цієї групи та різних форм застосування циклобензаприну.
Циклобензаприну гідрохлорид став доступним для лікування гострого спазму скелетних м’язів і є одним з небагатьох представників цієї групи, що пройшов багато клінічних випробувань із незмінним підтвердженням його ефективності [1, 2]. Початкові клінічні випробування, проведені під час премаркетингової оцінки препарату, показали, що він значно перевершував плацебо щодо полегшення ознак і симптомів гострого спазму скелетних м’язів. Крім того, виявлено, що циклобензаприн має більш швидкий початок дії, ніж інші міорелаксанти. Отримані дані як у контрольованих клінічних дослідженнях, так і в програмі постмаркетингового спостереження вказали на це. Лікування циклобензаприном пов’язане з небагатьма серйозними побічними ефектами (табл. 1) [3]. Порівняльна характеристика режимів дозування міорелаксантів центральної дії, згідно з інструкціями препаратів, зареєстрованих в Україні, представлена в табл. 2.
Таблиця 1. Порівняння ефектів міорелаксантів [3]
| Препарат | Механізм дії | Показання | Несприятливі побічні реакції |
|---|---|---|---|
| Тизанідин | Стимулює α2-адренорецептори, що пригнічує вивільнення збуджувальних нейромедіаторних амінокислот (глутамату й аспартату) |
|
|
| Толперизон | Блокує Na-канали інтернейронів, пригнічує рефлекторну активність на спінальному рівні | Симптоматичне лікування м’язового спазму у дорослих після перенесеного інсульту. | Найчастіше виникали такі побічні реакції, як порушення з боку шкіри, системні порушення з боку нервової і травної систем. Близько 50–60% випадків побічних реакцій, асоційованих із застосуванням толперизону, становили реакції гіперчутливості. Загалом ці реакції були несерйозними і минали самостійно. Виникали й реакції гіперчутливості, що становили загрозу для життя. |
| Циклобензаприну гідрохлорид | Вплив на γ- і α-мотонейрони і зниження рухової активності | Усунення м’язового спазму, що супроводжується гострими больовими відчуттями з боку опорно-рухового апарату, як доповнення до режиму обмеженої фізичної активності та лікувальної фізкультури. Поліпшення виявляється усуненням м’язових спазмів та пов’язаних з ними ознак і симптомів, а саме:
|
Протипоказаний при попередніх реакціях гіперчутливості та нижченаведених станах:
|
| Баклофен | Агоніст рецепторів γ-аміномасляної кислоти, пригнічує моно- і полісинаптичні спінальні рефлекси | Спастичні стани під час:
|
Найчастіше виникають у пацієнтів зі спастичністю церебрального походження.
Сонливість, інсомнія, запаморочення, головний біль, слабкість, втома, порушення рівноваги, зниження швидкості реакції, психічне збудження, ейфорія, зниження артеріального тиску, серцебиття, біль у грудній клітці, колапс, нудота, блювання, запор / діарея, диспептичні явища, біль у животі, діурія, м’язовий біль, висип на шкірі. |
| Тіоколхікозид | Виявляє селективну афінність до γ-аміномасляної кислоти і гліцинових рецепторів | Ад’ювантна терапія болісних м’язових контрактур у випадках гострої патології хребта у дорослих та підлітків віком >16 років. | Не слід застосовувати:
|
| Метокарбамол | Загальне пригнічення центральної нервової системи | Для полегшення дискомфорту, пов’язаного із гострим болем при захворюваннях опорно-рухового апарату, як доповнення до режиму обмеженої фізичної активності (м’язового відпочинку), фізіотерапії та інших заходів. | Виражені алергічні реакції аж до анафілактичного шоку, брадикардія, артеріальна гіпотензія, втрата свідомості, диспепсія, жовтяниця (у тому числі холестатична), нудота та блювання, лейкопенія, амнезія, сплутаність свідомості, диплопія, непритомність або переднепритомний стан, сонливість, безсоння, легка м’язова дискоординація, ністагм, в’ялість, судоми (у тому числі епілептичні напади), запаморочення. |
Таблиця 2. Порівняльна характеристика режимів дозування міорелаксантів центральної дії, згідно з інструкціями препаратів, зареєстрованих в Україні
| Молекула, форма випуску | Добова доза, кратність | Необхідність титрування | Тривалість застосування | Різка відміна | Відповідність дозування дослідженням | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Початкова | Максимальна | |||||
| Тизанідин, таблетки | По 2 мг 3 рази на добу | 36 мг | Так | Тривало | Рикошетна артеріальна гіпертензія | ± |
| Баклофен, таблетки | По 5 мг 3 рази на добу | 100 мг | Так | Тривало | Ризик галюцинації та загострення спастичності | ± |
| Толперизон, таблетки | 150–450 мг за 3 прийоми | Ні | – | + | ||
| Тіоколхікозид, ампули | Внутрішньом’язово по 2 мл (4 мг) 2 рази на добу | Ні | 3–5 днів | – | + | |
| Тіоколхікозид, капсули | 8–16 мг за 2 прийоми | Ні | 5–7 днів | – | + | |
| Циклобензаприн, капсули | 15–30 мг 1 раз на добу | Ні | 2–3 тиж | – | + | |
| Метокарбамол | 1–3 г (2–6 ампул) 1–3 рази на добу | Ні | Не більше 3 днів поспіль, за необхідності повторних курсів — перерва 48 год | – | ± | |
Циклобензаприн являє собою економічно ефективний підхід до лікування гострого м’язового спазму, головним чином через швидке симптоматичне полегшення, яке він забезпечує [4]. Точний механізм дії циклобензаприну не вивчений, але вважають, що він пов’язаний зі зниженням тонічної соматичної рухової активності γ- та α-мотонейронів, діючи безпосередньо центрально на стовбур головного мозку. Вважалося, що міорелаксант центральної дії циклобензаприн є агоністом α2-адренорецепторів, що знижує м’язовий тонус шляхом зниження активності низхідних норадренергічних нейронів. H. Kobayashi та співавтори досліджували вплив циклобензаприну на низхідні нейрони шляхом вимірювання моносинаптичного рефлексу у щурів [5]. Циклобензаприн знижував амплітуду моносинаптичного рефлексу дозозалежно, і цей ефект не пригнічувався антагоністами α2-адренорецепторів ідазоксаном і йохімбіном. Індукована циклобензаприном депресія моносинаптичного рефлексу не послаблювала норадренергічних стимулів нейронів, спричинених 6-гідроксидопаміном. Однак циклобензаприн помітно пригнічував проходження моносинаптичного рефлексу, індукованого (+/–)-1-(4-йодо-2,5-диметоксифеніл)-2-амінопропаном, 5-HT2-агоністом рецепторів, у спіналізованих щурів, а виснаження 5-НТ DL-p-хлорфенілаланіном — пригнічувало депресивний вплив циклобензаприну на моносинаптичний рефлекс. Ці результати свідчать, що циклобензаприн є антагоністом рецептора 5-HT2, і що його м’язовий релаксивний ефект зумовлений інгібуванням серотонінергічної, а не норадренергічної низхідних систем у спинному мозку.
Фармакологічні властивості циклобензаприну пов’язані з усуненням спазму скелетних м’язів локального походження, не впливаючи на функцію м’язів. Крім зниження підвищеного м’язового тонусу, для циклобензаприну характерні слабкі анальгезивний та снодійний ефекти, антихолінергічна дія (як центральна, так і периферична).
Циклобензаприн із пролонгованим вивільненням розроблений з метою досягнення більш сприятливого фармакокінетичного профілю та можливості зручного прийому 1 раз на добу. Пролонгована форма діє м’якше, а відсутність піків концентрації усуває ризик виникнення сонливості, що притаманна в денний час у пацієнтів, які приймають циклобензаприн з негайним вивільненням. Опубліковано узагальнений аналіз двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень ідентичного дизайну в паралельних групах [6]. Дорослі з локальним м’язовим спазмом, пов’язаним з болем у шиї/нижній частині спини, були рандомізовані для лікування циклобензаприном у формі з продовженим вивільненням 15 (n=127) або 30 мг (n=126), циклобензаприном у формі з негайним вивільненням по 10 мг 3 рази на добу (n=123) або плацебо (n=128) протягом 14 днів. Статистично значуще поліпшення ефективності препарату, за оцінками пацієнтів, відзначали при прийомі циклобензаприну у формі з продовженим вивільненням у дозах як 15, так і 30 мг порівняно з плацебо. Пролонгована форма циклобензаприну позбавлена багатьох недоліків, а переваги зумовлюють можливість його застосування майже в усіх пацієнтів віком <65 років, практично без застережень. Прийом препарату 1 раз на добу в дозі 30 мг був ефективним для полегшення гострого м’язового спазму на основі оцінки ліків пацієнтом на 4-й день і, як правило, добре переносився з низькою частотою повідомлень про сонливість. Прийом циклобензаприну 15 мг на добу був ефективним при лікуванні гострого м’язового спазму на 8-й день.
Наявні докази біотрансформації циклобензаприну залежно від шляху введення. При парентеральному застосуванні концентрація в плазмі крові була значно вищою, ніж при пероральному прийомі, а концентрація виведення з сечею — вищою при пероральному прийомі препарату. Таким чином, найвищу біодоступність продемонстрував парентеральний шлях введення циклобензаприну [7].
Загалом порівняльна характеристика міорелаксантів показує, що каризопродол, циклобензаприну гідрохлорид і метаксалон становили >45% усіх рецептів, які виписували для лікування гострого болю опорно-рухового апарату [8]. Сукупний аналіз наявних даних свідчить, що препарат зменшує вираженість болю і покращує загальний стан кожного 3–9-го пацієнта, порівняно з плацебо протягом 1-го тижня лікування [9]. Водночас нестероїдні протизапальні препарати забезпечують загальне поліпшення стану лише у кожного 11-го пацієнта [10]. Вивчено різні дозові і тимчасові режими застосування препарату [11, 12]. Порівняльне дослідження циклобензаприну та діазепаму продемонструвало вищу ефективність першого щодо болю, спазму, функціонального стану та глобальної оцінки. Циклобензаприн має збалансований профіль безпеки, і передозування не таке проблематичне, як у разі застосування трициклічних психотерапевтичних засобів і спазмолітиків-бензодіазепінів [13].
Перевагою застосування циклобензаприну є рання активізація хворого, що веде до збереження фізіологічних патернів руху, попередження переходу больового синдрому в хронічний стан, збереження функціональної здатності опорно-рухового апарату. Зручність застосування пролонгованої форми циклобензаприну (1 раз на добу) забезпечує хороший комплаєнс, а можливість вибору режиму дозування — пристосування до індивідуальних потреб пацієнта. Збалансований профіль безпеки допомагає уникнути небажаних явищ.
Таким чином, циклобензаприн — найбільш досліджений, вивчений та клінічно випробуваний міорелаксант з мінімальною кількістю побічних реакцій та максимальною ефективністю лікування гострого м’язового спазму з хорошою біодоступністю та фармакодинамікою. Препаратом 1-го вибору для лікування болісного м’язового спазму при неспецифічному болю в спині серед існуючих на фармацевтичному ринку України вважається саме циклобензаприн. Додатковою перевагою циклобензаприну можна вважати лікарську форму з повільним вивільненням діючої речовини, що дозволяє застосовувати препарат 1 раз на добу. Слід зауважити, що це — єдиний препарат у своїй терапевтичній підгрупі, що має зазначену лікарську форму. Циклобензаприн представляє економічно ефективний підхід до лікування гострого м’язового спазму, головним чином через швидке симптоматичне полегшення стану, яке він забезпечує.
Список використаної літератури
- 1. Chou R., Peterson K., Helfand M. (2004) Comparative efficacy and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity and musculoskeletal conditions: a systematic review. J. Pain Symptom Manage, 28(2): 140–175.
- 2. See S., Ginzburg R. (2008) Choosing a skeletal muscle relaxant. Am. Fam. Physician., 78(3): 365–370.
- 3. Міщенко О.Я., Бездітко Н.В. (2021) Міорелаксанти центральної дії: роль і місце в лікуванні болю у спині. https://umj.com.ua/uk/publikatsia-223377.
- 4. Katz W.A., Dube J. (1988) Cyclobenzaprine in the treatment of acute muscle spasm: review of a decade of clinical experience. Clin. Ther., 10(2): 216–228.
- 5. Kobayashi H., Hasegawa Y., Ono H. (1996) Cyclobenzaprine, a centrally acting muscle relaxant, acts on descending serotonergic systems. Eur. J. Pharmacol., 311(1): 29–35. doi: 10.1016/0014-2999(96)00402-5.
- 6. Weil A.J., Ruoff G.E., Nalamachu S. et al. (2010) Efficacy and tolerability of cyclobenzaprine extended release for acute muscle spasm: a pooled analysis. Postgrad. Med., 122(4): 158–169. doi:10.3810/pgm.2010.07.2182.
- 7. Till A.E., Constanzer M.L., Demetriades J. et al. (1982) Evidence for route dependent biotransformation of cyclobenzaprine hydrochloride. Biopharm. Drug Dispos., 3(1): 19–28.
- 8. Toth P.P., Urtis J. (2004) Commonly used muscle relaxant therapies for acute low back pain: a review of carisoprodol, cyclobenzaprine hydrochloride, and metaxalone. Clin. Ther., 26(9): 1355–1367.
- 9. Braschi E., Garrison S., Allan G.M. (2015) Cyclobenzaprine for acute back pain. Can. Fam. Physician., 61(12): 1074.
- 10. Roelofs P.D., Deyo R.A., Koes B.W. et al. (2008) Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst. Rev., 1: CD000396.
- 11. Borenstein D.G., Korn S. (2003) Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin. Ther., 25(4): 1056–1073.
- 12. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (2015) Long-term Use of Cyclobenzaprine for Pain: A Review of the Clinical Effectiveness. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279660/
- 13. Cimolai N. (2009) Cyclobenzaprine: a new look at an old pharmacological agent, Expert Review of Clinical Pharmacology, 2(3): 255–263.
Відомості про авторів:
Орос Михайло Михайлович — доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету, Ужгород, Україна. Шундерюк Іван Едуардович — аспірант кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету, Ужгород, Україна. |
Information about the authors:
Oros Mykhailo M. — doctor of medical sciences, professor, head of the department of neurology, neurosurgery and psychiatry of the Uzhgorod National University, Uzhgorod, Ukraine. Shunderyuk Ivan E. — graduate student of the department of neurology, neurosurgery and psychiatry of the Uzhgorod National University, Uzhgorod, Ukraine. |
Надійшла до редакції/Received: 26.07.2024
Прийнято до друку/Accepted: 31.07.2024
