Прогресивне лікування неврологічного дефіциту у пацієнтів з хворобою дрібних судин головного мозку

Хвороба дрібних судин головного мозку (ХДСГМ) — це хронічне прогресуюче ураження дрібних перфоруючих артеріол, капілярів і, ймовірно, венул діаметром 50–400 мкм, що живлять білу речовину та глибокі структури сірої; характеризується різноманітною клінічною картиною та специфічними змінами при нейровізуалізації. Ці ураження можуть бути клінічно мовчазними, і у багатьох хворих немає симптомів, але збільшення їх кількості і комбінація різних типів пов’язані з когнітивними порушеннями, деменцією, депресією, порушеннями координації (ходи), паркінсонізмом, підвищеним ризиком інсульту і гіршими результатами у післяінсультний період [7].

Минаючи 30-річний ювілей

Концепція ХДСГМ, яка зараз є широковизнаною, бере початок у 1990-ті роки, з початком запровадження магнітно-резонансної томографії (МРТ) у повсякденну клінічну практику [8]. Тоді виявилося, що поширеність патологічних змін білої речовини в осіб віком 65 років і старше становить 80–90%, з величезною варіабельністю їх ступеня між окремими особами. З’явилося розуміння того, що цей феномен є маркером реалізації впливу судинних факторів ризику, зокрема артеріальної гіпертензії, під час старіння. Неврологи, радіологи, нейрохірурги, геріатри, радіологи ввели у вжиток десятки різних взаємозамінних термінів для опису тих самих знахідок під час візуалізації — судинна лейкоенцефалопатія, лейкоареоз, енцефалопатія Бінсвангера, підкіркова артеріосклеротична енцефалопатія тощо. Відповідну клінічну картину у вітчизняній літературі частіше позначали як дисциркуляторну енцефалопатію та судинну деменцію [9].

Вирішальне значення для досягнення професійної згоди щодо ХДСГМ мала публікація в 2013 р. критеріїв STRIVE (STandards for ReportIng Vascular changes on Euroimaging) — результату міжнародних зусиль щодо уніфікації термінології для опису їх клінічних і радіологічних аспектів [10]. Важливою перевагою запровадження STRIVE стали визначення діагностичних стандартів та опис фенотипів ХДСГМ (табл. 1) [7].

Таблиця 1. Скорочений опис типів ХДСГМ за даними STRIVE [10]

Орієнтирами для клінічної практики сьогодні є, зок­рема, дві нещодавно видані настанови Європейської організації боротьби з інсультом (European Stroke Organisation — ESO) щодо прихованих ХДСГМ (ESO Guideline on covert cerebral small vessel disease) (2021 р.) [6] та ХДСГМ (ESO guideline on cerebral small vessel disease) (2024) [11].

Епідеміологія, етіологія та фактори ризику

Порівняно з інсультом ХДСГМ відмічають в 6–10 разів частіше [12]. Підраховано, що на кожен симптоматичний інсульт припадає близько 10 «мовчазних» змін головного мозку [13]. Поширеність ХДСГМ зростає з віком, і істотних відмінностей за статтю у її поширенні немає. Так, за даними систематичного огляду і метааналізу, у країнах з низьким і середнім рівнем доходу зважена медіана віку (51,4 ± 0,0 року; діапазон: 36,3–80,2) була значущим предиктором поширеності помірної та тяжкої гіперінтенсивності білої речовини та лакун судинної етіології (табл. 2) [14].

Таблиця 2. Медіана поширеності (%) деяких типів ХДСГМ у країнах з низьким і середнім рівнем доходу серед загальної популяції, пацієнтів з інсультом чи деменцією [14]

Чи можна розглядати певний тягар МРТ-ознак ХДСГМ як варіант норми для певного віку? ESO у своїй настанові щодо прихованих ХДСГМ радить не заохочувати використання «вікових норм», оскільки невідомо жодної роботи із визначенням «безпечного порогу» МРТ-маркерів [6].

ХДСГМ може бути викликана різними патологічними процесами, найважливішими серед яких є такі [2, 3]:

• артеріолосклероз, спричинений старінням, гіпертензією та іншими звичайними судинними факторами ризику;
• церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦАА), спричинена відкладенням β-амілоїду в судинах.

Окрім вищеназваних відомих чинників ангіопатій, певну роль відіграє черепно-мозкова травма. З’являється все більше доказів, що вона може спричинити вплив на тканини як поблизу, так і далеко від початкового місця пошкодження, через парадоксальне посилення ендотеліально-індукованої вазодилататорної функції, внаслідок індукції NO-синтази (iNOS), порушення утилізації активних форм кисневих радикалів та функції ендотеліальних каліє­вих каналів [15, 16].

Церебральна аутосомно-домінантна артеріопатія з підкірковими інфарктами та лейкоенцефалопатією (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy — CADASIL), можливо, є найпоширенішою спадковою причиною ХДСГМ. Її поширеність серед дорослих працездатного віку становить близько 2–4 на 100 000 населення. Інші причини, пов’язані з генними, мітохондріальними, імунними та інфекційними процесами, доволі численні, хоча і рідкісні [17].

Отже, найважливішим фактором ризику (табл. 3), який можна модифікувати, є артеріальна гіпертензія [17].

Таблиця 3. Демографічні та клінічні фактори ризику ХДСГМ [17]

Патогенез

Дрібні судини головного мозку зазвичай знаходяться в базальних гангліях, таламусі, мосту, підкіркових шляхах білої речовини. Відходячи безпосередньо від великих судин головного мозку, кожна з них перфузує окрему територію з мінімальним внутрішнім перекриттям або анастомозом із сусідніми судинами. Через ці особливості дрібні судини піддаються високому ризику наслідків гіпертензії, а їх оклюзія з високою ймовірністю призводить до інфаркту через відсутність перфузії, що перекривається.

Порівняно з дрібними судинами інших органів, церебральні судини мають унікальний зв’язок із сусідніми клітинами паренхіми головного мозку, діючи як важливий компонент нервово-судинної одиниці (рис. 1). Вона складається з нейронів, ендотеліальних клітин, що знаходяться в малих кровоносних судинах, гладком’язових клітин судин, перицитів, астроцитів та інших мікрогліальних клітин. Ці клітини працюють разом, щоб регулювати церебральний кровотік, складають гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), сприяють активності нейронів і видаляють метаболічні побічні продукти, які становлять загрозу для нормальних клітинних функцій [1].

Рисунок 1. Нейроваскулярна одиниця, що відіграє ключову роль у регуляції церебрального кровотоку та властивостей ГЕБ [1]

Отже, ключовими ініціаторами патологічного процесу при ХДСГМ є ендотеліальна дисфункція та мікрозапалення, а не порушення проникності ГЕБ, як вважали раніше [19]. Так, вже на ранніх стадіях патогенезу пошкодження нейроваскулярних одиниць призводить до порушення регуляції кровотоку, судинної проникності, імунного обміну та виведення продуктів метаболізму. Може виникнути каскад подій, включаючи порушення ГЕБ, запалення, потовщення та ремоделювання стінки судин, а також звуження просвіту. Разом ці процеси зумовлюють широкий спектр уражень паренхіми головного мозку, включаючи геморагічні та негеморагічні (ймовірно ішемічні). Через порушення вазомоції та зниження вазореактивності ХДСГМ може порушити транспортування судинами розчинених речовин, потенційно викликаючи інтерстиціальне та периваскулярне накопичення білків, включаючи β-амілоїд. Це може зумовлювати вторинну дегенерацію нейронів і втрату гладком’язових клітин судин [1].

Клінічні прояви

Ознаки ХДСГМ нерідко знаходять випадково під час КТ або МРТ головного мозку в осіб без явного неврологічного анамнезу, внаслідок чого ураження називають «мовчазними» або «прихованими» ХДСГМ [6]. При цьому подальше психоневрологічне обстеження може виявити ознаки або симптоми нейрокогнітивної дисфункції, розлади настрою чи поведінки, дисфункцію ходи, інші рухові розлади, екстрапірамідні симптоми, апатію, депресію та загальне зниження продуктивності, які раніше пов’язували з нормальним старінням. До 20% безсимптомних людей похилого віку мають МРТ-ознаки судинних лакун, що більш ніж удвічі підвищують ризик подальшого інсульту та деменції [20].

Отже, симптоми та клінічний перебіг ХДСГМ дуже різно­манітні. Припускають, що ця варіабельність пов’язана з декількома факторами, включаючи варіації у пошкодженні судин (розташування, тип і ступінь), різні типи та ступені вторинної нейродегенерації, фактори стійкості тощо (рис. 2).

Рисунок 2. Фактори, що впливають на клінічну картину захворювання дрібних судин [17]

Останніми роками вираженість когнітивної стійкості у зв’язку з нейропатологією все більше пояснюють формуванням резервних можливостей на ранньому етапі життя. Людина з ХДСГМ може підтримувати когнітивні функції завдяки більш розвинутим та ефективним функціональним зв’язкам, включаючи нейронні синапси. Встановлені детермінанти резерву включають когнітивні здібності (IQ) у дитинстві, освіту та професію. Фактори ризику періоду дитинства можуть діяти внутрішньоутробно (наприклад через куріння матері, прееклампсію або затримку розвитку плода), під час та після пологів, включаючи неоптимальне харчування, психоемоційний стрес та соціально-економічну депривацію [21].

Хоча існує великий перелік станів, які можна вважати результатом ХДСГМ, найбільш поширеними клінічними проявами цієї патології є ішемічні лакунарні інсульти, внутрішньочерепні крововиливи та когнітивні порушення / деменція [1].

Ішемічний інсульт, спричинений ХДСГМ, може мати кращий короткостроковий прогноз, ніж інсульт іншої етіології, з більшою часткою пацієнтів, в яких відмічають незначні або легкі симптоми та нижчу смертність через рік [22]. Гірші результати зафіксовані у пацієнтів чоловіків та/або з анамнезом цукрового діабету чи попереднього інсульту/транзиторної ішемічної атаки (ТІА), пов’язаних з ХДСГМ.

У той час як ішемічні прояви ураження дрібних судин головного мозку зазвичай передвіщають відносно хороший результат, геморагічні ускладнення часто є найбільш руйнівним і небезпечним для життя результатом ХДСГМ. Спонтанний нетравматичний внутрішньомозковий крово­вилив, який виникає в результаті розриву дрібної церебральної артерії, що призводить до кровотечі в паренхімі головного мозку, називається внутрішньопаренхіматозним крововиливом (ВВП). Відповідні клінічні прояви варіюють від вогнищевого неврологічного дефіциту з мінімальною інвалідизацією до загрозливого для життя та можуть виявлятися як підкірковими, так і кортикальними ознаками залежно від локалізації.

Хоча всі інфаркти головного мозку можуть не призводити до гострих клінічних інсультів, прогресуючий розвиток «мовчазної» церебральної ішемії також може мати руйнівні наслідки з часом, тому термін «прихована» є більш точним. Оскільки тягар ХДСГМ накопичується з часом, зв’язки між різними ділянками головного мозку послаблюються, що веде до когнітивних порушень і, зрештою, до деменції. Вважається, що ХДСГМ також погіршує всі інші форми інтелектуальної деградації. За деякими даними, судинні захворювання спричиняють до 50% усіх випадків деменції.

Церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦАА) зазвичай проявляється транзиторними вогнищевими неврологічними епізодами, також відомими як амілоїдні напади, які зазвичай включають повторювану стереотипну вогнищеву слабкість та/або оніміння (або обидва). Нещодавній систематичний огляд показав, що у пацієнтів з конвексальним суб­арахноїдальним крововиливом, пов’язаним із ЦAA, відмічали 19% річний ризик внутрішньоцеребрального крововиливу [23]. Когнітивні порушення при ЦАА проявляються у вигляді спектру симптомів від суб’єктивного занепокоєння до тяжкої деменції. Більш рідкісною формою у пацієнтів із ЦAA є запальна реакція на амілоїд-β пептид, що називається запаленням, пов’язаним з ЦAA. Ці пацієнти мають змінений психічний стан, головний біль, фокальний неврологічний дефіцит і судоми. Це важливо усвідомлювати, оскільки його можна лікувати стероїдами [17].

Важливо пам’ятати, що вищеописані ураження, різні за своїм характером, об’єднує спільне походження внаслідок мікросудинної патології, що також проявляється дифузним характером структурних змін. Отже, ХДСГМ є захворюванням головного мозку у цілому із динамічним характером, що характеризується прогресом, регресом та двоспрямованими змінами [24].

Зокрема, дослідження свідчать, що регіонарна та генералізована атрофія головного мозку відбувається до розвит­ку клінічно очевидних когнітивних порушень. Вичерпання компенсаторних механізмів, яке може проявлятися, зокрема, ТІА, під впливом несприятливих факторів (підвищений систолічний артеріальний тиск) удвічі прискорює відсоткову втрату обсягу головного мозку порівняно з пацієнтами без ТІА в анамнезі [25]. Таким чином, і що найважливіше, цей період зменшення об’єму головного мозку до когнітивних змін відкриває вікно для профілактичних або нових терапевтичних засобів для пом’якшення складних хворобливих процесів, які можуть викликати підвищення рівня атрофії головного мозку.

Перспективний напрямок профілактики та лікування

Управління традиційними факторами ризику все ще є основним підходом до лікування або профілактики серцево-судинних захворювань [6, 11], незважаючи на те, що більшість із цих методів лікування ще не показали ідеального впливу на довгостроковий результат [24]. Спрямування на відновлення ГЕБ, ендотелію головного мозку та мікросудинну функцію є перспективним напрямом у модуляції основних патогенетичних ланок ХДСГМ [24].

Провідними завданнями при цьому є захист від пошкодження (нейропротекція) та забезпечення відновлення мозкових структур (нейрорепарація). Здатність до захисту та відновлення мозкових структур поєднує у собі цитиколін — ендогенна сполука, що зустрічається в природі. Вона спочатку була ідентифікована Євгеном Кеннеді [26] в 1956 р. як ключовий посередник у біосинтезі фосфатидилхоліну. Цитиколін (цитидин 5’-дифосфохолін, або ЦДФхолін) складається з цитидину і холіну, пов’язаних дифосфатним містком (рис. 3). Він є проміжною сполукою в утворенні (синтетичний шлях Кеннеді) фосфатидилхоліну — основ­ного мозкового фосфоліпіду. Для клінічного застосування цитиколіну синтезують його натрієву сіль.

Рисунок 3. Хімічна структура цитиколіну (цитидин ліворуч і дифосфохолін (триметилетанол-амоній) праворуч). Цитидин — це нуклеозид, утворений цитозином, приєднаним до рибозного кільця [1]

Цитиколін добре засвоюється при пероральному, внутрішньом’язовому та внутрішньовенному введенні. Дослідження показали, що біодоступність при пероральному та парентеральному шляхах введення практично однакові. Метаболізм цитиколіну відбувається в кишечнику та печінці з утворенням холіну та цитидину. Останні проходять через гематоенцефалічний бар’єр, швидко досягаючи тканин головного мозку із активним вбудовуванням у мембрани, цитоплазму і мітохондрії. При цьому холін діє на фосфоліпіди, а цитидин — на цитидинові нуклеотиди та нуклеїнові кислоти. Крім того, у холінергічних нейронах холін ацетилюється з утворенням нейро­медіатора ацетилхоліну. Цитиколін перевищує холін за нейротропною, особливо ноотропною активністю та має дуже низьку, у кілька разів нижче, ніж у холіну, токсичність. Тому його називають «покращеною» формою холіну. Останній, як відомо, сприяє нормальному метаболізму ліпідів, гомоцистеїну та підтримці нормальної функції печінки [27]. В Україні препарати цитиколіну Нейроцитин^® (готовий інфузійний розчин) та Нейроцитин^® С для перорального прийому представляє виробник ТОВ «Юрія-Фарм».

Нейроцитин^® і відновлення нервово-судинних одиниць

Цитиколін у складі препаратів сімейства Нейроцитин^® має значний нейрорегенеративний потенціал, що може краще пояснити його довготривалу сприятливу дію. Так, введення цитиколіну в дослідженнях in vivo зменшило апоптоз нейронів і сприяло церебральному, руховому та функціональному відновленню [29]. Зазначають, що цитиколін може полегшити репарацію шляхом посилення синаптичного росту та підвищення нейропластичності зі зменшенням нев­рологічного дефіциту та покращенням поведінкових показників, а також завдань навчання та пам’яті.

Зокрема, M. Gutiérrez-Fernández та співавтори [30] продемонстрували на експериментальній моделі інсульту in vivo, що лікування цитиколіном значно покращило функціональне відновлення, пов’язане зі зменшенням об’єму ураження за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ), меншою загибеллю клітин і зниженням експресії білка, пов’язаного з рецептором ліпопротеїнів низької щільності. Цитиколін посилював проліферацію клітин, васкулогенез та знижував рівні гліального фібрилярного кислого білка в периінфаркт­ній зоні. У дослідженні in vivo застосування цитиколіну після ішемічного ураження головного мозку протягом 10 днів показало значне покращення як моторного, так і соматосенсорного відновлення шляхом підвищення ней­рогенезу в пери­інфарктній зоні та зубчастій звивині [31].

Таким чином, цитиколін посилює як нейропротекторні, так і нейрорепараційні механізми головного мозку після ішемічного ураження (рис. 4).

Рисунок 4. Схематичне зображення дії цитиколіну на посилення процесів інгібування апоптозу, ангіо­генезу, нейрогенезу, гліагенезу, синаптогенезу та модуляції нейромедіаторів (всі ці ефекти схожі на ті, які викликають стовбурові клітини) [1]

Alberghina та співавтори [32] досліджували in vivo вплив цитиколіну на включення мічених попередників у церебральні фосфоліпіди, які піддалися гіпоксії. Групі тварин вводили 100 мг/кг маси тіла цитиколіну внутрішньо­очеревинно. Через 10 хв мічені попередники [2-3H]гліцерин і [1-14C] пальмітат вводили внутрішньошлуночково. Інша група тварин отримувала тільки попередники і була контрольною групою. Дослідники відзначили, що порівняно з контрольною групою тварини, які отримували цитиколін, продемонстрували підвищення питомої радіо­активності загальних ліпідів і фосфоліпідів у очищених мітохондріях, отриманих із півкуль головного мозку, мозочка та стовбура мозку. У наступному дослідженні та ж дослідницька група [33] показала, що цитиколін здатний протидіяти ефектам гіпоксії після включення мічених попередників у РНК і білки, особливо на ядерному та мітохондріальному рівнях.

LePoncin-Lafitte та співавтори [34] вивчали вплив цитиколіну на різні гістологічні зміни головного мозку на експериментальній моделі мультифокальної церебральної ішемії у кішок, в яких ішемічне ураження було спричинене введенням у внутрішню сонну артерію каліброваних мік­росфер із формуванням церебральних мікроінфарктів, що характеризувалися наявністю центральної ділянки некрозу, оточеної ділянкою напівтіні. Введення цитиколіну значно зменшувало кількість уражень, а також кількість екстравазованого альбуміну, що підтверджує, на думку цих авторів, що цитиколін виконує свою нейропротекторну роль проти ішемії, впливаючи на клітинні мембрани.

З використанням експериментальних моделей було також продемонстровано, що цитиколін діє як дофамінергічний агоніст і чинить особливо значний вплив на рівні дофаміну та його метаболітів у смугастому тілі. Підвищення рівня дофаміну може бути частково результатом пригнічення зворотного захоплення дофаміну, можливо, пов’язаного з дією цитиколіну на синтез фосфоліпідів. Крім того, цитиколін також впливає на інші моноаміни, серотонін і норадреналін, мускаринові та нікотинові рецептори, а також глутамат, опіоїди та гамма-аміномасляну кислоту, разом з важливими модулюючими ефектами на кілька внутрішньоклітинних сигнальних процесів.

Підсумувавши доступні дані, Drago та співавтори [35] дійшли висновку, що цитиколін є препаратом вибору для лікування цереброваскулярних захворювань, особливо при хронічній формі, оскільки його клінічне застосування виправдане фармакологічною дією, яку він чинить на центральну нервову систему. Підбиваючи підсумок, цитиколін:

• позитивно впливає на енергетичний обмін мозку;
• стимулює центральну нейротрансмісію;
• активує механізми відновлення клітин;
• зменшує розмір ішемічного ураження;
• пригнічує апоптоз, пов’язаний з ішемією;
• виявляє синергічний ефект з тромболітичними та нейро­протекторними препаратами;
• діє як дофамінергічний агоніст і модулює кілька внутрішньоклітинних сигнальних процесів.

Ці характеристики надають цитиколіну відповідний фармакологічний профіль для лікування цереброваскулярної патології із порушеннями ішемічного генезу.

Нейроцитин^® у лікуванні хронічних порушень мозкового кровообігу

Кокранівський систематичний огляд. У 2004 р. опуб­ліковано результати систематичного Кокранівського огляду, присвяченого ефективності та безпеці цитиколіну у лікуванні когнітивних, емоційних та поведінкових порушень, пов’язаних з хронічними церебральними розладами у людей похилого віку [36]. У систематичний огляд було включено 12 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень за участю 942 пацієнтів літнього віку з відповідними порушеннями внаслідок хронічних церебральних розладів. Завданням авторів була оцінка впливу терапії цитиколіном на увагу, пам’ять, поведінку, самоконтроль, загальний стан пацієнта, а також визначення безпеки та можливих побічних ефектів цитиколіну.

Середній вік пацієнтів становив понад 60 років, і багато досліджень включали осіб віком старше 70 років. У пізніші дослідження увійшли пацієнти з депресією, а в більш ранніх наявність цього розладу входила до критеріїв невключення. Цитиколін призначався у дозах від 100 до 1000 мг щодня, шляхи введення препарату також відрізнялися — перорально чи парентерально. Тривалість терапії цитиколіном теж була різною — від 20 днів до 3 міс. Максимальний період спостереження пацієнтів становив 3 міс.

Для аналізу даних автори використовували статистичні моделі фіксованого ефекту та середнє стандартизоване відхилення. Отримано такі дані щодо впливу цитиколіну:

1. Увага. Проаналізовані результати тестів у 760 пацієнтів, з них 369 отримували терапію цитиколіном, а 391 — плацебо. Сумарний ефект терапії цитиколіном становив –0,08 (–0,23; 0,06). Зроблено висновок, що терапія цитиколіном покращує увагу, але статистично незначно.

2. Пам’ять. Оцінено результати тестів у 894 пацієнтів, з них 441 отримував терапію цитиколіном, а 453 — плацебо. Сумарний ефект терапії цитиколіном становив 0,39 (0,10; 0,68), тобто цитиколін достовірно покращує пам’ять.

3. Поведінкові порушення. Проведено аналіз тестів на поведінкові порушення у 814 пацієнтів, з них 397 отримували терапію цитиколіном, а 417 — плацебо. Сумарний ефект терапії цитиколіном становив –0,70 (–1,20; –0,20). Зроблено висновок, що цитиколін позитивно впливає на поведінку пацієнтів.

4. Загальний клінічний стан. Оцінено результати тестів у 217 пацієнтів, з яких 115 отримували терапію цитиколіном та 102 — плацебо. Сумарний ефект терапії цитиколіном порівняно з плацебо (статистичний метод — Peto Odds Ratio) дорівнював 8,89 (95% довірчий інтервал 5,19; 15,22), що демонструє невеликий позитивний ефект цитиколіну щодо загального стану пацієнтів.

5. Безпека, переносимість та побічні ефекти терапії цитиколіном. Проведено аналіз переносимості терапії у 891 пацієнта: 452 отримували цитиколін, а 439 — плацебо. Показник відсутності побічних ефектів цитиколіну порівняно з плацебо (статистичний метод — Peto Odds Ratio) становив 1,61 (95% довірчий інтервал 0,98–2,65). Відмічено, що побічні ефекти цитиколіну відмічали рідше, ніж при використанні плацебо. Зроблено висновок, що терапія цитиколіном безпечна і добре переноситься пацієнтами.

Автори огляду наголосили, що загалом цитиколін чинить помірний і стійкий позитивний вплив на хронічні цереброваскулярні розлади, особливо на пам’ять, розумові здібності та контроль за поведінкою, але необхідні дослідження з тривалими періодами спостереження пацієнтів (понад 3 міс).

Італійське дослідження IDEALE. У 2015 р. опубліковано результати відкритого багатоцентрового дослідження, проведеного в Італії, — IDEALE [37]. Його особливість — тривалий період спостереження пацієнтів (9 міс). Метою було визначення ефективності та безпеки пероральної форми цитиколіну у пацієнтів літнього віку із когнітивним порушенням судинного генезу легкого ступеня. Критерії включення у дослідження наступні: вік ≥65 років; кількість балів за шкалою оцінки психічного статусу (Mini-Mental State Examination — MMSE) ≥21 бала або суб’єктивні когнітивні розлади (скарги пацієнта на зниження пам’яті) за відсутності порушень за результатами MMSE; наявність судинного ураження головного мозку за даними нейровізуалізації. Для оцінки функціональної активності використовувалися дві шкали — активності у повсякденному житті (Activities of Daily Living — ADL) та інструментальної активності у повсякденному житті (Instrumental Activities of Daily Living — IADL).

У дослідження включили 349 пацієнтів із 6 регіонів Італії. Терапію цитиколіном отримували 265 пацієнтів, серед яких було 122 чоловіки та 143 жінки віком 65–94 роки (середній вік 79,9±7,8 років). У контрольну групу увійшли 84 пацієнти, серед яких 36 чоловіків та 48 жінок 67–90 років (середній вік 78,9±7,01 року). Пацієнти отримували цитиколін перорально по 500 мг двічі на добу протягом усього періоду спостереження.

Результати були такими:

1) у групі цитиколіну за даними MMSE не встановлено значних змін до 3-го та 9-го місяця спостереження (22,4±4 бали вихідних; 22,7±4 бали на 3-му місяці та 22,9±4 бали на 9-му місяці спостереження). Відмічена лише невелика тенденція до покращення когнітивних функцій на 9-му місяці;

2) у групі контролю зазначалося погіршення когнітивних функцій за результатами MMSE (21,5 бала вихідно; 20,4 бала на 3-му місяці та 19,6 бала на 9-му місяці спостереження; –1,9 бала при порівнянні результатів вихідних і на 9-му місяці спостереження);

3) значні відмінності виявлені за MMSE між групою цитиколіну та групою контролю на 3-му (р<0,0001) та 9-му (р<0,0001) місяці спостереження. На 3-му та 9-му місяці результати за MMSE були значно кращими у групі цитиколіну, ніж у групі контролю (рис. 5);

4) загалом у групі цитиколіну не виявлено значних відмінностей за шкалами ADL та І ADL порівняно з контрольною групою на 3-му та 9-му місяці спостереження;

5) на фоні лікування цитиколіном до 3-го та 9-го місяця молодші пацієнти (65–74 років) порівняно з більш старшими (75–84 та >85 років) демонстрували більш високі результати за всіма шкалами, але різниця була незначною;

6) під час терапії цитиколіном не відмічено серйозних побічних ефектів. Короткочасне відчуття збудження або занепокоєння виявлено у 56% пацієнтів, шлунково-кишковий розлад — у 45%, головний біль — у 36%.

Рисунок 5. Порівняння скоригованих оцінок за MMSE між групою цитиколіну та контролем з використанням критерію Ст’юдента (t) [37]

Автори дослідження дійшли висновку, що цитиколін — ефективний препарат, який має хорошу переносимість у лікуванні когнітивних порушень судинного генезу та може бути рекомендований для клінічного застосування.

Іспанське відкрите рандомізоване дослідження у паралельних групах з 2-річним періодом спостереження. J. Alvarez-Sabin та співавтори опублікували результати тривалого спостереження пацієнтів, які отримували терапію цитиколіном, — спочатку після 12 міс спостереження [38], а у 2016 р. — по закінченню 24-місячного терміну [39]. Метою була оцінка ефективності та безпеки тривалої терапії цитиколіном у пацієнтів з цереброваскулярними порушеннями та перенесеним ішемічним інсультом.

Усі учасники були відібрані через 6 тиж після перенесеного інсульту та рандомізовані з урахуванням віку, статі, освіти та типу інсульту в 2 паралельні групи, причому цитиколін (1 г/добу) протягом 12 міс приймали лише в одній з них. Клінічне ведення хворих за всіма іншими параметрами було аналогічним. Усі пацієнти пройшли нейропсихологічне обстеження через 1; 6 та 12 міс після інсульту. Результати тестів були об’єднані, щоб отримати індекси 6 нейрокогнітивних сфер: увага та виконавча функція, пам’ять, мова, просторове сприйняття, швидкість руху та часове орієнтування. Використовуючи скориговані моделі логістичної регресії, автори визначили зв’язок між лікуванням цитиколіном і зниженням когнітивних функцій для кожного нейрокогнітивного домену через 6 і 12 міс.

Так, на 6-му та 12-му місяці спостереження у групі цитиколіну відзначено значне поліпшення уваги, виконавчих функцій та зорово-просторової орієнтації порівняно з групою контролю. Лікування цитиколіном значно покращило когнітивний статус під час наступного спостереження (p=0,005). У групі, яка не отримувала лікування, не виявлено істотних змін.

У пацієнтів, які отримували цитиколін, відмічено кращі результати щодо функцій уваги та орієнтації в часі через 6 та 12 міс. Крім того, хоча відмінності статистично не відрізняються, пацієнти, які отримували цитиколін, продемонстрували тенденцію до кращого функціонального результату через 6 і 12 міс в усіх когнітивних сферах; однак покращення було статистично значущим лише для уваги / виконавчої функції та орієнтації у часі (рис. 6).

Рисунок 6. Функціональний стан протягом 6 міс спостереження [1]

Через 2 роки спостереження групи цитиколіну якість життя пацієнтів була кращою, ніж у групі контролю. Крім того, пацієнти, які лікувалися цитиколіном, демонстрували достовірне поліпшення когнітивного статусу протягом наступного спостереження (*p=0,005). Після першого року лише у пацієнтів, які лікувалися цитиколіном, продовжував покращуватися когнітивний статус (рис. 7).

Рисунок 7. Зміна загальної оцінки когнітивного порушення протягом спостереження

Вік та відсутність лікування цитиколіном були незалежними предикторами як корисності, так і зниженої якості життя. За висновком авторів, тривале лікування цитиколіном поліпшує когнітивний статус пацієнтів, які пере­несли інсульт, і пов’язане з кращою якістю життя через 2 роки. Це поліпшення зберігається навіть після першого року після інсульту, періоду, з якого неліковані пацієнти починають демонструвати невелике зниження когнітивних функцій, що може бути ефектом, що залежить від віку.

Щоб «потім» не перейшло в «ніколи»

Підсумовуючи, слід зазначити, що цитиколін, природна ендогенна сполука, є ключовим посередником у біосинтезі фосфатидилхоліну. Тривале лікування цитиколіном є безпечним та ефективним, сприяє швидкій функціональній реабілітації пацієнтів при ХДСГМ та гострих порушеннях мозкового кровообігу, зменшуючи ішемічне пошкодження тканин головного мозку, що підтверджується результатами досліджень візуалізації. Його застосування дозволяє зменшити вираженість зниження когнітивних функцій і прискорити функціональне відновлення пацієнтів. Продемонстровано, що тривале застосування цитиколіну в оптимальних дозах надзвичайно добре переноситься та посилює ендогенні механізми нейро­генезу та нейрорепарації, що сприяє реабілітації [33].

Переваги готової лікарської форми препарату Нейроцитин^®

Нейроцитин^® у формі для парентерального застосування має оптимізований склад та є зручним у застосуванні, адже являє собою готовий інфузійний розчин. Інфузію (100 або 200 мл) вводять внутрішньовенно 1 раз на добу протягом 10–14 днів. Лактат, який входить до складу лікарського засобу, внаслідок метаболічних процесів перетворюється на аніони бікарбонату, що змінює реакцію крові в лужний бік, проти­діючи ацидозу. Інфузійний розчин також містить калію хлорид та кальцію хлорид дигідрат (0,4 мг та 0,27 мг у 1 мл відповідно), що сприяє корекції електролітних порушень. Розчин також поповнює дефіцит об’єму циркулюючої крові та виявляє дезінтоксикаційний ефект завдяки зниженню концентрації токсичних продуктів у крові й активації діурезу.

Ступінчаста терапія

Після курсу внутрішньовенних інфузій (зазвичай призначають 2-тижневий курс) для досягнення максимального ефекту важливо реалізувати ступінчастий підхід з переходом на пероральний прийом препарату. Нейроцитин^® C має легкий у застосуванні пероральний шприц. Препарат являє собою зручний для ковтання пероральний розчин, що допомагає оптимізувати його застосування. Нейроцитин^® С при прийомі внутрішньо добре всмоктується, вміст цитиколіну у плазмі крові після перорального прийому має 2 піки: 1-й — через 1 год після прийому, а 2-й — через 24 год. Враховуючи це, одного великого флакону (200 мл) може вистачити для 20-денного курсу лікування із добовою дозою 10 мл. Це має забезпечити кращий комплаєнс пацієнта завдяки зручності та вищій доступності за ціною порівняно з іншими пероральними цитиколінами.

На завершення варто підкреслити, що, як попередник ключових ультраструктурних компонентів клітинної мембрани (переважно фосфоліпідів) цитиколін сприяє відновленню пошкоджень, пригнічує руйнівний ефект фосфоліпаз, запобігає надмірному утворенню вільних радикалів і руйнуванню клітин, а також інгібує механізми апоптозу. На фоні ішемії він захищає мікроглію та аксони, знижує рівень астрогліозу, демієлінізації, зменшує об’єм пошкоджених тканин і покращує холінергічну передачу. При цьому дотримання ступінчастої (інфузійної з переходом на пероральну) тактики лікування є безпечним і ефективним, зменшуючи вираженість постінсультного зниження когнітивних функцій і прискорюючи функціональне відновлення пацієнтів. Продемонстровано, що тривале застосування цитиколіну в оптимальних дозах добре переноситься та посилює ендогенні механізми нейрогенезу та нейрорепарації.

Таким чином, комплексний підхід до пацієнта із хворобою дрібних судин головного мозку з використанням лінійки препаратів Нейроцитин^® дозволяє пришвидшити досягнення клінічної стабілізації, прискорити функціональне та когнітивне відновлення, покращити прогноз пацієнта.

Список використаної літератури

• 1. Singh A., Bonnell G., De Prey J. et al. (2023) Small-vessel disease in the brain. Am. Heart J. Plus, 18; 27: 100277. doi: 10.1016/j.ahjo.2023.100277.
• 2. Losso M., Wang J.Y., Wilson M. (2024) 10 Things You Should Know About Cerebral Small Vessel Disease. Stroke. May; 55(5): e140–e143. doi: 10.1161/STROKEAHA.123.045102.
• 3. Markus H.S., de Leeuw F.E. (2023) Cerebral small vessel disease: Recent advances and future directions. Int. J. Stroke; 18(1): 4–14. doi: 10.1177/17474930221144911.
• 4. Gao Y., Li D., Lin J. et al. (2022) Cerebral small vessel disease: Pathological mechanisms and potential therapeutic targets. Front Aging. Neurosci. 12; 14: 961661. doi: 10.3389/fnagi.2022.961661.
• 5. Paolini Paoletti F., Simoni S., Parnetti L. et al. (2021) The Contribution of Small Vessel Disease to Neurodegeneration: Focus on Alzheimer’s Disease, Parkinson’s Disease and Multiple Sclerosis. International Journal of Molecular Sciences; 22(9): 4958. doi.org/10.3390/ijms22094958.
• 6. Wardlaw J.M., Debette S., Jokinen H. et al. (2021) ESO Guideline on covert cerebral small vessel disease. European Stroke Journal; 6(2): CXI–CLXII. doi:10.1177/23969873211012132.
• 7. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. (2019) Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. Lancet Neurol.; 18(7): 684–696.
• 8. Grosset L., Jouvent E. (2022) Cerebral Small-Vessel Diseases: A Look Back from 1991 to Today. Cerebrovasc. Dis.; 51(2): 131–137. doi: 10.1159/000522213.
• 9. Литвин Е.В., Кравченко А.М., Черний Т.В. (2016) Особливості церебральної гемодинаміки в осіб працездатного віку з дисциркуляторною енцефалопатією. Український медичний часопис. http://www.umj.com.ua/uk/publikatsia-95034-osoblivosti-cerebralnoi-gemodinamiki-v-osib-pracezdatnogo-viku-z-discirkulyatornoyu-encefalopatiyeyu.
• 10. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. (2013) Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol.; 12(8): 822–38.
• 11. Wardlaw J.M., Chabriat H., de Leeuw F.-E. et al. (2024) European stroke organisation (ESO) guideline on cerebral small vessel disease, part 2, lacunar ischaemic stroke. European Stroke Journal; 9(1): 5–68. doi:10.1177/23969873231219416.
• 12. Fanning J.P., Wong A.A., Fraser J.F. (2014) The epidemiology of silent brain infarction: a systematic review of population-based cohorts. BMC Med., 12: 119. doi.org/10.1186/s12916-014-0119-0.
• 13. Smith E., Saposnik G., Biessels G.J. et al. (2017) American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Functional Genomics and Translational Biology; and Council on Hypertension. Prevention of stroke in patients with silent cerebrovascular disease: A scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke; 48(2): e44–e71.doi:10.1161/STR.0000000000000116.
• 14. Lam B.Y.K., Cai Y., Akinyemi R. et al. (2023) The global burden of cerebral small vessel disease in low- and middle-income countries: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Stroke. Jan; 18(1): 15–27. doi: 10.1177/17474930221137019.
• 15. Larson B.A., Stockwell D., Boas S. et al. (2012) Cardiac reactive oxygen species after traumatic brain injury. J. of Surgical. Research; 173(2): e73-81.
• 16. Villalba N., Sackheim A., Nunez I. et al. (2017) Traumatic brain injury causes endothelial dysfunction in the systemic microcirculation through arginase-1-dependent uncoupling of endothelial nitric oxide synthase. Journal of Neurotrauma, 1; 34(1): 192–203.
• 17. Cannistraro R.J., Badi M., Eidelman B.H. et al. (2019) CNS small vessel disease: A clinical review. Neurology. 11; 92(24): 1146–1156. doi: 10.1212/WNL.0000000000007654.
• 18. Zanon Zotin M.C., Sveikata L., Viswanathan A. et al. (2021) Cerebral small vessel disease and vascular cognitive impairment: from diagnosis to management. Curr. Opin. Neurol., 1; 34(2): 246–257. doi: 10.1097/WCO.0000000000000913.
• 19. Elahi F.M., Wang M.M., Meschia J.F. (2023) Cerebral Small Vessel Disease-Related Dementia: More Questions Than Answers. Stroke. Mar; 54(3): 648–660. doi: 10.1161/STROKEAHA.122.038265. Epub 2023 Feb 27. PMID: 36848423; PMCID: PMC10357466.
• 20. Nam K.W., Kwon H.M., Lim J.S. et al. (2017) The presence and severity of cerebral small vessel disease increases the frequency of stroke in a cohort of patients with large artery occlusive disease. PLoS One; 12: e0184944.
• 21. Backhouse E.V., Boardman J.P., Wardlaw J.M. (2024) Cerebral Small Vessel Disease: Early-Life Antecedents and Long-Term Implications for the Brain, Aging, Stroke, and Dementia. Hypertension; 81(1): 54–74. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19940.
• 22. Ganesh A., Gutnikov S.A., Rothwell P.M.; Oxford Vascular Study (2018) Late functional improvement after lacunar stroke: a population-based study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry; 89(12): 1301–1307. doi: 10.1136/jnnp-2018-318434..
• 23. Wilson D., Hostettler I.C., Ambler G. et al. (2017) Convexity subarachnoid haemorrhage has a high risk of intracerebral haemorrhage in suspected cerebral amyloid angiopathy. J. Neurol.; 264: 664–673.
• 24. Shi Y., Wardlaw J.M. (2016) Update on cerebral small vessel disease: a dynamic whole-brain disease. Stroke Vasc. Neurol., 25; 1(3): 83–92. doi: 10.1136/svn-2016-000035.
• 25. Reaume N., Reid M., Tadros G.S. et al. (2023) The relationship of small vessel disease burden on cerebral and regional brain atrophy rates and cognitive performance over one year of follow-up after transient ischemic attack. Front. Neurol., 24; 14: 1277765. doi: 10.3389/fneur.2023.1277765.
• 26. Synoradzki K., Grieb P. (2019) Citicoline: A Superior Form of Choline? Nutrients. 12; 11(7): 1569. doi: 10.3390/nu11071569.
• 27. Rosell A., Barceló V., García-Bonilla L. et al. (2012) Neurorepair potencial of CDP-Choline alter cerebral ischemia in mice. Cerebrovasc. Dis.; 33: 419. doi: 10.1159/000335869.
• 28. Alviarez E., Gonzalez M. (2007) Efectividad y tolerabilidad de la citicolina en el ictus isquémico agudo, estudio aleatorizado, doble ciego comparado con placebo. Archivos Venezolanos de Farmacologia y Terapéutica; 26: 127–30.
• 29. Sobrino T., Rodriguez-González R., Blanco M. et al. (2011) CDP-choline treatment increases circulating endothelial progenitor cells in acute ischemic stroke. Neurol. Res.; 33: 572–577. doi: 10.1179/016164110X12807570510176.
• 30. Gutiérrez-Fernández M., Rodriguez-Frutos B., Fuentes B. et al. (2012) CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in experimental animal stroke. Neurochem. Int.; 60: 310–317. doi: 10.1016/j.neuint.2011.12.015.
• 31. Diederich K., Frauenknecht K., Minnerup J. et al. (2012) Citicoline enhances neuroregenerative processes after experimental stroke in rats. Stroke; 43: 1931–1940. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.654806.
• 32. Alberghina M., Viola M., Serra I. et al. (1981) Effect of CDP-choline on the biosynthesis of phospholipids in brain regions during hypoxic treatment. J. Neurosci. Res.; 6: 421–33.
• 33. Serra I., Alberghina M., Viola M. et al. (1981) Effects of CDP-choline on the biosynthesis of nucleic acids and proteins in brain regions during hypoxia. Neurochem. Res.; 6: 607–18.
• 34. LePoncin-Lafitte M., Duterte D. et al. (1986) CDP-choline et accident cérébral expérimental día’origine vasculaire. Agressologie; 27: 413–6.
• 35. Drago F., Valerio C., D’Agata et al. (1989) Razionale farmacologico dell’impiego della CDP-colina nelle cerebrovasculopatie croniche. Ann. Ital. Med. Int.; 4: 261–7.
• 36. Fioravanti M., Yanagi M. (2004) Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst. Rev.; (2): CD000269. doi: 10.1002/14651858.CD000269.pub2.
• 37. Cotroneo A.M., Castagna A., Putignano S. et al. (2013) Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: the IDEALE study. Clin. Interv. Aging.; 8: 131–7. doi: 10.2147/CIA.S38420.
• 38. Alvarez-Sabín J., Ortega G., Jacas C. et al. (2013) Long-term treatment with citicoline may improve poststroke vascular cognitive impairment. Cerebrovasc. Dis.; 35(2): 146–54. doi: 10.1159/000346602.
• 39. Alvarez-Sabín J., Santamarina E., Maisterra O. et al. (2016) Long-Term Treatment with Citicoline Prevents Cognitive Decline and Predicts a Better Quality of Life after a First Ischemic Stroke. Int. J. Mol. Sci., 16; 17(3): 390. doi: 10.3390/ijms17030390.